JP6817208B2 - 改善されたビタミンｄ２およびｄ３の製造方法 - Google Patents

Description

関連案件の相互参照
本出願は、２０１４年１２月１８日出願の米国特許仮出願第６２／０９３、９０４の利益を主張し、表、図および特許請求の範囲を含むその全体が本明細書に援用される。

発明の背景に関する次の議論は、発明を理解する上で単に読み手を助けるために提供するものであり、本発明の先行技術を記載または構成すると認めるものではない。

ビタミンＤは、腸でのカルシウム、鉄、マグネシウム、リン酸および亜鉛の吸収促進を担う一群の脂溶性セコステロイドを意味する。ヒトにとって、この群の中で最も重要な化合物はビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ_２（エルゴカルシフェロール）である。ビタミンＤは、特定の食品の中に天然に存在し、他のものに添加され、栄養補助食品として入手できる。

本発明の目的は、収率を改善し副生成物混入を減少させる、ビタミンＤの製造方法を提供することである。種々の態様において、これらの方法は、プロビタミンＤ_２としてエルゴステロールもしくは出発物質としてそのジヒドロキシ誘導体を用いたビタミンＤ_２の製造またはプロビタミンＤ_３として７−デヒドロコレステロールもしくは出発物質としてそのジヒドロキシ誘導体を用いたビタミンＤ_３の製造を提供する。本明細書記載の方法は、有機または無機塩基を含む溶液中で波長帯が２４５〜３６０ナノメートル（ｎｍ）の光で出発物質を照射し、プレビタミンＤ_２またはプレビタミンＤ_３を含有する生成物を得て、この生成物を加熱することによって得られたプレビタミンＤ_２またはプレビタミンＤ_３をビタミンＤ_２またはビタミンＤ_３に変換することを含む。各種実施形態では、これらの方法は更に、精製生成物としてこの反応からビタミンＤ_２またはビタミンＤ_３を回収することを含む。

ビタミンＤ_３は、プロビタミンである７−デヒドロコレステロールへの紫外線照射（ＵＶ）の作用を通して生成され、ヒトの体内におけるビタミンＤの主要な形態である。ヒトの皮膚ではビタミンＤ_３が作られ、ヒトにとって約９０％のビタミンＤが供給される。７−デヒドロコレステロールからビタミンＤ_３へ変換する形質転換は２つの工程で生じる。最初に、７−デヒドロコレステロールは紫外線によって６個の電子による同旋的な開環電子環状反応で光分解される。生成物はプレビタミンＤ_３である。二番目に、プレビタミンＤ_３は、自然にビタミンＤ_３（コレカルシフェロール）へと異性化する。有機溶媒中のプレビタミンＤ_３からビタミンＤ_３への形質転換は、室温で完了するのに約１２日間要する。皮膚内でのプレビタミンＤ_３からビタミンＤ_３への変換は、有機溶媒中より約１０倍速い。ビタミンＤ_２は、エルゴステロールの誘導体であり、ヒトによって生成されない分子である。したがって、すべてのビタミンＤ_２は食物によって提供されなければならない。ビタミンＤ_２は、植物プランクトン、無脊椎動物、酵母菌およびキノコの一部の種類によって生成され、ビタミンＤ３の場合と同様にそのプロビタミンへの紫外線照射によって生成される。ビタミンＤ_２およびＤ_３の変換に関する一般的なスキームは図４に図示されている。

エルゴステロールおよび７−デヒドロコレステロールのビタミンＤ_２およびＤ_３への変換は、共役ジエンの紫外線（ＵＶ）活性化によるステロールのＢ環の開環を伴う。紫外線エネルギーの吸収は、分子を活性化し、そのπ→π^＊励起（２５０〜３１０ｎｍの吸収、λｍａｘ＝２９１ｎｍ、ε＝１２，０００）は、９、１０位の結合を開き、プレビタミンＤ_２またはプレビタミンＤ_３である（Ｚ）−ヘキサジエンの形成をもたらす。７−デヒドロコレステロールまたはエルゴステロールの紫外線照射は、プロビタミンの濃度の着実な減少をもたらし、最初に主にプレビタミンＤを生じる。プロビタミンのレベルが約１０％未満に下がったとき、プレビタミンのレベルは最大に到達する。ビタミンＤ、タキステロールおよびルミステロールへと変換されるにつれ、プレビタミンの濃度が低下するが、続く照射によってプレビタミンの濃度が増す。温度、光の周波数、照射時間および基質の濃度のすべてが、生成物の比率に影響を及ぼす。シスビタミン（エルゴカルシフェロール）またはコレカルシフェロールを得るための８０℃以下の温度での熱異性化によるプレビタミンＤの変換は、図３に示すような平衡を伴う。ＴｉａｎおよびＨｏｌｉｃｋ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：８７０６−１１，１９９５；Ｈｉｒｓｃｈ，２０００，ＶｉｔａｍｉｎＤ．Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ内，ＤＯＩ：１０．１００２／０４７１２３８９６１．２２０９２００１０８０９１８１９．ａ０１

本発明で使用する場合、量的な用語の「約」は、プラスまたはマイナス１０％を意味する。例えば、「約３％」は、２．７〜３．３％を包含し、「約１０％」は９〜１１％を包含するであろう。更に、「約」が本発明で量的な用語と共に使用される場合、プラスまたはマイナス１０％の値に加えて量的な用語の正確な値も検討され、記載されていると理解されている。例えば、用語「約３％」は、ちょうど３％を明示的に意図し、記載し、含む。

本発明の方法に従うビタミンＤ_３を生成するための実験において、図１Ａは２８２ｎｍの波長での７−デヒドロコレステロール（１）、タキステロール（８）およびルミステロール（７）の検出および定量化のためのＨＰＬＣの記録を示し、図１Ｂは、２６５ｎｍの波長でのビタミンＤ_３（４）およびプレビタミンＤ_３（６）の検出および定量化のためのＨＰＬＣの記録を示す。 塩基の非存在下でビタミンＤ_３の生成に関し、対照として、図２Ａは、２８２ｎｍの波長での７−デヒドロコレステロール、タキステロールおよびルミステロールの検出および定量化のためのＨＰＬＣの記録を示し、図２Ｂは、２６５ｎｍの波長でのビタミンＤ_３およびプレビタミンＤ_３の検出および定量化のためのＨＰＬＣの記録を示す。 図３は、前駆体からビタミンＤへの光変換および熱異性化に関する一般的なスキームを示す。 図４は、ビタミンＤ_２、ビタミンＤ_３およびそれらの前駆体の構造を示す。

本明細書で記載されているように、ビタミンＤは、塩基の存在下でプロビタミンである７−デヒドロコレステロールまたはエルゴステロールに照射と、照射で形成されたプレビタミンＤの異性化によって製造規模で調製され得る。本発明の照射方法において、プレビタミンに加えて、その他の副生成物、特にルミステロールおよびタキステロールが形成される。

上記のように、照射工程は、無機または有機塩基の存在下で生じる。無機塩基の場合、そのような塩基は、水酸化炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、重炭酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、マグネシウム−アルミナの水酸化物（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ−ａｌｕｍｉｎａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよび合成ハイドロタルサイトまたはこれらの組合せからなる群から選択することができる。このリストは、限定を意図したものではない。

有機塩基の場合、そのような塩基は、脂肪族アミンまたは芳香族アミンからなる群から選択することができ、ある種の実施形態にて、メチルアミン、エチルアミン、およびイソプロピルアミン、フェニルアミン（別名、アニリン）、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチヂン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンおよびＮ−メチルピロリジンまたはこれらの組合せからなる群から選択されてよい。このリストは限定を意図したものではない。

本明細書に記載したように有機または無機塩基を含む溶液中で望ましい波長帯の光を用いて効果的に出発物質に照射するために、溶液は、好ましくは望ましい波長帯の光を実質的に透過する溶媒を含む。１２０分以内に所望の生成物に対して少なくとも出発物質の１０％を変換し、より好ましくは少なくとも２５％を変換し、更により好ましくは少なくとも３５％を変換し、最も好ましくは４５％を変換するために、用語「実質的に透過」は、十分な光が出発物質に到達できる溶媒を意味する。逆相Ｃ１８カラムのＨＰＬＣおよび紫外線吸光度検出などの標準的な分析方法を用いて変換をモニターしてもよい。例えば、Ｋａｕｓｈｉｋら、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５１：２２５−３０，２０１４を参照のこと。

ある種の実施形態にて、溶液は、アルコール、アルケン、極性溶媒、シクロアルカン、エーテル、カルボン酸エステルおよび芳香族溶媒またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。好ましい実施形態では、溶液は、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、トリクロロエチレン、アセトン、１，２−エタンジオール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルアミン、クロロホルム、アニソール、ベンゼン、１−ブタノール、クロロホルム、シクロヘキサン、酢酸ブチル、ヘキサン、２−プロパノール、１−ヘキセン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ブタジエンおよびヘキサデカンまたはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。このリストは限定を意図したものではない。塩基の選択は、望ましい溶媒における混和性を基準にして調製しても良い。

塩基：溶媒の相対比は、１：９９〜１００：０の範囲で変動させることができる。好ましい実施形態では、飽和またはニート溶液の塩基と溶媒の相対比は、体積比で５：９５〜１００：０であり、より好ましくは１０：９０〜１００：０である。例として、トリエチルアミンは純度＞９９％のニート溶液として、ジベンジルエチレンジアミンは９７％の溶液として、水酸化アンモニウムは３０％の溶液として入手可能である。

用語「アルカン」は、本明細書中および特許請求の範囲で使用されるときはいつでも飽和炭化水素化合物を意味する。その他の識別名はアルカン中、特定の基が存在すること示すために利用することができる（例えば、ハロゲン化アルカンは、アルカン中で１個または複数のハロゲン原子が存在し、同等数の水素原子と置き換わっていることを示す）。用語「アルキル基」は、ＩＵＰＡＣによって明記された定義に従って本明細書で用いられ、アルカンから１個の水素原子を取り除くことにより形成された一価の基である。同様に、「アルキレン基」は、アルカンから２個の水素原子（１個の炭素原子から水素原子２個または２個の異なる炭素原子由来から水素原子１個）を取り除くことにより形成された基を意味する。「アルカン基」は、アルカンから（特定の基に対して必要に応じて）１個または複数の水素原子を取り除くことにより形成された基を意味する一般的な用語である。他に明示されない限り、「アルキル基」、「アルキレン基」および「アルカン基」は非環式または環式および／または直鎖または分枝鎖であり得る。第一級、第二級および第三級アルキル基は、アルカンの第一級、第二級および第三級炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除くことにより誘導される。ｎ−アルキル基は、直鎖アルカンの末端炭素原子から水素原子を取り除くことにより誘導することができる。ＲＣＩ^３／_４（Ｒ≠Ｈ）、Ｒ_２ＣＨ（Ｒ≠Ｈ）およびＲ３Ｃ（Ｒ≠Ｈ）基は、それぞれ第一級、第二級および第三級アルキル基である。

シクロアルカンは、側鎖含有または非含有の飽和環状炭化水素であり、例えば、シクロブタンがある。その他の識別名はシクロアルカン中、特定の基が存在することを示すために利用することができる（例えば、ハロゲン化シクロアルカンは、シクロアルカン中で１個または複数のハロゲン原子が存在し、同等数の水素原子と置き換わっていることを示す）。１つの環内二重結合または１つの環内三重結合を有する不飽和環状炭化水素は、それぞれシクロアルケンおよびシクロアルキンと呼ばれる。このような複数の結合を２つ以上有する、シクロアルカジエン、シクロアルカトリエンなどがある。その他の識別名は、シクロアルカン、シクロアルカジエン、シクロアルカトリエンなどに、特定の基が存在することを示すために利用することができる。

「シクロアルキル基」は、シクロアルカンの環員炭素原子から水素原子を取り除くことにより誘導される一価の基である。

同様に、「シクロアルキレン基」は、シクロアルカンから（その少なくとも１個が環員炭素）２個の水素原子を取り除くことにより誘導される基を意味する。したがって、「シクロアルキレン基」は、シクロアルカンから誘導され、同じ環員炭素から２個の水素原子が形式的に取り除かれる基、シクロアルカンから誘導され、２個の水素原子が２個の異なる環員炭素から形式的に取り除かれる基、およびシクロアルカンから誘導され、第一の水素原子が環員炭素から形式的に取り除かれ、第二の水素原子が環員炭素ではない炭素原子から形式的に取り除かれる基が挙げられる。シクロアルカン基は、シクロアルカンから（その少なくとも１個が環員炭素で特定の基に関して必要に応じて）１個または複数の水素原子を取り除くことにより形成された、一般化された基を意味する。

用語「アルケン」は、本明細書中および特許請求の範囲で使用されるときはいつでも、１個の炭素−炭素二重結合を有し、一般式がＣ_ｎＨ_２ｎである直鎖または分岐鎖炭化水素オレフィンを意味する。アルカジエンは、２個の炭素−炭素二重結合を有し、一般式がＣ_ｎＨ_２ｎ−２である直鎖または分枝鎖炭化水素オレフィンを意味し、アルカトリエンは、３個の炭素−炭素二重結合を有し、一般式がＣ_ｎＨ_２ｎ−４である直鎖または分岐鎖炭化水素オレフィンを意味する。アルケン、アルカジエンおよびアルカトリエンは、更に、炭素−炭素二重結合の位置により識別することができる。その他の識別名は、アルケン、アルカジエンまたはアルカトリエン中、特定の基が存在、または存在しないことを示すために利用することができる。例えば、ハロアルケンは、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルケンを意味する。

「アルケニル基」は、アルケンの任意の炭素原子から水素原子を取り除くことによりアルケンから誘導される一価の基である。したがって、「アルケニル基」は、水素原子がｓｐ２混成（オレフィン性）炭素原子から形式的に取り除かれる基および水素原子が任意の他の炭素原子から形式的に取り除かれる基が挙げられる。例えば、他に明示されない限り、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、２−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）および３−ブテニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）基は、用語「アルケニル基」で包含される。同様に、「アルケニレン基」は、アルケンから２個の水素原子（１個の炭素原子から水素原子２個または２個の異なる炭素原子から水素原子１個）を形式的に取り除くことにより形成される基を意味する。「アルケン基」は、アルケンから（特定の基に関して必要に応じて）１個または複数の水素原子を取り除くことにより形成される一般化された基を意味する。炭素−炭素二重結合に関与する炭素原子から水素原子が取り除かれるとき、水素原子が取り除かれる炭素の位置化学、および炭素−炭素二重結合の位置化学の両方について明記することができる。その他の識別名は、アルケン中、特定の基が存在、または存在しないことを示すために利用することができる。アルケン基は、更に炭素−炭素二重結合の位置によっても識別される。

アレーンは、側鎖含有または非含有の芳香族炭化水素である。（例えば、数ある中でベンゼン、トルエンまたはキシレン）。「アリール基」はアレーンの芳香環炭素から形式的に水素原子を取り除くことにより誘導される基である。アレーンは単一の芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼンまたはトルエン）、縮合芳香族環（例えば、ナフタレンまたはアントラセン）および１個または複数の個々の芳香環が１つの結合を介して共有結合したもの（例えば、ビフェニル）、または非芳香族炭化水素基を介して共有結合したもの（例えば、ジフェニルメタン）を含有することができるという点に留意すべきである。「アリール基」の一例は、ここで示されているオルト−トリル（ｏ−トリル）である。

「エーテル」は、２個の炭化水素基が酸素原子によって連結したある種類の有機化合物のいずれかである。

本発明で使用する場合、用語「極性溶媒」は９を超える水素結合の溶解度パラメータを有する溶媒を意味する。水素結合の溶解度パラメータの定義に関して、「ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）溶解度パラメータ」、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ．Ｈａｎｓｅｎ，ＩＳＢＮ０−８４９３−７２４８−８を参照のこと。

本発明で使用する場合、用語「非極性溶媒」は、イオン性液体と不混和性の化合物を意味する。一実施形態では、用語「極性溶媒」は、ＡＳＴＭＤ９２４−９２に従って２０℃かつ大気圧で測定され、５以下、好ましくは３．０以下、より好ましくは２．５以下の誘電定数を有する溶媒を意味する。好ましい実施形態では、用語「非極性溶媒」は、環式および非環式脂肪族炭化水素ならびに特に環式および非環式飽和脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンなどのアルカンおよびシクロアルカンなど）を意味する。前述の非極性脂肪族炭化水素は、同一のまたは異なる、１個または複数のハロゲン原子によって置換されてよいが、非置換であることが好ましい。

本発明で使用する場合、用語「カルボン酸エステル」はカルボン酸のモノまたはジエステルを意味し、それぞれ、次式を有する。

Ｒ_１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２またはＲ_２Ｏ（Ｏ）ＣＲ_１Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２

式中、Ｒ_１は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は少なくとも１個のヒドロキシル基で任意に置換され、Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４（１〜４個の炭素原子）直鎖または分岐鎖アルキル基である。好ましい実施形態では、Ｒ_２はエタノールまたはメタノールである。本発明で使用する場合、用語「カルボン酸」は、次式を有するカルボン酸を指すために使用されるであろう。

Ｒ_１Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＨＯ（Ｏ）ＣＲ_１Ｃ（Ｏ）ＯＨ

式中、Ｒ_１は、アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるＣ１〜Ｃ６ヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は少なくとも１個のヒドロキシル基で任意に置換される。

好ましい実施形態では、選択された溶媒は、また反応の塩基として作用する。例として、溶媒かつ塩基の両方として作用するトリエチルアミンは、蒸留および共沸蒸留によって容易に取り除かれるという追加の利点も提供する。

好適な照射条件は、石英、ポリエチレン、ポリプロピレンなどから作製されたリアクタなどの紫外線透過リアクタ中に７−デヒドロコレステロールまたはエルゴステロールの濃度が約０．５〜１０ｇ／Ｌの間の溶液を入れ、その溶液を紫外線にさらすこと含む。あるいは、紫外線ランプを保持し、水中石英ウェル（ｓｕｂｍｅｒｓｉｂｌｅ ｑｕａｒｔｚ ｗｅｌｌ）を備えたリアクタを用いることができる。紫外線照射時間は、用いられる装置ごとに最適化される。本発明の方法では、いずれの異性体の損失も阻害され、反応は照射時間に影響を受けない平衡に達することができる。光化学反応の変換速度で反応液に補充するように出発物質である７−デヒドロコレステロールまたはエルゴステロールを連続的に添加することによって、約１０ｇ／Ｌ〜約８０ｇ／Ｌの間の濃度またはそれより多くの反応生成物を得ることができる。続くであろう熱異性化工程に使用するために、好ましくは、２０ｇ／Ｌ〜４０ｇ／Ｌまたはそれより多くの反応生成物を得る。熱異性化工程は、照射工程の時と同一の溶液中または異なる溶液中で実施することができる。最も好ましくは、その熱異性化工程が照射工程の時と同一の溶液中で実施されることである。

典型的な光源として、低圧水銀ランプ、中圧水銀ランプ、発光ダイオード（ＬＥＤ）、３３７ｎｍで機能する窒素レーザー、または３５３ｎｍで機能するＹＡＧレーザー、３５０ｎｍで機能するＸｅＦレーザー、ラマンシフトＸｅＣｌレーザー、およびＸｅＣｌまたはＫｒＦエキシマレーザーによってポンピングされたブロードバンド色素レーザーを含み、最後の２つのレーザーは、必要な３３０〜３６０ｎｍの範囲で作用するように調整することができる。照射中の溶液の温度は、０〜１０℃の範囲内、または望む範囲内で保持してよい。

ビタミンＤが紫外線変換するためのピーク波長値は、約２９５ｎｍに生じ、作用スペクトルが広く、有用な光は約２４５〜３６０ｎｍである。好ましい波長は、約２５０ｎｍ〜約３２０ｎｍの間であり、より好ましくは約２７０ｎｍ〜約３００ｎｍの間である。例えば、Ｏｌｄｓら、ＮＩＷＡ ＵＶ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ｐｏｓｔｅｒ５３，Ｑｕｅｅｎｓｔｏｗｎ Ａｐｒｉｌ ７−９，２０１０を参照のこと。所望であれば、照射は、例えば、第一の照射を２４５〜２６０ｎｍ内の波長帯で実施し、続いて第二の照射を３００〜３５０ｎｍ内の波長帯で実施する工程であってよい。

加熱は必ずしも必要ではないが、ビタミンＤに変換する前駆体の変換速度は、温度とともに増加する。Ｙａｔｅｓら、ＶｉｔａｍｉｎＤ内：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ ＶｉｔａｍｉｎＤ，Ｒａｎｃｈｏ Ｍｉｒａｇｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ，Ａｐｒｉｌ １９８８，ｐｐ．８３−９２．したがって、照射工程に続いて、生成物を少なくとも２時間、約５０℃〜約１５０℃間で加熱し、プレビタミンＤ_２またはプレビタミンＤ_３からビタミンＤ_２またはビタミンＤ_３への変換を生じる「熱異性化」と呼ばれるプロセスを導くことが好ましい。ある種の実施形態にて、生成物を、３時間〜１６時間、約４０℃〜約１２０℃の間で加熱し、更により好ましくは約７５℃〜９０℃の間で加熱する。

通常、少なくとも１０％のビタミンＤ_２またはビタミンＤ_３の収率、より好ましくは少なくとも２５％、更により好ましくは少なくとも３５％および最も好ましくは４５％、またはそれより多くが、出発物質から生成される。ある種の実施形態にて、著しい濃度のルミステロールおよびタキステロールが生成された。「著しい濃度」とは、本方法から生じる少なくとも１０％の生成物を意味し、ルミステロールおよびタキステロールの全収率がビタミンＤ_２またはビタミンＤ_３の収率未満という条件で、ルミステロールおよびタキステロールの１つまたは両方を含む。

当業者でれば、本発明は、目的を実行し、前述の結果および利点、ならびにそれに備わるものを得るように良好に適合されていることが容易に分かる。本明細書で示される例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本発明の範囲を限定するものとして意図されていない。

実施例１

７−デヒドロコレステロールの溶液（４．８６ｍｇ／ｍＬ）をエタノール中で調製した。１ミリリットルの７−デヒドロコレステロール溶液を石英の試験管に移した。有機塩基（トリエチルアミン０．２ｍＬ）を添加した。試験管を密閉した。

対照として、１ミリリットルの７−デヒドロコレステロール溶液を石英の試験管に移した。有機塩基の代わりにエタノール（０．２ｍＬ）を添加した。試験管を密閉した。

双方の試験管を石英のイマージョンウェル（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｗｅｌｌ）に並べて取り付け、水浴中へと下げ、温度を５〜１０℃で維持した。始動後、Ｈａｎｏｖｉａ紫外線ランプ、型式Ｎｏ．６０８Ａ０３６をウェル中に１５分間置いた。両溶液に３時間、光を当てた。

トリエチルアミン含有溶液および対照の双方をその後、２．５時間、８５℃まで加熱した。双方の溶液を、図１Ａ（塩基）および図１Ｂ（塩基）ならびに図２Ａ（対照）および図２Ｂ（対照）に示すように、ＨＰＬＣにて分析した。図１Ａおよび図１Ｂの凡例：７−デヒドロコレステロール（１）、プレビタミンＤ３（６）、ルミステロール（７）、ビタミンＤ３（４）およびタキステロール（８）。得られた収率は以下の通りだった。

塩基の存在下にて操作が実施されるとき、はるかにより高いビタミンＤ_３の収率およびより高い７−デヒドロコレステロール残留物の回収率に加えて、３つの主要な異性体つまりプレビタミンＤ、ルミステロール、タキステロールが著しい濃度で試料中に確認された。一方、対照ではそれらのいずれも検出されなかった。低濃度のビタミンＤ_３ならびに対照中に残留する微量のプロビタミンＤ_３（７−デヒドロコレステロール）とは対照的に試料中の対応する画分が高濃度であることは、トリエチルアミン非存在下の顕著な光化学分解とトリエチルアミン存在下の顕著な改善を示す証拠である。

実施例２

メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、２９．０５ｇ／Ｌの濃度でプロビタミンＤ_３（７−デヒドロコレステロール）の溶液を調製した。溶液を等容積で２つに分けた。１つの溶液に０．１容積（０．１ｖｏｌ．）の塩基（ＤＩＢＥＤ＝ジベンジルエチレンジアミン）を添加し、容積を等しくするために、対照に０．１容積（０．１ｖｏｌ．）のＭＴＢＥを添加した。

それぞれの溶液、１ミリリットルを石英の試験管に移した。試験管を密閉した。双方の試験管を石英のイマージョンウェル（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｗｅｌｌ）に並べて取り付け、水浴中へと下げ、温度を５〜１０℃で維持した。始動後、Ｈａｎｏｖｉａ紫外線ランプ、型式Ｎｏ．６０８Ａ０３６をウェル中に１５分間置いた。両溶液に３時間、光を当てた。

ジベンジルエチレンジアミン含有溶液および対照の双方をその後、２．５時間、８５℃まで加熱した。双方の溶液をＨＰＬＣにて分析した。

本実験からもたらされる変換を、次表に提示する。

本発明について、当業者が、製造し使用できるように、十分詳しく記載し例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、様々な代替、修正および改善が、明らかであろう。本明細書で示される例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本発明の範囲を限定するものとして意図されていない。当業者は、本発明の修正およびその他の使用を思いつくであろう。これらの修正は本発明の趣旨に包含され、特許請求の範囲によって規定される。

本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、様々な置換および修正を本明細書に開示した発明に行ってもよいことが、当業者には容易に明らかになるであろう。

明細書に言及されたすべての特許および刊行物は、本発明が関連する分野の当業者の水準を示すものである。すべての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物が参照により援用されることを明確にかつ個別に示されることと同程度に参照により本明細書に援用される。

本明細書において例示的に記載した発明は、本明細書に具体的に開示されていない、いかなる要素または限定がなくとも適切に実施され得る。したがって、例えば、それぞれの事例において、「含んでいる」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかの用語は、その他、２つの用語のどちらか一方で置き換えてよい。用いられてきた用語および表現は、説明のための用語として使用しており、限定するものではなく、示されかつ説明される特徴の任意の同等物またはその一部を排除するような用語および表現の使用は意図しておらず、特許請求される本発明の範囲内で様々な修正が可能であると認識されている。したがって、本発明が、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されてきたが、開示された本明細書の概念の修正および変更は、当業者により実施が可能であり、そのような修正および変更は、添付の特許請求の範囲により定義されるように本発明の範囲内であると見なされることを理解すべきである。

その他の実施形態は、次の特許請求の範囲に記述されている。

Claims (20)

1. 出発物質として７−デヒドロコレステロールもしくはそのジヒドロキシ誘導体を用いたビタミンＤ_３の製造方法であって、
   （ａ）プレビタミンＤ_３を含有する生成物を得るために、有機または無機塩基を含む溶液中の前記出発物質に紫外線を照射すること、および
   （ｂ）前記プレビタミンＤ_３ をビタミンＤ_３に変換するために、前記生成物を加熱すること、
   を含む方法。
2. 前記紫外線が２４５〜３６０ｎｍの間の光を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基が有機塩基である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記塩基が脂肪族アミンまたは芳香族アミンからなる群から選択される、請求項１〜３の一項に記載の方法。
5. 前記塩基が、メチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン（別名、アニリン）、ベンジルアミン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ヒスチヂン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンおよびＮ−メチルピロリジンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記溶液が、２４５〜３６０ｎｍの波長帯の光を実質的に透過する溶媒を含む、請求項１〜５の一項に記載の方法。
7. 前記溶液が、アルコール、アルケン、極性溶媒、非極性溶媒、シクロアルカン、エーテル、カルボン酸エステルおよび芳香族溶媒からなる群から選択される溶媒を含む、請求項１〜５の一項に記載の方法。
8. 前記溶液が、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、トリクロロエチレン、アセトン、１，２−エタンジオール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、クロロホルム、アニソール、ベンゼン、１−ブタノール、クロロホルム、シクロヘキサン、酢酸ブチル、ヘキサン、２−プロパノール、１−ヘキセン、ナフタレン、テトラヒドロフラン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ｏ−キシレン、ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ブタジエン、およびヘキサデカンまたはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、請求項１〜５の一項に記載の方法。
9. 前記塩基：前記溶媒の割合が体積比で１：９９〜１００：０の間である、請求項１〜８の一項に記載の方法。
10. 前記塩基：前記溶媒の割合が体積比で１０：９０〜１００：０の間である、請求項１〜８の一項に記載の方法。
11. 前記塩基：前記溶媒の割合が体積比で１００：０である、請求項１〜８の一項に記載の方法。
12. 前記生成物が５０℃〜１００℃の間で少なくとも２時間、加熱される、請求項１〜１１の一項に記載の方法。
13. 前記生成物が３時間〜１６時間、７５℃〜９０℃の間で加熱される、請求項１２に記載の方法。
14. 少なくとも３５％の収率のビタミンＤ_３が生成される、請求項１〜１３の一項に記載の方法。
15. 著しい濃度のルミステロールおよびタキステロールが生成される、請求項１〜１４の一項に記載の方法。
16. 前記溶液が実質的に前記塩基以外の溶媒を含まない、請求項１〜１５の一項に記載の方法。
17. １０ｇ／Ｌ〜８０ｇ／Ｌの間のビタミンＤ_３が生成される、請求項１〜１６の一項に記載の方法。
18. １０ｇ／Ｌ〜４０ｇ／Ｌの間のビタミンＤ_３が生成される、請求項１〜１７の一項に記載の方法。
19. 少なくとも３０ｇ／ＬのビタミンＤ_３が生成される、請求項１〜１８の一項に記載の方法。
20. 少なくとも４０ｇ／ＬのビタミンＤ_３が生成される、請求項１〜１８の一項に記載の方法。
    

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