MX2008011557A

MX2008011557A - Isomerizacion de intermediarios farmaceuticos.

Info

Publication number: MX2008011557A
Application number: MX2008011557A
Authority: MX
Inventors: Erik Torngaard Hansen; Michael Peter Folkmann
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2008-12-09
Also published as: RU2008141150A; TWI347935B; DE06722936T8; RU2412165C2; JP5204088B2; EP1844010A1; EP1844010B1; JP2013056898A; DE06722936T1; TW200736208A; CN101400649B; CA2646856C; CA2646856A1; BRPI0621471A2; IL186074A; WO2007082533A1; US20070215455A1; HK1125623A1; CN101400649A; JP2009530317A

Abstract

La presente invención se relaciona con un método de isomerización de análogos de vitamina D, estos compuestos son útiles para la síntesis de calcipotriol, y con el uso de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo para elaborar los análogos de la vitamina D. La presente invención además se relaciona con el uso de compuestos intermediarios producidos con el método para elaborar el calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, o formulaciones farmacéuticas de estos.

Description

ISOMERIZACION DE INTERMEDIARIOS FARMACEUTICOS Campo de la invención La presente invención se relaciona con un método de isomerización de análogos de vitamina D útiles para la síntesis de calcipotriol { (5Z, 7E, 22E, 24S) -24-ciclopropil-9, 10-secocola-5, 7, 10 (19) , 22-tetraen-la-3 -24-triol} , y con el uso de un fotorreactor de flujo continuo o flujo paralelo para elaborar los análogos de vitamina D. La presente invención se relaciona además con el uso de compuestos intermediarios con el método para elaborar calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, o formulaciones farmacéuticas de estos .

Antecedentes de la invención El calcipotriol o calcipotrieno (Estructura I) [CAS 112965-21-6] muestra una fuerte actividad para inhibir la proliferación indeseable de queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J.van Er . P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol . 79, 11, 1999]. Se mostró la eficacia del calcipotriol y el monohidrato (I-hidrato) en el tratamiento de psoriasis en diferentes pruebas clínicas [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] y se usó actualmente el calcipotriol en diferentes formulaciones de fármacos Ref.195661 comerciales . l-hidrato En la preparación de calcipotriol , la (Z) -estereoquímica para el doble enlace en C-5 es necesaria para toda la expresión de la actividad biológica. En el proceso revelado previamente para elaborar calcipotriol I, el compuesto intermediario protegido con hidroxilo Ilaaa con ( E) -estereoquímica en C-5 se fotoisomeri za en un proceso sin especificación a una escala de laboratorio usando antraceno como un fotocatali zador para dar el correspondiente (Z) -isómero Illaaa seguido por la eliminación de los grupos protectores de sililo para dar el calcipotriol I [WO 87/00834, M . J . Calverley; Tetrahedron, 43 (20) , 4609-19, 1987; E. Binderup, Drugs of the Future Vol . 15, No. 1, 1990, "Calcipotriol", M.P. Folkman, Ph . D . Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996] .

Las referencias anteriores nos enseñan cómo escalar la isomeri zación del Ilaaa o se relaciona con compuestos para lograr un proceso aplicable a una producción a gran escala. Por lo tanto, es necesario un proceso rutinario aplicable a una producción a gran escala para la isomerización de los análogos de vitamina D útiles es la síntesis de calcipotriol . Se ha percibido que los problemas asociados con el desarrollo fotoquímico sintético' de preparación a gran escala que son preventivos para su aplicación rutinaria a una escala industrial. Las conversiones fotoquímicas son en general difíciles de escalar, si es que se puede. La utilidad de una reacción fotoquímica específica también por lo regular depende del reactor específico y el diseño de la fuente de luz, entre otras variables, las cuales todas son dependientes del escalamiento.

Breve descripción de la invención La presente invención se relaciona con un proceso, adecuado para la producción a gran escala, para la fotoisomerizacion de análogos de vitamina D que son útiles en la síntesis de calcipotriol . Los actuales inventores han encontrado sorprendentemente que al usar un fotorreactor de flujo, p.ej., un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo, los 5- (z) -isómeros deseados de estructura general Illa, Illb, IIIc y II Id respectivamente, pueden obtenerse en un proceso de producción convencional a gran escala con buen rendimiento. En comparación directa con un método que usa un reactor en lotes de volumen constante el método de la presente invención además puede originar un menor tiempo de irradiación y los productos de fotoisomerizacion con pureza mejorada. En un aspecto, esta invención se relaciona con un método de i somer i zación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general lia, Ilb, lie, lid o lie respectivamente; en donde X representa hidrógeno ó -0R2; Ri R2» y R3 puede ser el mismo o diferente e independientemente representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; el método comprende la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general lia, Ilb, lie, ó lid respectivamente, con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador en un fotorreactor de flujo paralelo o un fotorreactor de flujo continuo. En otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para producir calcipotriol { (5Z, 7E, 22E, 24S) -24 ciclopropil-9 , 10-secocola-5 , 7 , 10 (19) , 22-tetraen-la-3 -24-triol} o monohidrato de calcipotriol que comprende los pasos de (i) isomerizar un derivado de vitamina D de estructura general Ilaa para dar un derivado de vitamina D de estructura general Illaa; en donde Ri, R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi ; con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador ; se caracteriza en que la solución se mueve en un solo paso o circula en múltiples pasos con flujo relativamente continuo en la fuente de luz en el fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo; (ii) cuando Ri y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, se elimina (n) el /los grupos protectores de hidroxi Ri y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general Illa para generar calcipotriol ; y (iii) opcionalmente cristaliza el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol . Aun en otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para preparar calcipotriol o monohidrato de calcipotriol que comprende en uno o más pasos el método anterior. Aun en otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para isomerizar una solución de un derivado de vitamina D de estructura general Ilaaa; el método comprende la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general Ilaaa, con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador; en donde la solución se mueve en un flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo, se caracteriza en que una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidamente desde un depósito a través del fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de regreso al depósito. Aun en otro aspecto, esta invención se relaciona con el uso de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo en la elaboración de calcipotriol o hidrato de calcipotriol . Aun en otro aspecto, esta invención se relaciona con un método para la manufactura de una formulación farmacéutica o medicamento que contiene calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, tal como crema, un ungüento, o un gel que comprende un método como antes .

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una sección longitudinal de un ejemplo de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de acuerdo con la presente invención. La Figura 2 es una sección transversal tomada a través de la línea punteada del ejemplo del fotorreactor mostrado en la Figura 1. Descripción detallada de la invención Los procesos de fotoisomerización descritos previamente para Ilaaa tienen diferentes desventajas, especialmente a escala industrial, tal como el requerimiento de una gran carga de fotocatalizador y el hecho que la reacción trabaja más diluida y por lo tanto requiere mayores volúmenes de solvente . En química industrial se prefieren por lo regular altas concentraciones de sustrato debido al costo del solvente y el volumen del equipo de producción. Sin embargo, el uso de soluciones de reacción altamente concentradas en fotoquímica no se hace directamente. La fotoquímica orgánica sintética por lo regular se desarrolla en solución usando reactores de pozo de inmersión. Estos son comúnmente reactores en lotes de volumen fijo irradiados desde dentro usando una lámpara de descarga de vapor de mercurio. Estos tipos de dispositivos en lotes tienen aplicación limitada para la síntesis fotoquímica a gran escala como la cantidad de la solución que puede irradiarse efectivamente por la fuente de luz en escala dependiente ya que la mayoría de la fotoquímica se presenta dentro de un radio corto de la lámpara. Las altas concentraciones de las sustancias que absorben luz además pueden reducir el grosor de la zona de fotorreacción (una reacción fotocatalítica solo procede en una superficie de fotocatalizador irradiado con luz) y reduce la uniformidad de la exposición del fluido a los fotones que se irradian desde la fuente de luz. Las soluciones centradas en un proceso en lotes puede promover reacciones secundarias y como consecuencia, muchas fotorreacciones deben realizarse en soluciones diluidas. Además los métodos de fotoisomerizacion en lotes convencionales, p.ej., del compuesto Ilaaa, por lo regular produce una mezcla que contiene materia prima sin reaccionar, p.ej., Ilaaa, y por lo regular inevitablemente contiene una cantidad significativa de productos de degradación indeseables, p.ej., compuesto de estructura general IV, los cuales después tienen que eliminarse tediosamente por cromatografía .

En general, la relación entre un diseño de reactor adecuado y los requerimientos de una reacción fotoquímica específica aun no se entiende totalmente. La elección de una fotoquímica específica se establece y las condiciones de reacción adecuadas, tal como, p.ej., sustrato y concentración del fotocatal i zador , tiempo de irradiación, y diseño del reactor, aun es impredecible y permanece el reto, especialmente a una escala industrial.

Definiciones Como se usa en la presente "grupo protector hidroxi" incluye cualquier grupo que forma un derivado es estable para las reacciones proyectadas en donde el grupo protector hidroxi puede eliminarse selectivamente por reactivos que no atacan el grupo hidroxi regenerado. El derivado puede obtenerse por reacción selectiva de un agente protector hidroxi con un grupo hidroxi. Los derivados de sililo, tal como ter-butildimetilsililo que forma silil éteres son ejemplos de grupos protectores hidroxi. Los cloruros de sililo tal como cloruro de ter-butildimetilsililo (TBSCI), cloruro de trimetilsililo , cloruro de trietilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de triisopropilsililo, ter-cloruro de butildifenilsililo son ejemplos de agentes protectores hidroxi. El floururo de hidrógeno, tal como HF acuoso en acetonitrilo, o fluoruro de n-butilamonio son ejemplos de reactivo que pueden eliminarse de los grupos de sililo. Otros grupos protectores de hidroxi incluyen éteres, tal como tetrahidropiranilo (THP) éter, incluyendo alcoxialquil éteres (acétales) , tal como metoximetil (MOM) éter, o bencil éter, o ésteres, tal como ésteres de cloroacetato , trimetilacetato, acetato o benzoato éster. Ejemplos no limitantes de grupos protectores hidroxi y método de protección y eliminación, todos incluyen en el alcance de esta solicitud, pueden por ejemplo encontrarse en "Protective Groups en Organic Synthesis", 3rd, T.W. Greene & P.G.M. Wuts eds . , John Wiley 1999 y en "protecting Grups", 1st ed. , P.J. Kocienski, G. Thieme 2000, todos se incorporan en la presente como referencia. En el actual contexto, el término "alquilo" intenta indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se elimina de un hidrocarburo. El alquilo comprende 1-20, preferentemente 1-12, tal como 1-7, tal como 1-4 átomos de carbono. El término incluye las subclases de los grupos alquilos normales (n-alquilo) , alquilo secundario, y terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y ter-butildimetilo . En el presente contexto, el término " sustancialmente disuelto" intenta indicar que los derivados de vitamina D en la forma E ó Z o como las mezclas de estos pueden estar completamente disueltos o pueden parcialmente disolverse, como una suspensión, emulsión. El término "solución" incluye sustratos sustancialmente disueltos.

Modalidades Un reactor fotoquímico adecuado para la presente invención puede ser cualquier reactor por lo general usado en fotoquímica el cual es adecuado o se adapta para un flujo paralelo, p.ej., flujo continuo. Estos reactores se conocen bien por las personas con experiencia en la técnica de fotoquímica y pueden por ejemplo encontrarse en "Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576582 y en Vol . B4 página 116-120" o en "International Chemical Engineering, Vol. 12, No. 1., 1972, pp. 131-143". Ejemplos de fotorreactores incluyen, pero no se limitan a un reactor tubular, un reactor de columna de burbujeo, un reactor de tanque agitado, un reactor de película descendente, o un reactor de cinta, todos pueden adaptarse para flujo paralelo o flujo continuo. El reactor puede usarse en serie, o en paralelo incluyendo diferentes configuraciones o diferentes reactores. Más en general un fotorreactor de flujo paralelo adecuado o fotorreactor de flujo continuo puede incluir un cuerpo del reactor que circunscribe un canal que se extiende longitudinalmente que tiene por lo regular la sección transversal anular, por ejemplo, acomoda para hacer pasar el fluido entre una pared interna del cuerpo del reactor y la pared exterior de un tubo transmisor de fotones el cual, por ejemplo, se aloja en una parte interna del reactor y se dispone esencialmente en alineación coaxial (es decir, centrado longitudinalmente en una relación concéntrica) con relación a la pared interna del reactor. Otro ejemplo de un fotorreactor adecuado es un reactor en línea con una pared interna generalmente cilindrica en donde la carcasa de tubo de la luz se centra en relación coaxial con esta. El fotorreactor puede incluir elementos mecánicamente estáticos, de fluido dinámico, para inducir pasivamente el flujo turbulento dentro de un fluido que pasa a través del canal, como se describe en el documento O 96/35508 y las referencias citadas en la presente que se incorporan en la presente como referencia. En una o más modalidades de la presente invención, el fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo es un reactor de flujo tubular axial esencialmente simétrico en donde la solución se mueve en paralelo al eje longitudinal central. En una o más modalidades de la presente invención, el reactor tubular axial esencialmente simétrico comprende al menos dos espacios tubulares concéntricos alineados coaxialmente, tal que los cilindros o tubos que se extienden longitudinalmente se localizan uno al lado del otro, p.ej., en donde un espacio tubular interno proporciona un alojamiento permeable a la luz para una fuente de luz, y en donde un espacio tubular exterior proporciona una cámara de reacción. Aun en otra modalidad de la presente invención, el reactor de flujo tubular axial esencialmente simétrico comprende al menos tres espacios tubulares concéntricos, p.ej., tres cilindros o tubos concéntricos localizados uno dentro del otro, en donde el tubo interno que representa un primer espacio tubular proporciona alojamiento para la fuente de luz y en donde el segundo espacio tubular proporciona la cámara de reacción, y en donde el tercer espacio tubular se adapta para que se use como una mantilla de calentamiento. El volumen de irradiación alineado con el eje central puede ser por ejemplo de una longitud de aproximadamente 5 a alrededor de 100 cm, p.ej., 50-70cm tal como 60 cm. En una o más modalidades la presente invención se relaciona con el uso de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de un análogo de vitamina D se mueve en un paso simple o circula en un flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz. Esto permite la fotopolimerización se realice en un proceso de producción a gran escala conveniente y tiene diferentes ventajas. Este modo de operación también permite controlar la irradiación de la luz al cambiar el ajuste del flujo paralelo de contacto con la luz. Además, el flujo puede interrumpirse y resumirse sin inconveniente, p.ej., en conexión con un intercambio o reparación de lámpara. Diferente al proceso en lotes fijo, la eficiencia del proceso puede volverse independiente de la escala. El reactor de flujo continuo puede producir cualquier rendimiento deseado de la alimentación al hacer fluir durante periodos de tiempo más grandes y sin realizar un nuevo diseño para cantidades más grandes del producto. Por lo tanto, volúmenes más grandes pueden isomerizarse usando un fotorreactor de flujo paralelo más pequeño o fotorreactor de flujo continuo comparado con un reactor en lotes fijos. En una o más modalidades de la presente invención la solución del análogo de vitamina D puede recolectarse de forma múltiple y recircularse a través del reactor fotoquímico de flujo paralelo, p.ej., una fracción de la solución total puede hacerse circular continua y repetidamente desde un depósito a través del reactor fotoquímico de regreso al depósito. La circulación de la solución a través del fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo, p.ej., en conjunto con uno o más depósitos permite una mayor flexibilidad operacional en una planta de producción. P.ej., un fotorreactor sencillo puede usarse en conexión con la producción en uno o más reactores en lotes (depósitos) o variar el tamaño, p.ej., al conectar en serie o paralelo uno o más fotorreactor (es) con una o más unidades de depósito, que opcionalmente pueden estar conectadas en serie o paralelo, por medio de mangueras o tuberías. Un fotorreactor específico puede ser por ejemplo alimentado desde cualquier reactor o depósito químico alejado p.ej., por medio de tubos, tubería o mangueras apropiadas. Además, el tiempo de irradiación (tiempo de residencia) que se define principalmente por la velocidad de flujo puede controlarse fácilmente o ajustarse operablemente en una base de lote a lote al usar controles en el proceso. Por lo tanto, al ajustar la velocidad de flujo o la velocidad de recirculación, el tiempo de contacto de la solución con la fuente de luz (dosis de fotones) puede cambiarse. Las variaciones de lote a lote o una atenuación de la lámpara por medio de esto compensar o corregirse y puede reducirse el riesgo de degradación debido a la sobre radiación. En una o más modalidades de la presente invención la velocidad de flujo es tal que el flujo de la mezcla de reacción en la cámara de fotorreacción es turbulenta. Las velocidades de flujo adecuadas que entre otros factores dependerán del diseño y dimensión del equipo del proceso pueden por ejemplo estar en el intervalo de 2 L/min a 200 L/min, tal como 3.6 L/min a 100 L/min, tal como 4.8 L/min a 70 L/min, tal como 10 L/min a 65 L/min, p.ej., 40 L/min, 41 L/min, 42 L/min, 43 L/min, 44 L/min, 45 L/min, 46 L/min, 47 L/min, 47.1 L/min, 47.2 L/min, 47.3 L/min, 47.4 L/min, 47.5 L/min, 47.6 L/min, 47.7 L/min, 47.8 L/min, 47.9 L/min, 48 L/min, 48 L/min, 48. 1 L/min, 48.2 L/min, 48.3 L/min, 48.4 L/min, 48.5 L/min, 48.6 L/min, 48.7 L/min, 48.8 L/min, 48.9 L/min, 49 L/min, 50 L/min, 50 L/min, 51 L/min, 52 L/min, 53 L/min, 54 L/min, 55 L/min, 56 L/min, 57 L/min, 58 L/min, 59 L/min, 60 L/min. En una o más modalidades de la presente invención, la solución se recolecta de forma múltiple y se recircula a través del fotorreactor con flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo. En una o más modalidades de la presente invención una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidamente desde uno o más depósito (s) a través de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de regreso al o los depósito(s), en donde la solución se mezcla opcionalmente y se controla la temperatura en el/los depósito(s). El porcentaje de la solución total presente en el fotorreactor y recientemente irradiado, p.ej., que se encontrará en el fotorreactor, por lo regular puede variar entre 0.5%-99% de la solución total, p.ej., 1-35% de la solución total, tal como 2-30%, p.ej., 3-25%, p.ej., 4-20% p.ej., 5-10%, p.ej., 6-7%. En una o más modalidades de la presente invención el volumen de irradiación del fotorreactor es de aproximadamente 10 L y el volumen del depósito es de aproximadamente 170 L. Cualquier fuente de luz o lámpara, incluyendo una pluralidad de lámparas, que proporcionan un amplio espectro y apropiada intensidad para la fotocatalizador y sustrato, opcionalmente combinado con un filtro de corte adecuado, puede usarse en la presente invención, por consiguiente, el término fuente de luz incluye una lámpara combinada con un filtro de corte adecuado. Las fuentes de luz pueden ser de diferentes geometrías y se adaptan ventajosamente a la geometría del alojamiento y/o la cámara de reacción, p.ej., las fuentes de luz extendidas . Las fuentes de luz adecuadas por ejemplo pueden encontrarse en "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp . 576-582. En una o más modalidades, la fuente de luz provee luz policromática, incluyendo la luz UV, tal como en el intervalo de 230-400 nm, p.ej., 270-350, 300-340, 290-320 nm, 300-315 nm, 310-312 nm. Las fuentes de luz adecuadas son comercialmente disponibles por diferentes proveedores tal como Heraeus, Hanau, o Günther H. Peschl (Bodenheim, Alemania) . En una o más modalidades de la presente invención la fuente de luz comprende una lámpara de mercurio, p.ej., una lámpara de alta presión, o lámpara de baja presión, y en particular una lámpara de mercurio de presión media. La lámpara de mercurio de media o alta presión puede no ser purificado y puede estar contaminada con otro metal como antimonio, bismuto, indio, talio, o hierro. La lámpara de mercurio de presión media por ejemplo puede operarse con una entrada de energía eléctrica a aproximadamente 2-60 kW, p.ej., 3-20 kW o 3.4-10 kW, p.ej., 3-7 kW, tal como 6 kW. Más específicamente la lámpara puede, por ejemplo, ser una lámpara TQ 718 Hanau, una lámpara Z0, Z2, o Z4 Günther H. Peschl, o lámparas con características que emiten fotones muy similares. La lámpara por lo regular tiene una longitud de aproximadamente 5 a alrededor de 100 cm, p.ej., aproximadamente 50 a alrededor de 70 cm, tal como aproximadamente 55 a alrededor de 65 cm, p.ej., 60 cm. La fuente de luz puede aplicarse internamente o desde una porción interna de la cámara de reacción, tal que está dentro de dos tubos concéntricos que rodean la lámpara y definen el volumen de irradiación, o que está sumergida en la solución de reacción. La mezcla de reacción también puede irradiarse desde fuera de la cámara de reacción, p.ej., al usar un reflector de enfocado o al usar múltiples lámparas, p.ej., un dispositivo tipo Rayonet. La presente invención incluye todas las modalidades en donde por ejemplo se usan una pluralidad de fuentes de luz o lámparas, iguales o diferentes, incluyendo todas las modalidades donde las fuentes de luz se colocan en diferentes posiciones con relación a la cámara de reacción. En una o más modalidades de la presente invención, el reactor fotoquímico comprende un alojamiento para una fuente de luz. Una de las ventajas que tiene el alojamiento para la fuente de luz es que puede permitir un fácil acceso y reemplazo de la fuente de luz . En una o más modalidades de la presente invención el alojamiento de la lámpara tiene una abertura en la porción del extremo longitudinal adaptado para insertar reversiblemente una lámpara dentro del alojamiento de la lámpara mientras permite que continúe el flujo del reactor. Esto permite insertar la lámpara sin la necesidad de reensamblar todo el fotorreactor , una ventaja especialmente en una escala de producción donde la lámpara puede reemplazarse sin interrumpir el flujo de circulación. Además, el alojamiento, se provee acoplado con el medio de enfriamiento adecuado, puede permitir el enfriamiento de la fuente de luz. Por ejemplo, la fuente de luz puede enfriarse por medio de un fluido o gas de enfriamiento a través del alojamiento, tal como agua. Por ejemplo el agua puede fluir entre la pared interna y externa que rodea la lámpara. Alternativamente la lámpara puede acoplarse fácilmente con un sistema de enfriamiento. La geometría de la fuente de luz puede acoplarse ventajosamente para que se adapte al alojamiento. A fin de permitir la luz generada por la fuente de luz para alcanzar el volumen de irradiación, el alojamiento puede comprender una pared permeable a la luz que rodea a la fuente de luz, tal como una pared hecha de cuarzo o vidrio de borosilicato . En una o más modalidades de la presente invención, la lámpara se enfría dentro del alojamiento de la lámpara por un flujo de gas inerte como nitrógeno y adicionalmente el alojamiento de la lámpara se enfría desde la porción externa por un fluido de enfriamiento, tal como agua. En una o más modalidades de la presente invención, la distancia más corta en el volumen de irradiación que se puede atravesar por la luz que se emite en dirección vertical o perpendicular desde la superficie de la fuente de luz o la superficie del alojamiento de la fuente de luz, o el diámetro promedio de la cámara de reacción, o la separación entre las paredes tubulares respectivamente, es menor de aproximadamente 30 cm, tal como menor de 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9.7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cm, p.ej., 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.9, 0.85, 0.8, 0.75, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 cm, ó 0.15 cm. En una o más modalidades de la presente invención la cámara de reacción se define por una separación entre la frontera interna del tubo y la frontera exterior del tubo por aproximadamente 2 m a alrededor de 15 cm, tal como 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9.7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 cm, p.ej., 2.5, 2.0, 1.5, 1.0, 0.9, 0.85, 0.8, 0.75, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 cm, ó 0.15 cm. En una o más modalidades de la presente invención, la fotoisomerización se realiza bajo condiciones esencialmente libres de oxigeno. La presencia de oxigeno en la mezcla de reacción puede originar la formación oxígeno más simple que puede reaccionar destructivamente con los derivados de la vitamina D. Esencialmente las condiciones libres de oxígeno pueden lograrse al realizar la isomerización bajo una atmósfera inerte, tal como bajo una atmósfera de argón, helio o SF6, preferentemente una atmósfera de nitrógeno. Todos los reactivos y solventes pueden desgasificarse y/o la cámara de reacción se evacuó y purgó con un gas inerte antes de la irradiación para reducir la concentración de oxígeno. Ejemplos no limitantes de fotorreactores y fuentes de luz y combinaciones de estos pueden encontrarse por ejemplo en US 5,012,106, US 3,554,887, US 4456,512, De 3625006, DE 10236717, EP 0000773, US 4,087,342, US 4,454,835, J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564, US 5,126,111, US 4,296,066 Adv . In Photochemistry Vol . 18, 235-313, 1993, todos se incorporan en la presente como referencia. Se cree que la invención se entenderá en conjunto con las figuras acompañantes ilustradas en la Figura 1 y la Figura 2, que ilustra un ejemplo no limitante de un fotorreactor adecuado para realizar la presente invención. El fotorreactor 101 comprende un recipiente de reacción 125, un alojamiento externo de la fuente de luz 109, un alojamiento interno de la fuente de luz 110, una fuente de luz o lámpara 102, una cubierta superior 106, y un miembro de conexión 124. El recipiente de reacción 125, el alojamiento de la fuente de luz 109, el alojamiento interno de la fuente de luz 110, cubierta superior 106, fuente de luz 102, y miembro de conexión 124 todos se adaptan para acoplarse con el medio de conexión 123, que permite que se acoplen juntos en relación concéntrica. El medio de conexión adecuado incluye, pero no se limita a un conector o sujetador tal como un perno, tuerca, una junta, o clip, una pinza, o un tornillo, o combinaciones de estos . El alojamiento externo de la fuente de luz 109 se adapta para fijarse en el recipiente de reacción 125 con el medio de conexión 123, miembro de conexión 124 se adapta para fijarse en el recipiente de reacción 125 con el medio de conexión 123, el alojamiento interno de la fuente de luz 110 se adapta para fijarse en el miembro de conexión 124 con el medio de conexión 123, y la cubierta superior 106 se adapta para fijarse en el miembro de conexión 124 con el medio de conexión 123. El alojamiento interno de la fuente de luz 110, la cubierta superior 106, y el miembro de conexión 124 definen un volumen de un compartimiento interno de la fuente de luz 111, adaptado para alojar la fuente de luz 102. El compartimiento interno de la fuente de luz 111 se provee con el medio de suministro de gas, tal como una entrada de gas 104 y una salida de gas 105 localizada en la cubierta superior 106 por difusión del gas a través del compartimiento 111. El compartimiento interno de la fuente de luz 111 además se provee con el medio para el suministro de energía eléctrica 103 de la fuente de luz 102. El alojamiento interno de la fuente de luz 110, el miembro de conexión 124, y el alojamiento externo de la fuente de luz 109, y el recipiente de reacción 125 define un volumen de un compartimiento externo de la fuente de luz 112, adaptado para proveer el medio de enfriamiento para temperar al calor generado por la fuente de luz 102, tal como una entrada del líquido o gas de enfriamiento 107 y una salida del líquido o gas de enfriamiento 108 localizada en el miembro de conexión 124 para la difusión del liquido o gas de enfriamiento, p.ej., agua a través del compartimiento 112. Preferentemente, el medio de suministro de gas y suministro de líquido comprende tubos de entrada 122 o 126 para el suministro del líquido o gas de enfriamiento respectivamente, en donde las partes finales del tubo se localizan en una parte inferior de los compartimientos de la fuente de la fuente de luz 111 y 112 respectivamente, y en donde las salidas de gas o líquido de enfriamiento 105 y 108 se localizan en una porción superior de los compartimientos de la fuente de luz 111 y 112 respectivamente. El recipiente de reacción 125 comprende una pared externa de una mantilla de enfriamiento 121 y una pared interna de la cámara de reacción 119 que define un volumen de una mantilla de enfriamiento de doble pared 120. El recipiente de reacción 125 se proporciona con el medio de enfriamiento, p.ej., la pared exterior de la mantilla de enfriamiento 121 se provee con una entrada o salida del líquido de enfriamiento 114 y la salida o entrada del líquido de enfriamiento 115, que se localiza preferentemente el porciones espacialmente separadas de la mentilla de enfriamiento, tal como la salida del líquido de enfriamiento 115 se localiza en la porción inferior del recipiente de reacción 125 y la entrada del líquido de enfriamiento 114 se localiza en la porción superior del recipiente de reacción 125, para la recirculación del agua de enfriamiento para temperar la solución que se fotoisomerizará en la cámara de reacción 113 al eliminar el calo generado por la fuente de luz 102. El recipiente de reacción 125 además se provee con el medio de suministro de sustrato, tal como una entrada de sustrato 116 y una salida de sustrato 117. Preferentemente, la entrada del sustrato 116 se localiza en la porción inferior del recipiente de reacción 125 y la salida del sustrato 117 se localiza en la porción superior del recipiente de reacción 125. Todas las entradas y salidas pueden comprender opcionalmente válvulas y/o boquillas. El alojamiento exterior de la fuente de luz 109 y el recipiente de reacción 125 definen una cámara de reacción concéntrica 113, esencialmente definida por la separación paralela de la pared interna de la cámara de reacción 119 y la superficie exterior del alojamiento exterior de la luz 109, adaptada para alojar los reactivos para una reacción fotoquímica dada. El alojamiento externo de la fuente de luz 109, el recipiente de reacción 125, el alojamiento interno de la fuente de luz 110, y la fuente de luz 102 puede fijarse para que la intensidad de luz dentro de la cámara de reacción 113 esencialmente pueda distribuirse equitativamente con las mismas distancias emitiendo en la dirección vertical desde la superficie exterior del alojamiento externo de luz 127. La fuente de luz 102 opcionalmente puede fijarse con barreras de luz 128 en la porción del extremo inferior de la fuente de luz, que previene que la luz generada por la fuente de luz de la irradiación dentro de la dirección vertical descendente . La superficie interna de la pared interna de la cámara de reacción 119 opcionalmente puede fijarse con un recubrimiento 118 que es capaz de absorber la luz, tal como un Teflón negro, capaz de reducir la reflexión de la luz. La cámara de reacción 113 mantilla de enfriamiento 120, el compartimiento externo de la fuente de luz 112, y compartimiento interno de la fuente de luz 111, puede verse que comprende una serie de cilindros concéntricos o tubos anidados uno dentro del otro . El alojamiento de la fuente de luz y la cámara de reacción preferente y sustancialmente hecha de cuarzo o vidrio que emite luz. Generalmente se prefieren materiales no metálicos, tal como poli (metacrilato de metilo), vidrio de ventana estándar, Pyrex (Corning 774), Vycor 791, Suprasil I (heraeus), suprasil-W (Heraeus), vidrio de borosilicato, tal como vidrio de borosilicato 3.3 (ISO 3585:1998) . En una o más modalidades de la presente invención tanto el alojamiento de la fuente de luz consiste de cuarzo y la parte o la pared más de cercana de la cámara de reacción a la fuente de luz 109 sustancialmente consiste de vidrio de borosilicato. Debido a su transmitancia y las propiedades térmicas, el cuarzo es un material preferido para la construcción del alojamiento interno de la fuente de luz 110. En una o más modalidades de la presente invención, el material para el alojamiento externo de la luz 109 es vidrio de borosilicato 3.3 (ISO 3585:1998 y EN 1595). Un material adecuado para el recipiente de reacción 125, el miembro de conexión 124 y la cubierta superior 106 es de acero inoxidable. En una modalidad especifica de la presente invención, el diámetro externo del alojamiento interno de la fuente de luz 110 es aproximadamente 61 mm, el diámetro interno del alojamiento externo de la fuente de luz 109 es aproximadamente de 72 mm y el diámetro externo es aproximadamente de 79 mm que corresponde a un espesor de pared de la fuente externa de luz de aproximadamente 3.5 mm. En otra modalidad específica de la presente invención el alojamiento externo de la fuente de luz 109 tiene una longitud alrededor de 100 cm. Aun en otra modalidad específica de la presente invención el diámetro interno del espacio tubular definido por la pared interna 119 de la cámara de reacción es de aproximadamente de 95 mm originando un grosor de la capa de irradiación alrededor de 8 mm. Aun en otra modalidad específica de la presente invención la lámpara 102 tiene una longitud aproximadamente de 60 cm y el extremo inferior de la fuente de luz se coloca carca de 10 cm por arriba del fondo del alojamiento interno de la fuente de luz 110, en donde el alojamiento de la fuente de luz 110 por ejemplo tiene una longitud de aproximadamente 130 cm. Los fotocatalizadores adecuados son, por ejemplo, tres sintetizadores con el triple de energía en el intervalo de 150-270 KJ/mol, p.ej., por debajo 185 KJ, tal como 170-180 KJ/mol, p.ej., 176-178 KJ/mol. La relación de E/Z de la isomerización en equilibrio puede cambiarse al elegir una energía apropiada de los tres sintetizadores. Estos fotocatalizadores incluyen, pero no se limitan a antraceno, 9-acetilantraceno , ácido antracen-9-carboxílico , antracen-carboxaldehído, fenazina, ácido antracen-9-sulfónico, 4,4-bis (dimetoxi ) tiobenzofenona, 4 , 4-bis (dimetoxi ) benzofenona, o 9 , 10-difenilantraceno . Los fotocatalizadores pueden usarse como mezclas pero se usan preferentemente como compuestos simples. En una o más modalidades de la presente invención, el fotocatalizador se presenta con una relación molar de aproximadamente 0.08-0.35 moles de fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, tal como desde aproximadamente 0.1-0.2 moles de fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, p.ej., 0.19-0.18 de fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D, p.ej., 0.175 fotocatalizador/mol de derivado de vitamina D. Los solventes adecuados incluyen cualquier solvente o mezcla de solventes que es capaz de disolver al menos parcialmente los derivados de vitamina D y el fotosintetizador , el cual esencialmente no interfiere con las condiciones de reacción y no absorben significativamente la luz generada de la fuente de luz en el intervalo espectral que se requiere para la fotorreaccion . Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos de halogenación, como diclorometano, éteres, tal como ter-butilmetil éter (MTBE), tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, hidrocarburos como hexano, heptano, tolueno y trietilamina, o mezclas de estos. La adición de las trazas de bases, tal como trietilamina, puede ser ventajosa ya que los derivados de vitamina D por lo regular son sensibles al ácido. Los solventes preferidos son diclorometano o MTBE. Especialmente cuando se usa 9 -acetilantraceno como el fotocatalizador , el solvente es ventajosamente MTBE opcionalmente que comprende trietilamina. La presente invención incluye mezclas de los solventes de todas las composiciones. La carga electrostática puede evitarse al adicionar solventes próticos, p.ej., ter-butanol, que no participa en la fotorreaccion con los solventes. En una o más modalidades de la presente invención los derivados de vitamina D de estructura general II se disuelven en el solvente con o por arriba de la concentración en el intervalo de aproximadamente 0 . 003 g - alrededor de 0 . 0134 g/ml de solvente, tal como aproximadamente 0 . 025 g - alrededor de 0 . 1 g/ml de solvente, tal como aproximadamente 0 . 04 g - alrededor de 0 . 06 g/ml de solvente, p.ej., 0 . 05 g/ml de solvente.

La fotoisomerizacion puede realizarse con un intervalo de temperatura de aproximadamente -20-50sC, -10-409C, tal como 0-30aC, tal como 5-25aC, p.ej., a temperatura alrededor de 10-159C, tal como aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14 ó 15eC. A fin de optimizar el rendimiento del producto de fotoisomerizacion deseado, la irradiación puede realizarse al menos hasta 80%, p.ej., 90%, tal como 91%, 92%, 93%, 94%, 95% y 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% del derivado de vitamina D de estructura general lia, Ilb, lie ó lid se isomerizan en Illa, Illb, lile ó Illd respectivamente. La irradiación de luz usualmente puede realizarse durante aproximadamente l-25horas, tal como 6-20 horas, o 7-10 horas, ó 5-8 horas, dependiendo de las condiciones de reacción específicas usadas, la irradiación puede ser mayor o menor. Cualquier intervalo numérico descrito en esta solicitud debe incluir cualquier número específico, o intervalo estrecho, que cae dentro del intervalo como una modalidad específica de la presente invención. El término "aproximadamente" es, complementario, con su significado común, proyectado para indicar la inclusión de un intervalo numérico de un valor numérico que cae en 10% por debajo o por arriba del valor o número relacionado. Los métodos de fotoisomerizacion descritos en la presente pueden ser útiles en la síntesis de otros derivados de vitamina D, para la isomerización de intermediarios útiles para la síntesis de calcitriol o alfa-calcidol , p.ej., la isomerización del precursor de 5-E calcitriol en 5-Z calcitriol, en donde uno o más de los grupos hidroxi pueden protegerse, p.ej., por ter-butildimetilsililo, o desprotegerse; o la isomerización de precursor de alfa-calcidol protegido con 5-E di-hidroxi en alfa-calcidol 5-E protegido con 5-Z-di-hidroxi , p.ej., la isomerización de (la, 3b, 5E, 7E) -9 , 10-secocola-5 , 7 ,10(19) -trieno-1, 3 -bis ((1,1-dimetiletil ) dimetilsilil ) oxi con el 5Z-isómero correspondiente seguido por la eliminación de los grupos protectores para dar ( 5Z , 7E) -9 , 10-secocolesta-5 , 7 , 10 ( 19 ) -trieno-la, 3b-diol .

Métodos Sintéticos Compuestos de estructura general lia, Ilb, lie, lid ó lie pueden por ejemplo sintetizarse con método descritos por ejemplo por M.J. Calverley, Tetrahedron, vol . 43, No. 20, p . 4609-4619, 1987, en WO 87/00834, WO 2005/095336, WO 2005/087719, US 5,763,426, WO 03/106412, o en Drugs of the Future vol. 15, No. 1, 1990 página 15, ó en Bioorg. Chem. Lett. Vol. 3 No. 9 1841-184, 1993. La misma referencia también revela métodos de transformación de compuestos de estructura general Illa, Illb, lile, Illd ó lile en calcipotriol o intermediarios útiles para la síntesis de calcipotriol . Los métodos sintéticos generales, tal como compuestos de estructura general lia, Ilb, lie, lid ó lie pueden encontrarse en ["Vitamin D" , D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] y [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] y referencias citadas en la presente. Las formulaciones farmacéuticas o calcipotriol o hidrato de calcipotriol, tal como cremas, ungüentos, soluciones, lociones, etc., pueden encontrarse en US 6,753,013, US 5,763,426, US 6,787,529 y US 4,866,048, o pueden prepararse por medio de cualquier método conocido en la técnica, como se describe en Lawrence H. Block, Medicated Applications, en II Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577, 1585-91 (19th ed., Alfonso R. Gennaro, ed. , 1995) . Los métodos para producir calcipotriol o su monohidrato como se describe en la presente pueden modificarse con relación al orden de los pasos de reacción, al omitir uno o más pasos de reacción, o al introducir otros pasos de purificación o reacción en cualquier etapa de la secuencia de reacciones . La presente invención incluye todas las modificaciones. Los métodos para producir calcipotriol como se describe en la presente incluye además todas las variantes, donde los grupos protectores hidroxi Ri y/o R2 y/o R3 para compuestos o intermediarios, donde Ri y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, se eliminan o reemplazan por uno o más grupos protectores diferentes en cualquier etapa de la secuencia de reacción. Compuestos o intermediarios, en donde Ri y/o R2 y/o R3 son hidrógeno pueden protegerse con agentes protectores en cualquier etapa de la secuencia de reacción, incluyendo agentes protectores que producen otros grupos protectores diferentes a los eliminados temprano en la secuencia de reacción. La presente invención se relaciona con todas las formas isoméricas ya sea en forma pura o como mezclas de estas. La indicación de una conformación específica o configuración ya sea en las fórmulas o los nombres de compuestos o intermediarios de la presente invención deben indicar que esta conformación específica o configuración es una modalidad preferida de la invención. La indicación de una conformación específica configuración ya sea en las fórmulas o los nombres de compuestos o intermediarios de la presente invención deben incluir cualquier otro isómero que el indicado específicamente, ya sea en forma pura o como mezclas de estos, como otra modalidad de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica, tal como por medio de cristalización o cromatografía, o por síntesis estereoselectiva . Los métodos para la cristalización de p.ej., derivados de vitamina D, y en particular calcipotriol pueden por ejemplo, encontrarse en M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987, WO 94/15912; O 2004/046097 e incluyen cristalización de mezclas de acetato de etilo y hexano o heptano de polaridad adecuada. El hidrato de calcipotriol puede obtenerse por cristalización de calcipotriol de mezclas de solventes orgánicos y agua, tal como por ejemplo por métodos descritos en WO 94/15912. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con el uso de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo en la elaboración de alfa-calcidol o calcitriol.

EJEMPLOS General : Todos los compuestos químicos, a menos que se denote de otra forma fueron de fuentes comerciales. Se desarrolló la CLAR analítica con un equipo Merck-Hitachi : bomba: L-6200 ó L-6000A, detector: L-4000, integrador: d-2500, nivel de ruido 6, sensibilidad 10. La cromatografía se desarrolló sobre gel de sílice opcional ente usando la técnica de separación instantánea. Preferentemente la sílice usada para la cromatografía se obtuvo de Merck KGaA Alemania: LiChroprop® SÍ60 (15-25 ym) . Acetato de etilo, diclorometano , o mezclas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, y éter de petróleo (40-60) o heptano se usaron como eluyentes a menos que se denote de otra forma. Se registró el espectro de la resonancia magnética nuclear 1H (RMN) (300 MHz) en un Instrumento Bruker DRX. Se citaron los valores del cambio químico (d) (en ppm) , a menos que se especifique de otra forma, para soluciones de deuterio cloroformo con relación al tetrametilsilano interno (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.26) estándar .

Ejemplo 1: Fotoisomerización continua usando un reactor fotoquímico de flujo paralelo 7.5 kg de 1 ( S ) , 3 (R) -bis ( ter-butil-dimetilsililoxi ) -20 (R) - (3 ' -ciclopropil-3 (S) ' -hidroxiprop-1 ' (E) -enil)-9 ,10-secopregna-5 (E) , 7 (E) , 10 (19) -trieno (Ha): X = OR2, Ri, R2 = ter-butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) que se prepara como se describe anteriormente por M.J. Calverley, Tetrahedron. Vol. 43 (20), 4609-19, 1987 ó en WO 87/00834, y 45 g 9-acetilantraceno se disolvió en 150 L de metil ter-butiléter (MTBE) esencialmente libre de oxígeno bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla se bombeo continuamente desde un reactor en lotes agitado de 180 L a través de un fotorreactor de flujo continuo que tiene las dimensiones como se describe anteriormente en la especificación que comprende una lámpara de mercurio de presión media contaminada con hierro (energía de entrada 6 KW, UVH5822F-1, unidad de suministro/balasto de energía: 10 KW Heraeus) y de regreso al reactor en lotes (velocidad de flujo ca. 48 L/min) . La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente 10 aC por enfriamiento del reactor en lotes agitados y el fotorreactor . La circulación y la irradiación de luz se detuvo cuando perdió menos del 1.5% de la materia prima que pudo detectarse por CLAR (eluyente: n-heptano : EtOAc (100:2), flujo: 3.0 ml/min, columna: LiChrosorb Si60 5 µta, detector de rayos UV a 270 nm) . El contenido residual del fotorreactor se transfirió al reactor en lotes agitado, el fotorreactor se lavó una vez con 10 L MTBE y el lavado se transfirió al reactor en lotes agitado también. El solvente se eliminó in vacuo para dar 1 ( S ) , 3 (R) -bis ( ter-butil-dimetilsililoxi ) -20 (R) - (3 ' -ciclopropil-3 (S) ' -hidroxiprop-1 ' (E) -enil)-9, 10-secopregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trieno (Ha): x = OR2, Ri, R2 = ter-butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) después de la cromatografía de total acuerdo con los datos descrito por .J. Calverley; Tetrahedron, 43, No. 20, p. 4618, 1987 para el compuesto 28.

Ej emplo 2 : Calcipotriol El 1 (S) , 3 (R) -bis ( ter-butil-dimetilsililoxi) -20 (R) - (3 ' -ciclopropil-3 ( S ) ' -hidroxiprop-1 ' (E) -enil ) —9 , 10-secopregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19 ) -trieno (Ha) : X = OR2 , Ri , R2 = ter- butildimetilsililo, R3 = hidrógeno) obtenido del Ejemplo 1 se desprotegió usando fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano a 60 aC seguido por cromatografía, como se describe anteriormente, por M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol . 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 o en WO 87/00834. La cristalización del acetato de etilo/hexano que contiene unas cuantas gotas de trietilamina da calcipotriol en total concordancia con los datos descritos por M.J. Calverley en Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, p. 4618, 1987 para el compuesto 4.

Ejemplo 3 : Monohidrato de Calcipotriol El calcipotriol que se puede obtener como se describió en el ejemplo 2 se cristalizó del acetato de etilo/ agua como se describe en WO 94/15912 para dar el monohidrato de calcipotriol en total concordancia con los datos característicos descritos en esta patente.

Ejemplo 4: Fotoisomerización en reactor en lotes agitado vs fotoisomerización con flujo continuo Una solución libre de oxígeno de 1 ( S ) , 3 (R) -bis ( ter-butil-dimetilsililoxi) -20 (R) - (3 ' -ciclopropil-3 (S) ' -hidroxiprop-1 ' (E) -enil )-9 , 10-secopregna-5 (E) ,7(E) ,10(19)- trieno (Ilaaa) en MTBE (lg/20 mi) que contiene 450 mg de 9-acetilantraceno se fotoisomerizó en dos diferentes preparaciones para la comparación directa del lote vs el flujo continuo. La preparación de fotorreacción se diseñó para permitir que tanto el modo en lotes como el flujo continuo a través del fotorreactor paralelo a lo largo del eje longitudinal del reactor: En ambas preparaciones la lámpara que proporciona la luz ultravioleta (lámpara de mercurio de presión media contaminada con hierro de Heraeus : TQ718 Z4, 800W, suministro de energía Best. Nr. 56002316) , que está rodeada por un alojamiento de la lámpara de cuarzo que comprende las camisas interna y externa para el agua de enfriamiento, se colocó en el centró de un pozo de inmersión estándar del fotorreactor adaptado para el modo de operación de lote agitado y flujo paralelo continuo al comprender las aberturas de entrada y salida que se pueden cerrar. La abertura de entrada del fotorreactor se colocó en el fondo del fotorreactor y la abertura de salida en la partes superior del fotorreactor justo por debajo del nivel de la superficie cuando se llena durante la operación para permitir un flujo en el reactor a lo largo del eje longitudinal de la lámpara inmersa cuando se bombea la solución. Se controla la temperatura de la lámpara al enfriar el alojamiento de la lámpara con agua de enfriamiento (10SC) . El grosor de la capa de irradiación del fotorreactor fue de 9.7 mm. La mezcla de reacción se mantuvo bajo nitrógeno todo el tiempo. a) Modo de flujo continuo En esta instalación de las aberturas de entrada y salida del fotorreactor, se conectaron vía una bomba a través de mangueras hacia un depósito. Durante la operación de bombeo, una fracción de la solución del depósito se bombeo continua y repetidamente haciéndose circular desde el depósito a través del reactor fotoquímico de flujo paralelo de regreso al depósito. Ca. 450 mi de la mezcla de reacción se movió dentro del fotorreactor mientras ca. 1050 de la mezcla de reacción se mantuvo en el depósito (el menor volumen remanente se hizo circular en las mangueras de conexión) . El flujo se controló para estar en el intervalo de 3600 ml/min a 4800 ml/min. Se permitió que la temperatura de la mezcla de reacción estuviera siempre a 10 SC por enfriamiento del depósito. b) Modo en lotes agitados En esta instalación del fotorreactor es la misma que anteriormente excepto que las aberturas de entrada y salida ambas se cierran y la bomba no se opera. La temperatura de la mezcla de reacción siempre se mantiene a 10 SC por enfriamiento del fotorreactor desde fuera. Además, la mezcla de reacción de 450 mi se agitó con el uso de un magneto en el fondo y un agitador magnético para asegurar la agitación vigorosa y la circulación alrededor de la lámpara dentro de todo el volumen del fotorreactor . El mezclado se perfeccionó para ser efectiva tanto en la dirección vertical como horizontal por medio de inspección visual. El progreso de la reacción se verificó por las muestras extritas a intervalos apropiados y analizarlos por CLAR (Eluyente n-heptano: EtOAc (100:2), flujo: 3.0 ml/min, columna: LiChrosorb si60 5µ??, detector de UV a 270 nm) . El mismo método se usó para la determinación de la pureza. El contenido de impureza de estructura general IV se determinó por RMN-1H comparando la integración del sistema trieno de hidrógeno 22/23 a 5.45 ppm vs . la integración de la cadena secundaria de hidrógeno-24 a 3.42 ppm. Los resultados de los experimentos se ilustran en la siguiente tabla: Modo de operación a) Flujo continuo b) lote agitado Tiempo de 54 min (para 75 g 37 min (para 22.5 g irradiación para la de sustrato) de sustrato) conversión completa* Tiempo de 0.72 min/g 1.64 min/g irradiación /sustrato Pureza de Illa* 80% 65% (CLAR) Impureza de la 5 %mol 15 %mol estructura general IV* (RMN) * a) : 98.9%; b) 99.2% # (Ri = ter-butil-dimetilsililo, X = ter-butil-dimetilsililoxi , R3 = hidrógeno) Estos resultados indican sorprendentemente que la fotoisomerización E-Z de Ilaaa produce el producto Illa" con pureza mejorada en un proceso más eficiente con rendimiento mejorado de espacio- tiempo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para isomerizar una solución de un derivado de vitamina D de estructura general lia, Ilb, lie, lid o lie respectivamente; caracterizado porque X representa hidrógeno ó -0R2 ; Ri» R-2 Y R3 puede ser el mismo o diferente e independientemente representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi ; el método comprende la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general lia, Ilb, lie, ó lid respectivamente, con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador en un fotorreactor de flujo paralelo o un fotorreactor de flujo continuo. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la solución se mueve en un solo paso o flujo continuo con múltiples pasos de circulación con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo. 3. Método para producir calcipotriol { ( 5Z , 7E, 22E, 24S) -24 -ciclopropil-9 , 10-secocola-5 , 7, 10 (19) , 22 -tetraen-la-3 ß-24- triol} o monohidrato de calcipotriol, caracterizado porque comprende los pasos de (i) isomerizar un derivado de vitamina D de estructura general Ilaa para dar un derivado de vitamina D de estructura general Illaa; en donde Ri, R2 y R3 pueden ser el mismo o diferente y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector hidroxi ; con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador ; se caracteriza ya que la solución se mueve en un solo paso o circula en múltiples pasos con flujo relativamente continuo en la fuente de luz en el fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo; (ii) cuando Ri y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, se elimina (n) el /los grupos protectores de hidroxi Ri y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general Illa para generar calcipotriol ; y (iii) opcionalmente cristaliza el calcipotriol de una mezcla de un solvente orgánico y agua para dar monohidrato de calcipotriol . 4. Método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 representa hidrógeno y X representa -0R2. 5. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri y R2 representan alquilsililo o hidrógeno. 6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri y R2 representan ter-butildimetilsililo y R3 representa hidrógeno . 7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo es necesariamente reactor de flujo tubular axial esencialmente simétrico en donde la solución se mueve paralela al eje longitudinal central. 8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la solución se colecta de forma múltiple y recircula a través del fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo. . Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fracción de la solución total se hace circular continua y repetidamente desde uno o más depósito (s) a través de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de regreso al o los depósito(s), en donde la solución se mezcla opcionalmente y se controla la temperatura en el/los depósito(s) . 10. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fuente de luz comprende una lámpara de mercurio de presión media contaminada con hierro. 11. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fuente de luz provee luz UV en particular en el intervalo de aproximadamente 300 a alrededor de 340 nm. 12. Método de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque la lámpara de mercurio de presión media con una entrada de energía eléctrica de aproximadamente 3 a alrededor de 7 KW. 13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fotocatalizador se selecciona del grupo que consiste de antraceno, 9-acetilantraceno, ácido antracen-9-carboxílico, antracen-carboxaldehído, fenazina, ácido antracen-9-sulfónico, 4 , 4-bis (dimetoxi) tiobenzofenona, 4,4-bis (dimetilamino) benzofenona, 4,4-bis (dimetilamino) tiobenzofenona, 4,4-bis (dimetoxi ) benzofenona, y 9 , 10-difenilantraceno, o mezclas de estos. 14. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, ter-butilmetil éter, tetrahidrofurano , dioxano, dimetoxietano, hexano, heptano, tolueno y trietilamina, o mezclas de estos. 15. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la isomerización se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a alrededor de 35 aC bajo una atmósfera inerte. 16. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-15, caracterizado porque el reactor de flujo tubular axial esencialmente simétrico comprende al menos dos espacios tubulares concéntricos coaxialmente alineados, tal que los cilindros o tubos que se extienden longitudinalmente se localizan uno dentro del otro, en donde un espacio tubular interno proporciona un alojamiento permeable a la luz para una fuente de luz, y en donde un espacio tubular externo proporciona una cámara de reacción. 17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16, caracterizado porque la cámara de reacción se define por un espacio entre el tubo de la frontera interna y el tubo de la frontera externa por aproximadamente 2 mm a alrededor de 15 cm. 18. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fotocatalizador está presente con una relación molar de aproximadamente 0.08 a alrededor de 0.35 moles de fotocatalizador/moles del derivado de vitamina D, y en donde los derivados de la vitamina D se disuelven en el solvente con una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.025 g - a alrededor de 0.1 g/ml de solvente. 19. Método para preparar calcipotriol o monohidrato de calcipotriol , caracterizado porque comprende en uno o más pasos el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes . 20. Método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general Ilaaa; para dar un derivado de vitamina D de estructura general Illaaa, el método comprende la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general Ilaaa, con una fuente de luz adecuada en presencia de un fotocatalizador; caracterizado porque la solución se mueve en un flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo, se caracteriza ya que una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidamente desde un depósito a través del fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo de regreso al depósito. 21. Método para la elaboración de una formulación farmacéutica o medicamento que contiene calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, tal como una crema, un ungüento o un gel , caracterizado porque comprende el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20. 22. Uso de un fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo en la elaboración del calcipotriol o hidrato de calcipotriol . 23. Uso de un fotorreactor de flujo continuo o fotorreactor de flujo paralelo en la elaboración de alfa-calcidol o calcitriol. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 22 en donde el fotorreactor de flujo paralelo o fotorreactor de flujo continuo es un reactor de flujo tubular axial esencialmente simétrico en donde un alojamiento de lámpara alargada se coloca esencialmente de forma centrada en una parte interna de la cámara de reacción y donde el alojamiento de la lámpara se alinea longitudinalmente con la dirección del flujo.