NO329486B1

NO329486B1 - Farmasoytiske sammensetninger omfattende vitamin D, et kortikosteroid og en opplosningsmiddelkomponent samt anvendelse derav

Info

Publication number: NO329486B1
Application number: NO20015175A
Authority: NO
Inventors: Erik Didriksen; Gert Hoy
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2010-10-25
Also published as: BG106030A; HRP20010779A2; NO20015175D0; KR20010110803A; PT2455083E; JP2002542293A; CZ303142B6; PL351387A1; PT2450043T; EP3146969A1; ES2671785T3; CN1351499A; CY1113967T1; LT3146969T; CY1120659T1; CA2370565C; EP2455083A1; PT3146969T; EP1178808B2; WO2000064450A1

Description

OPPFINNELSENS FELT

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger for dermal anvendelse som inneholder minst ett vitamin D eller vitamin D analog og minst ett kortikosteroid hvor sammensetningen har en konstitusjon som angitt i krav 1. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger inneholdende to eller flere farmakologisk aktive forbindelser som har lav forenlighet med hensyn til pH-verdien for optimal stabilitet, så som minst én vitamin D analog og minst ett kortikosteroid.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

I behandlingen av en mengde tilstander som anvender dermal applikasjon, for eksempel i behandlingen av psoriasis, er det ofte indikert å bruke en kombinasjonsbehandling som forener to eller sågar flere forskjellige farmakologisk aktive forbindelser. Således er det vanlig i behandlingen av for eksempel psoriasis, å anvende en kombinasjonsbehandling som involverer en steroidforbindelse slik som en kortikos-teroidforbindelse, og en vitamin D analog slik som kalsipotriol, og hvor hver av de aktive forbindelser formuleres i separate preparater.

Hittil har ikke en topisk farmasøytisk sammensetning omfattende en kombinasjon av en vitamin D analog og et topisk steroid blitt beskrevet. Dessuten har ofte disse to typer forbindelser optimale stabilitetsverdier for pH som skiller seg betydelig fra hverandre og ikke gjør det nærliggende å forsøke å fremstille et topisk farmasøytisk preparat inneholdende en steroid forbindelse sammen med en vitamin D analog. US patent nr. 5,565,462 vedrører topiske farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende visse xantinforbindelser og hvor sammensetningene i tillegg kan inneholde aktive forbindelser slik som steroider og vitamin D og dets derivater. Det er imidlertid ingen redegjørelse om en topisk sammensetning inneholdende både et steroid og et vitamin D eller vitamin D analog eller derivat, det er heller ikke noen beskrivelse av en fremgangsmåte for fremstilling av en slik sammensetning.

De følgende eksempler beskriver vanskelighetene som påtref-fes når fagmannen ønsker å fremstille en kombinasjonssam-mensetning for topisk anvendelse omfattende både et vitamin D eller en vitamin D analog eller derivat og et topisk steroid: Vitamin D analogen kalsipotriol samt andre eksempler på vitamin D analoger, krever en pH-verdi over 8 for maksi-mal stabilitet, mens derimot kortikosteroider slik som Betametason (9-fluor-11,17,21-trihydroksy-16-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion) krever pH-verdier i området 4-6 for maksi-mal stabilitet. Siden basishjelpematerialene og additivene tradisjonelt anvendt i fremstilling av topiske formuleringer slik som kremer og/eller salver, involverer å ha en eller annen type sur eller alkalisk natur eller reaksjons-evne. Det er derfor hittil ikke vært mulig å kombinere de to aktive forbindelser i en enkelt formulering mens god stabilitet av de aktive forbindelser opprettholdes.

Følgelig har leger måtte ty til å la pasienter under denne type tokomponent regime utføre sekvensiell applikasjon av to kremer/salver, hver inneholdende en av forbindelsene formulert ved dens maksimale stabilitets-pH. Dette kan føre til inkompabilitet av preparatene, slik at pasienten for eksempel må applisere en krem/salve om morgenen og den andre om kvelden. Selvfølgelig er pasientføyelighet samt korrekt administrasjonsdosering et problem under slike om-stendigheter. Richards, H.L. et al. rapporterte i J Am Acad Dermatol 1999 Okt; 41(4):581-3 om en studie av pasienter med psoriasis og deres medgjørlighet med medisinering. De rapporterte at dårlig samsvar med behandlingsråd ved kroniske tilstander slik som psoriasis, representerte en hovedutfordring for yrkesutøvere i helsevesenet; trettini prosent av deltagerne rapporterte at de ikke føyde seg etter det anbefalte behandlingsregime. Den gjenstridige gruppe hadde en høyere selvklassifisert alvorlighet av psoriasis, var yngre og hadde en lavere alder ved inntredenen enn de som var føyelige. Den gjenstridige gruppe rapporterte at psoriasis hadde en større innvirkning på daglig-livet .

Det er derfor et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for dermal anvendelse hvor sammensetningen letter besværet ved et to-komponent eller multikomponentregime for behandlingen av psoriasis og andre inflammatoriske hudsykdommer inklusive neglesykdommer. Fremskaffelsen av sammensetningen vil re-sultere i en vesentlig forbedring i livskvalitet for en stor populasjon av psoriasispasienter, spesielt den gjenstridige gruppe som har en høyere selvklassifisert alvorlighet av psoriasis, som er yngre og som har en lavere alder ved inntredenen enn de som er føyelige.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

For å løse de ovennevnte problemer tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for dermal anvendelse, nevnte sammensetning omfatter en første farmakologisk aktiv komponent A bestående av minst ett vitamin D eller vitamin D analog og en andre farmakologisk aktiv komponent B bestående av minst ett kortikosteroid, samt en oppløsnings-middelkomponent C som angitt i krav 1. Oppfinnelsen angår også anvendelse av en slik sammensetning som angitt i krav 17.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Som en første farmakologisk aktiv komponent A anvendes en forbindelse valgt fra gruppen bestående av seokalsitol; kalsipotriol; kalsitriol; takalsitol, maksakalsitol; parikalsitol; falekalsitriol; la, 24S-dihydroksy-vitamin D2; og 1(S,3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propyl)-fe-nyl)-metoksy)-metyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, samt blandinger derav.

Mer foretrukket er vitamin D-analoger valgt fra gruppen bestående av kalsipotriol; kalsitriol; takalsitol, maksakalsitol og 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propyl)-fenyl)-metoksy)-metyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10(19)-trien, samt blandinger derav. Syntetiske vitamin D analoger er mer foretrukket i sammensetninger i henhold til oppfinnelsen enn naturlig forekommende vitamin D'er eller vitamin D derivater, fordi de terapeutiske effekter av sistnevnte kan være mindre selektive for behandlingen av hudsykdommer slik som psoriasis.

Den andre farmakologisk aktive komponent B velges fra gruppen bestående av Betametason (9-fluor-11,17,21-tri-hydroksy-16-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion og estere derav slik som 21-acetatet, 17-adamantoatet, 17-benzoatet, 17-valeratet og 17,21-dipropionatet; Alkometason og estere derav slik som dipropionatet; Klobetasol og estere derav slik som propionatet; Klobetason og estere derav slik som 17-butyratet; Desoksimetason; Diflukortolon og estere derav, Diflorason og estere derav slik som diacetatet; Fluocinonid; Flumetason og estere derav slik som pivalatet; Fluocinolon og etere og estere derav slik som acetonidet; Flutikason og estere derav slik som propionatet; Flupredniden og estere derav slik som acetatet; Halcinonid; Hydrokortison og estere derav slik som -17-butyratet; Mometason og estere derav slik som furoatet; og Triamcinolon og etere og estere derav slik som acetonidet; samt blandinger derav. Mer foretrukne eksempler på kortikosteroidene er Betametason eller estere derav slik som 17-valeratet eller 17,21-dipropionatet , Klobetasol eller estere derav slik som propionatet, Triamcinolon eller etere og/eller derav slik som acetonidet eller acetonid-21-N-benzoyl-2-metyl-p-alaninatet eller acetonid-21-(3,3-dimetylbutyrat) eller Hydrokortison eller estere derav slik som 17-butyratet.

Oppløsningsmiddelkomponent C velges blant:

(i) forbindelser med den generelle formel R3 (OCH2C (R1) H)xOR2 (I) hvori x er i området 2-60, R<1> i hver av x-enhetene er CH3, R<2> er rett eller forgrenet Ci-2oalkyl eller benzoyl, og R<3> er H; (iv) rette eller forgrenete C2-4~alkylestere av forgrenede Cio-i8-alkan- eller -alkensyrer;

(v) propylenglykoldiestere med C8-i4-alkansyrer; og

(vi) forgrenede primære Ci8-24alkanoler.

Enn videre fremskaffer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for dermal anvendelse som inneholder minst ett vitamin D eller vitamin D analog og minst ett kortikosteroid og som fremviser en høyere effekt i behandlingen av psoriasis og andre inflammatoriske hudsykdommer i mennesker og andre pattedyr enn noen av de farmakologisk aktive komponenter anvendt alene. Effekten måles fortrinnsvis som prosentvis endring i PASI/poeng i psoriasis og beslektede hudsykdommer slik som sebo-psoriasis og seboréisk dermatitt.

PASI (psoriasisområde og alvorlighetsindeks)-poeng vurderer omfanget og alvorligheten av pasientens psoriasis. De følgende formler anvendes for å beregne PASI-poeng;

Armer 0,2(R+T+S)E=X

Torso 0,3(R+T+S)E=Y

Ben 0,4(R+T+S)E=Z

hvor R = poeng for rødhet, T = poeng for tykkelse, S = poeng for avskalling og E = poeng for omfang hvor poenget vurderes i henhold til en skala fra 0 til 4 som følger: 0=ikke involvert, 1=<10%, 2=10-29%, 3=30-49% og 4=50-69%. Summen av x+y+Z gir det totale PASI-poeng som kan strekke seg fra 0 til 64,8.

BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 er en grafisk illustrasjon av den prosentvise endring i PASI-poeng oppnådd i løpet av 4 uker med klinisk forsøk hvor effekten av et preparat i henhold til oppfinnelsen inneholdende kalsipotriolhydrat (52,2 \ ig/ g) og betametasondipropionat (0,643 mg/g) sammenlignes med den til et preparat i det samme vehikkel inneholdende bare kalsipotriolhydrat (52,2 \ ig/ g) og et preparat i det samme vehikkel

med betametasondipropionat (0,643 mg/g). Figur 1 viser en effekt av preparatet av oppfinnelsen som langt overskrider effekten oppnåelig med de to enkelte komponentpreparater. Endringen i PASI-poeng reflekterer i pasientgruppen behandlet med preparatet av oppfinnelsen en suksess for psoriasisbehandling, hittil uoppnåelig ved behandling med kom-mersielle preparater inneholdende enten kalsipotriol eller betametason, eller ved å veksle behandling med slike kom-mersielle preparater (jf.) og gir således fordelen ved å ha de to aktive komponenter til stede i det samme preparat (EOT=opphør av behandling).

Figur 2 er en tabell som viser tallene for prosentvis endring i PASI-poeng ved hver visitt og opphør av behandling for det samme kliniske forsøk som beskrevet for figur 1. Figur 3 er et stolpediagram som viser prosent av respondenter som et resultat av undersøkernes vurdering av total effekt ved hver visitt og ved opphør av behandling i det samme kliniske forsøk som for fig. 1. Respondenter er definert som pasienter med markert forbedring eller klare-ring. Figur 4 er en tabell som viser tallene for prosent av respondenter som et resultat av undersøkernes vurdering av totaleffekt ved hver visitt og opphør av behandling, jf. fig. 3, i det samme kliniske forsøk som for fig. 1.

TOPISKE FORMULERINGER

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes en topisk farmasøytisk sammensetning i form av en salve, en krem, en lotion, fortrinnsvis en hodebunnslotion, et lini-ment eller annet spredbart flytende eller semiflytende preparat som fortrinnsvis er ikke-vandig eller i form av en olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjon. I en foretrukket utførelse er sammensetningen av oppfinnelsen en monofase-sammensetning, dvs. en sammensetning omfattende et enkelt løsningsmiddelsystem slik som en salve.

I en ytterligere foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en ikke-vandig farmasøytisk sammensetning for dermal anvendelse, nevnte sammensetning omfatter

en første farmakologisk aktiv komponent A omfattende minst en vitamin D analog;

en andre farmakologisk aktiv komponent B bestående av minst ett kortikosteroid;

forskjellen mellom den optimale stabilitets-pH av en første farmakologisk aktiv komponent A og den optimale stabilitets-pH av en andre farmakologisk aktiv komponent B er minst 1; og

minst én løsningsmiddelkomponent C valgt fra gruppen bestående av: (i) forbindelser med den generelle formel (I)

R3 (OCH2C (R1) H)xOR2 hvori X er i område 2-60, R<1>

i hver av X-enhetene er uavhengig H eller CH3, R<2> er rettkjedet eller forgrenet;

Ci-2oalkyl eller benzoyl, og R3 er H eller fenylkarbonyloksy;

(iv) rette eller forgrenede C2-4-alkylestere av forgrenede Ci0-i8_alkan eller alkensyrer (v) propylenglykoldiestere med C8-i4-alkansyrer; og (vi) forgrenede primære Ci8-24alkanoler, og hvori komponent A og B er som definert over.

Det har blitt funnet at i slike kombinasjonssammensetninger inneholdende en løsningsmiddelkomponent C kan de aktive komponenter sameksistere uten degradering, til tross for deres forskjellige pH/stabilitetsprofiler. Tilbøyelig-hetene til de aktive forbindelser til å påvirke hverandre med hensyn til pH minimaliseres eller elimineres.

Det er foretrukket at den maksimale forskjell i optimal stabilitets-pH mellom de farmakologisk aktive forbindelser er minst 1,5, mer foretrukket minst 2, spesielt minst 2,5, mer spesielt minst 3, spesielt minst 4, slik som minst 5.

I den generelle formel (I) definert over, er det foretrukket at faktoren x (som betegner antallet enheter innenfor parentesen) er i området 4-50, mer foretrukket 4-40, spesielt 4-30, spesielt 5-25, mer spesielt 10-20, slik som 15. Det er ytterligere foretrukket at R<1> er CH3.

Det er foretrukket at komponenten C er valgt fra forbindelser av den generelle formel H (OCH2C (R1) H) xOR2 (II) hvor R<1>,

x og R<2> er som definert over og blandinger derav.

Som ikke-begrensende spesifikke eksempler av typen (i)-(vi) på løsningsmiddelkomponenten C definert over, kan det nev-nes de følgende, inklusive varenavn: Arlamol E(polyoksyetylen(15)-stearyleter);

Arlamol DoA (diisooktylester av adipinsyre);

Arlasolve 200 (polyoksyetylen-20-isoheksadekyleter); Eutanol G (2-oktyldodekanol);

Finsolv (isostearylbenzoat);

Finsolv P (polyoksypropylen-15-stearyleter-benzoat) ; Isopropylestere av rette eller forgrenede Ci0-Ci8 alkan-eller alkensyrer slik som isopropyl myristat, isopropyl palmitat, isopropyl isostearat, isopropyl linolat og isopropyl monooleat;

Miglyol 840 (propylenglykol-diester av kapryl- og kaprin-syre);

DPPG (propylenglykoldipelagonat);

Procetyl AWS (CH3 (CH2) i4CH2 (OCH (CH3 (CH2) 5- (OCH2) 20OH) .

Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåter velkjente for fagmannen i feltet for farmasi. Således kan de ikke-van-dige sammensetninger fremstilles ved å inkorporere kompo-nentene inn i en velkjent salve- eller lotionbaseeksipient slik som hvit, myk parafin (også kjent som vaselin) eller Plastibase™ (en basisk fremstilt fra polyetylen (gjennom-snittlig molekylvekt ca. 21.000) og flytende parafin) eller ESMA-P TM (en mikrokrystallinsk voks). Som et eksempel ut-føres typisk fremstilling av en sammensetning i henhold til oppfinnelsen ved å smelte hvit, myk parafin, og tilsette en løsning (typisk ved en konsentrasjon i området 0,0005-2,5% vekt/vekt) av vitamin D analogen i den krevde mengde løs-ningsmiddelkomponent C, for eksempel Arlamol E, etterfulgt av tilsetting av en dispersjon av kortikosteroidkomponenten B i parafinolje, typisk med en partikkelstørrelse fra 0,1 til 20 og deretter avkjøling av blandingen. Typiske innholdsområder av de forskjellige komponenter i den fer-dige sammensetning i henhold til oppfinnelsen er 0,005 til 0,1% vekt/vekt av kortikosteroidkomponenten B, fra 0,0001 til 0,025% vekt/vekt av vitamin D analog komponenten A, og fra 1 til 20% vekt/vekt av løsningsmiddelkomponenten C, resten er typisk primært basiseksipienten slik som den ovennevnte hvite, myke parafin og/eller parafinolje. Sammensetningen kan også inneholde andre vanlige anvendte ad-ditiver slik som antioksidanter (for eksempel a-tokoferol).

Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer de følgende terapeutiske fordeler i behandlingen av hudsykdommer, slik som psoriasis, sebo-psoriasis og beslektede forstyrrelser. Sammenlignet med enkeltforbindelsesterapien eller kombinasjonsterapi av tidligere teknikk: • En klinisk undersøkelse har vist at behandling av psoriasispasienter med en sammensetning i henhold til oppfinnelsen omfattende kalsipotriol og betametason resul-terte i en hurtigere inntreden av helbredelse og en mer effektiv helbredelse av plakk enn pasienter behandlet med bare en av de aktive forbindelser. • En sammensetning som kombinerer en vitamin D-analog og et topisk steroid gir synergi i form av ytterligere fordel for pasienten bortsett fra den direkte terapeutiske verdi av de aktive substanser. Det har blitt vist at de hudirriterende bieffekter av en vitamin D-analog slik som kalsipotriol, mildnes ved den samtidige applikasjon av et steroid, slik som betametason på psoriasisk hud, en effekt som bare er oppnåelig ved å anvende et to-komponent eller multikomponent behandlingsregime hvor en vitamin D analog og et steroid ikke kan appliseres samtidig for å påvirke huden på grunn av inkompabilitet av preparatene. Når både en vitamin D analog og et topisk steroid anvendes i en kombinasjonsbehandling av psoriasis, har det hittil vært nødvendig å anvende separate applikasjoner, typisk en om morgenen og den andre om kvelden, som gjør det mulig å oppnå en synergistisk effekt av de to typer aktive forbindelser (jf. Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), s. 746-751, eller hvor en viss grad av synergistisk effekt slik som mindre hudirritasjon har blitt rapportert for et to-komponent regime (jf. Kragballe, K. et al. Br J Dermatol 1998 Okt.; 139 (4) : 649-54, og Ruzicka, T. Et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2),254-58) vil en vesentlig del av psoriasispasienter ikke dra fordel på grunn av uover-ensstemmelse med behandlingsregimet. • Tilfredsstillende medisinsk behandling av hudforstyrrel-ser slik som psoriasis, kan oppnås ved en kortere tids-periode ved å anvende sammensetningen i henhold til oppfinnelsen som resulterer i en reduksjon av steroid bi-effekter, slik som hudatrofi og tilbakefall. I tillegg kan det forventes at selv et mildere virkende steroid av gruppe I, slik som hydrokortison som for tiden ikke ad-ministreres for psoriasisbehandling, vil være effektivt for å redusere eller til og med eliminere hudirritasjo-nen som ofte følger kalsipotriolbehandling. • Behandlingstoleransen vil således bli betraktelig forbedret på grunn av reduksjonen av bi-effekter av de aktive forbindelser. • Behandlingsinstruksjoner vil bli enklere når et enkelt preparat er nødvendig som resulterer i forbedret med-gjørlighet for pasienten og muligheten av effektiv behandling for en mye større populasjon av psoriasispasienter. • Behandlingsinstruksjoner vil bli enklere når et enkelt preparat er nødvendig som resulterer i forbedret sikker-het for pasienten.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av sammensetningen til fremstilling av farmasøytisk preparat som er spesielt nyttig for behandlingen av psoriasiske hudsykdommer. Slike sykdommer kan kompliseres av ytterligere fungale infek-sjoner, og preparatet kan videre inneholde et antifunkalt middel valgt for eksempel fra gruppen bestående av mikona-zol,klotrimazol, terbinafin, ciklopirox, bifonazol, nystatin, ketokonazol, ekonazol og amorolfin.

Fortrinnsvis inneholder ikke sammensetningene i henhold til oppfinnelsen andre terapeutisk effektive forbindelser valgt fra gruppen bestående av xantinderivatene pentoksifyllin, propentofyllin og torbafyllin eller noe annet xantin eller xantinderivat.

De aktuelle medikamenter kan tilføres ved topisk ad-ministrasjon en eller to ganger daglig ved en medisinsk tilstrekkelig dosering.

Sammensetningen i henhold til oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,001-0,5 mg/g eller ml eller mer foretrukket 0,001-0,25 mg/g eller ml av komponenten A og 0,05-0,1 mg/g eller ml av komponenten B.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Salve inneholdende kalsipotriol og betametason dipropionat.

919,3 g hvit, myk parafin smeltes ved 80°C etterfulgt av avkjøling til 70°C og opprettholdelse av denne temperatur. Deretter løses 52,2 mg kalsipotriolhydrat (50 mg kalsipotriol) i 50 arlamol E (polyoksypropylen-15-stearyleter) for å danne en løsning (løsning 1). Løsning 1 tilsettes deretter langsomt til den smeltede parafin under omrøring.

Betametason (0,5 g, i form av 0,643 g av dets dipropionat) i partikulær form (99% < 15 ^m) dispergeres i 30 g flytende parafin for å danne dispersjon 1. Dispersjon 1 samt 20 mg a-tokoferol tilsettes til den kalsipotriolinneholdende parafinblanding under omrøring, hvor etter blanding av-kjøles til under 30°C for å gi en sammensetning i henhold til oppfinnelsen med den følgende sammensetning:

1 g salve inneholder:

Eksempel 2

Stabilitetstest

Den kjemiske stabilitet av de to aktive komponenter ble testet etter lagring i henholdsvis 1 måned ved 40°C og 3 måneder ved 25°C og 40°C. Det kvantitative kalsipotriol-innhold ble bestemt ved HPLC.

Kalsipotriolen ble ekstrahert fra preparatet inn i en blanding av metanol og 0,01M diammoniumhydrogenfosfat (70:30) og kvantifisert under de følgende HPLC-betingelser: Kolonne: cirka 125 mm 0 4 mm (indre diameter) rustfri stålkolonne med LiChrospher RP-18,5 ^m; mobilfase: ace-tonitril-metanol-0,01 M vandig ammoniumfosfat pH 6 (20:50:30); gjennomstrømning: cirka 2 ml/min; deteksjon: variable bølgelengde UV-detektor tatt til 265 nm. Kalsipotriol og de beslektede substanser ble separert ved omvendt fase HLPC-metoden beskrevet over; Kolonne: Super-spher RP-18,4 ^m; Gjennomstrømning: 1,2 ml/min. Det kvantitative innhold av betametasondipropionat ble bestemt ved

HLPC.

Betametasondipropionatet ble ekstrahert fra preparatet inn i en blanding av acetonitril:vann (50:55) og kvantifisert under de følgende HPLC-betingelser: Kolonne: cirka 125 mm 0 4 mm (indre diameter) rustfri stålkolonne pakket med LiChrospher RP-18,5 ^m. Mobilfase: Acetonitril:vann (50:55). Gjennomstrømning: 2 ml/min. Deteksjon: Variable bølgelengde UV-detektor satt til 240 nm. De beslektede substanser siden av betametason ble bestemt ved en omvendt fase HLPC-metode analog med det ovennevnte. Betametason: Bestemt som over med unntaket av mobilfasen:Acetonitril/metanol/O,05M buffer pH7 (25:5:70).

Resultatene er vist i den følgende tabell 1.

Det vil bli sett fra tabell 1 at både kalsipotriol og beta-metasonester er svært stabile under testbetingelsene.

Kalsipotriols stabilitet ble sammenlignet med en lignende salve hvor propylenglykol ble anvendt som løsningsmidlet og lanolin anvendt som en emulgator. Sammensetningen av sammenligningssalvemidlet var den samme som over med hensyn på kalsipotriol og betametasondipropionat, samt 10% vekt/vekt propylenglykol, 10% vekt/vekt vannfri lanolin og 80% vekt/vekt hvit myk parafin. Sammenligningssalven ble lagret i 2,5 måneder ved henholdsvis 5°C og 40°C. Bare inn-holdet av kalsipotriolbeslektede substanser ble bestemt på den måten som beskrevet over. Resultatene er vist i tabell 2.

Som det vil bli sett av resultatene, degraderes kalsipotriol nesten fullstendig i sammenligningssammensetningen under disse testbetingelser i motsetningen til en sammensetning av oppfinnelsen, hvor kalsipotriolen bevares ved hjelp vesentlig ingen degradering.

Eksempel 3

Medisinsk hudlotion omfattende et tofase løsningsmiddelsy-stem

1 g inneholder:

Prosedyre for fremstillingen av 1 kg lotion:

2,5 g dinatriumfosfat og 3 g diazolidinyl-urea løses i cirka 714 g vann. Løsningen varmes til 60-70°C for å oppnå vannfasen. 30 g polyoksyetylen-2-stearyleter smeltet sammen med 200 g isoheksadekan ved 60-70°C og en løsning av 52,2 mg kalsipotriolhydrat i 50 g polyoksypropylen-15-stearyl-eter tilsettes for å oppnå oljefasen. De to fasene blandes under homogenisering, 643 mg betametasondipropionat dispergeres i blandingen, og lotion avkjøles under blanding til romtemperatur. Preparatet er stabilt ved 25°C i >14 dager.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning for dermal anvendelse, sammensetningen omfatter en første farmakologisk aktiv komponent A bestående av minst ett vitamin D eller vitamin D-analog valgt fra gruppen bestående av seokalsitol; kalsipotriol; kalsitriol; takalsitol, maksakalsitol; parikalsitol; falekalsetriol; la,24S-dihydroksy-vitamin D2 og 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propyl)-fenyl)-metoksy)-metyl-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien så vel som blandinger derav og en andre farmakologisk aktiv komponent B bestående av minst ett kortikosteroid valgt fra gruppen bestående av betametason (9-fluor-11,17,21-trihydroksy-16-metylpregna-l,4-dien-3,20-dion) samt estere derav så som 21-acetatet, 17-adamantoatet, 17-benzoatet, 17-valeratet og 17,21-dipropionatet; alklometason samt estere derav så som dipropionatet; Klobetasol samt estere derav så som propionatet; Klobetason samt estere derav så som 17-butyratet; desoksymetason; diflukortolon samt estere derav; diflorazon samt estere derav så som diacetatet; fluocinonid; flumetason samt estere derav så som pivalatet; fluocinolon samt etere og estere derav så som acetonidet; flutikason samt estere derav så som propionatet; flupredniden samt estere derav så som acetatet; halcinonid; hydrokortison samt estere derav så som -17-butyratet; mometason samt estere derav så som fluoratet og Triamcinolon samt etere og estere derav så som acetonidet eller acetonid-21-N-benzoyl-2-metyl-alaninatet eller acetonid-21-(3,3-dimetylbutyratet) så vel som blandinger derav hvor sammensetningen ytterligere omfatter minst en oppløsnings-middelkomponent C valgt fra gruppen bestående av: (i) forbindelser med den generelle formel R3 (OCH2C (R1) H)xOR2 (I) hvori x er i området 2-60, R<1> i hver av x-enhetene er CH3, R2 er rett eller forgrenet Ci-2oalkyl eller benzoyl, og R<3> er H; (iv) rette eller forgrenete C2-4-alkylestere av forgrenede Cio-i8_alkan- eller -alkensyrer; (v) propylenglykoldiestere med C8_i4-alkansyrer; og (vi) forgrenede primære Ci8-24alkanoler.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori vitamin D-analogen er valgt fra gruppen bestående av kalsipotriol, kalsitriol, takalsitol, maksakalsitol, og 1(S),3(R)-dihydroksy-20(R)-[((3-(2-hydroksy-2-propyl)-fenyl)-metoksy)-metyl]-9,10-seko-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, samt blandinger derav.

3. Sammensetning ifølge krav 2, hvor nevnte vitamin-D-analog er kalsipotriol eller kalsipotriolhydrat.

4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvori kortikosteroidet er valgt fra gruppen bestående av betametason eller estere derav så som 17-valeratet eller 17-21-dipropionatet, klobetasol eller estere derav så som propionatet eller hydrokortison eller estere derav så som 17-butyratet.

5. Sammensetning ifølge krav 4, hvor nevnte kortikosteroid er betametason eller en ester derav så som 17-valeratet eller 17-21-dipropionatet.

6. Sammensetning ifølge krav 4, hvori kortikosteroidet er hydrokortison eller dets 17-butyratester.

7. Sammensetning ifølge krav 1, som er en salve.

8. Sammensetning ifølge krav 1, hvor vitamin-D-analogen kalsipotriolhydrat; kortikosteroidet er valgt fra gruppen bestående av betametason eller estere derav så som 17-valeratet eller 17,21-dipropionatet; klobetasol eller estere derav så som propionatet eller hydrokortison eller estere derav så som 17-butyratet; hvor oppløsningsmiddelkomponent C er valgt fra forbindelser av den generelle formel R3 (0CH2C(R3)H)xOR2 (I) hvor RI, x, R2 og R3 er som definert i krav 1, samt blandinger derav, idet sammensetningen ytterligere omfatter en base-eksipient valgt fra flytende parafin og/eller hvit myk parafin.

9. Sammensetning ifølge krav 8, som hovedsakelig har den følgende sammensetning

10. Sammensetning ifølge krav 7, som er en lotion.

11. Sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-10, hvori komponenten C velges fra forbindelser med den generelle formel H (OCH2C (R1) H) xOR2 (II) hvor R<1>, x, og R2 er som definert i krav 1, og blandinger derav.

12. Sammensetning ifølge krav 11, hvor antallet x-enheter i den generelle formel I er i området 10-20.

13. Sammensetning ifølge krav 12, hvori komponenten C er polyoksypropylen-15-stearyleter.

14. Sammensetning ifølge krav 1, hvor oppløsningsmiddel-komponent C er en isopropylester av rette eller forgrenete Cio-isalkan- eller alkensyrer, propylenglykoldipelagonat (DPPG) eller 2-oktyldodekanol.

15. Sammensetning ifølge krav 14, hvor isopropylesteren av de rette eller forgrenete Cio-isalkan- eller alkensyrene er isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylisostearat, iropropyllinolat eller isopropylmonooleat.

16. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15, inneholdende 0,001-0,25 mg/g eller ml av komponenten A, 0,005-0,1% vekt/vekt av komponenten B og 1-20% vekt/vekt av komponent C.

17. Anvendelse av sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-17 for fremstilling av et medikament til topisk behandling psoriasis, sebopsoriasis eller seborrheisk dermatitis hos mennesker eller andre pattedyr.