BRPI0621471A2

BRPI0621471A2 - métodos de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina d, para produzir e preparar calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, e para a fabricação de uma formulação farmacêutica ou medicamento, e, uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contìnuo

Info

Publication number: BRPI0621471A2
Application number: BRPI0621471-1A
Authority: BR
Inventors: Michael Peter Folkmann; Erik Torngaard Hansen
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2012-09-11
Also published as: IL186074A; JP2013056898A; DE06722936T8; HK1125623A1; RU2008141150A; TW200736208A; CN101400649B; MX2008011557A; CA2646856A1; CA2646856C; ES2406735T3; DE06722936T1; CN101400649A; JP5204088B2; EP1844010B1; RU2412165C2; US20070215455A1; JP2009530317A; TWI347935B; EP1844010A1

Abstract

MéTODOS DE ISOMERIZAçãO DE UMA SOLUçãO DE UM DERIVADO DE VITAMINA D, PARA PRODUZIR E PREPARAR CALCIPOTRIOL OU MONOIDRATO DE CALCIPOTRIOL, E PARA A FABRICAçãO DE UMA FORMULAçãO FARMACêUTICA OU MEDICAMENTO, E, USO DE UM REATOR FOTO-REATOR DE FLUXO DIRETO OU FOTO-REATOR DE FLUXO CONTINUO. A presente invenção diz respeito a um método de isomerização de análogos de vitamina D, tais como compostos úteis para a síntese de calcipotriol, e ao uso de um fluxo através de foto-reator ou reator de foto-reator de fluxo contínuo para a produção de ditos análogos de vitamina D. A presente invenção se refere ainda ao uso de intermediários produzidos com dito método para produzir calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, ou formulações farmacêuticas dos mesmos.

Description

"MÉTODOS DE ISOMERIZAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE UM DERIVADO DE VITAMINA D, PARA PRODUZIR E PREPARAR CALCIPOTRIOL OU MONOIDRATO DE CALCIPOTRIOL, E PARA A FABRICAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA OU MEDICAMENTO, E, USO DE UM REATOR FOTO-REATOR DE FLUXO DIRETO OU FOTO-REATOR DE FLUXO CONTÍNUO"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um método de isomerização de análogos de vitamina D úteis para a síntese de calcipotrol {(5Z, 7E, 22E, 24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10( 19),22-tetraeno-1 a-3 β-24-triol}, e ao uso de um foto-reator de fluxo direto ou fluxo contínuo para a produção de ditos análogos de vitamina D. A presente invenção diz respeito ainda ao uso de intermediários produzidos com dito método para a produção de calcipotrol ou monoidrato de calcipotrol, ou formulações farmacêuticas dos mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O calcipotrol ou calcipotrieno (estrutura I) [CAS 112965-21-6] apresenta uma forte atividade na inibição da proliferação indesejável de ceratinócitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venerol, 79,11, 1999]. A eficiência do calcipotrol e monoidrato de calcipotrol (I- hidrato) no tratamento de psoríase foi mostrada em várias provas clínicas [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Méd. J. 320, 963-67, 2000] e o calcipotrol é correntemente usado em várias formulações medicamentosas comerciais.

<formula>formula see original document page 2</formula> Na preparação de calcipotrol, a (Z)-estereoquímica para a

ligação dupla em C-5 é necessária para a expressão total da atividade biológica. No processo anteriormente divulgado para a produção de calcipotrol I, o intermediário protegido por hidroxila IIaaa com (E)- estereoquímica em C-5 é fotoisomerizado em um processo não específico em uma escala de laboratório usando antraceno como um fotocatalisador para fornecer o (Z)-isômero IIIaaa correspondente seguido pela remoção dos grupos de proteção de silila para fornecer o calcipotrol I [WO 87/00834, M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (2), 4609-19, 1987; E. Binderup, Drugs of the Future Vol. 15, No. 1, 1990, "Calcipotriol", M.P. Folkmann, Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996].

<formula>formula see original document page 3</formula>

As referências acima não ensinam como representar em escala a isomerização de IIaaa ou dos compostos relacionados para obter um processo aplicável à produção em grande escala. Portanto, um processo rotineiro aplicável à produção em grande escala para a isomerização de análogos de vitamina D úteis é a síntese de calcipotrol e é necessário.

Os problemas associados com a execução da fotoquímica sintética preparativa em grande escala têm sido observados como sendo preventivos à sua aplicação rotineira em uma escala industrial. As conversões fotoquímicas são em geral difíceis de representar em escala, se não todas. A utilidade de uma reação fotoquímica específica também muitas vezes depende do reator específico e do projeto da fonte de luz, entre muitas outras variáveis, que são todas dependentes da escala. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere a um processo, adequado para a produção em grande escala, para a fotoisomerização dos análogos de vitamina D que são úteis na síntese de calcipotrol. Os presentes inventores têm surpreendentemente observado que mediante o uso de um foto-reator de fluxo, por exemplo, um foto-reator de fluxo direto ou foto- reator de fluxo contínuo, os 5-(Z)-isômeros desejados de estruturas gerais IIIa, IIIb, IIIc e IIId respectivamente, podem ser obtidos em um processo de produção em grande escala conveniente com bom rendimento. Na comparação direta com um método que utiliza um reator de batelada de volume fixo, o método da presente invenção pode ademais resultar em tempo reduzido de irradiação e a produtos de fotoisomerização com pureza melhorada.

Em um aspecto, esta invenção diz respeito a um método de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral IIa, IIb, IIc, IId ou lie, respectivamente;

<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 5</formula>

para fornecer um derivado de vitamina D de estrutura geral IIIa, IIIb5 IIIc, IIId ou IIIe, respectivamente;

<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>

em que X representa hidrogênio ou -OR2;

R1, R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes e independentemente representam hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi;

o método compreendendo a irradiação de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral lia, IIb, IIc ou IId, respectivamente,

com uma fonte de luz adequada na presença de um fotocatalisador em um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo.

Em um outro aspecto, esta invenção se refere a um método para produzir calcipotriol {(5Z, 7E, 22E, 24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola- 5,7,10(19),22-tetraeno-1 a-3 β-24-triol}, ou monoidrato de calcipotriol compreendendo as etapas de (i) isomerização de um derivado de vitamina D de estrutura geral IIaa

<formula>formula see original document page 7</formula>

para fornecer um derivado de vitamina D de estrutura geral IIIaa;

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R1, R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes e independentemente representam hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi;

com uma fonte de luz adequada na presença de um fotocatalisador;

caracterizado pelo fato de que dita solução está em movimento em um passo único ou em circulação em fluxo contínuo de múltiplos passos relativamente com a fonte de luz no foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo;

(ii) quando R1 e/ou R2 e/ou R3 não forem hidrogênio, remover o(s) grupo(s) de proteção de hidróxi R1 e/ou R2 e/ou R3 do composto de estrutura geral IIIa para gerar calcipotriol; e

(iv) opcionalmente cristalizar o calcipotriol a partir de uma mistura de um solvente orgânico e água para fornecer monoidrato de calcipotriol.

Em mais um outro aspecto, esta invenção se refere a um método para preparar calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol que compreende em uma ou mais etapas o método acima.

Em mais outro aspecto, esta invenção se refere a um método de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral Ilaaa;

o método compreendendo a irradiação de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral Ilaaa, com uma fonte de luz adequada na presença de um fotocatalisador;

em que dita solução está em movimento com fluxo contínuo de múltiplos passos relativamente com a fonte de luz em um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo, caracterizado pelo fato de que uma fração da solução total é contínua e repetidamente circulada a partir de um reservatório através do foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo de volta ao reservatório.

Em mais um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso de um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo na fabricação de calcipotriol ou hidrato de calcipotriol.

Em mais outro aspecto, esta invenção se refere a um método para a fabricação de uma formulação farmacêutica ou medicamento contendo calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, tal como um creme, um ungüento ou um gel compreendendo um método com acima.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um corte transversal longitudinal de um exemplo de um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo adequado de acordo com a presente invenção.

A Figura 2 é um corte transversal transverso tirado através da linha pontilhada do exemplo do foto-reator descrito na Figura 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os processos de fotoisomerização anteriormente descritos para IIaaa possuem várias desvantagens, especialmente em uma escala industrial, tais como os requisitos de uma carga de fotocatalisador elevada e o fato de que a reação é operada bastante diluída e assim requer grandes volumes de solvente.

Na química industrial as concentrações elevadas de substrato são geralmente preferidas por causa do custo de solvente e do volume de equipamento de produção. No entanto, o uso de soluções de reação altamente concentradas na fotoquímica não é direto. A fotoquímica orgânica sintética é geralmente executada em solução usando reatores com reservatório de imersão. Estes são reatores de batelada de volume mais comumente fixados irradiados de dentro da parte interna usando uma lâmpada de descarga de vapor de mercúrio única. Estes tipos de mecanismo de batelada possuem aplicação limitada para a síntese de fotoquímica em grande escala tal como a quantidade de solução que pode ser eficazmente irradiada pela fonte de luz é dependente da escala visto que a maior parte da fotoquímica somente ocorre dentro de um raio curto da lâmpada. Concentrações elevadas das substâncias absorventes de luz podem ainda reduzir a espessura da zona de foto-reação (uma reação fotocatalítica apenas procede de uma superfície de fotocatalisador irradiado com luz) e reduzir a uniformidade da exposição de fluido nos fótons que irradiam a partir da fonte de luz. As soluções concentradas em um processo de batelada podem promover reações colaterais e como uma conseqüência, muitas foto-reações devem ser executadas em soluções diluídas.

Além do mais os métodos de fotoisomerização de batelada convencionais, por exemplo, de composto Ilaaa, geralmente produzem uma mistura contendo material de partida não reagido, por exemplo, Ilaaa, e muitas vezes inevitavelmente contêm uma quantidade significativa de produtos de degradação indesejados, por exemplo, compostos de estrutura

Em geral, a conexão entre um projeto de reator adequado e os requisitos para uma reação fotoquímica específica não é ainda completamente compreendida. A escolha de uma configuração fotoquímica específica e das condições de reação adequadas, tais como, por exemplo, concentração de substrato e fotocatalisador, tempo de irradiação, e projeto de reator, é até aqui ainda imprevisível e permanece um desafio, especialmente em uma escala industrial.

Definições

Como aqui usado um "grupo de proteção de hidróxi" inclui qualquer grupo que forma um derivado que seja estável às reações projetadas em que dito grupo de proteção de hidróxi pode ser seletivamente removido pelos reagentes que não atacam o grupo de hidróxi regenerado. Dito derivado pode ser obtido pela reação seletiva de um agente de proteção de hidróxi com um grupo de hidróxi. Os derivados de silila, tais como éteres silílicos formadores de terc-butildimetil silila são exemplos de grupos de proteção de hidróxi. Os cloretos de silila tais como cloreto de terc-butildimetilsilila (TB SCI), trimetilsililcloreto, trietilsililcloreto, difenilmetilsililcloreto, triisopropilsililcloreto, e terc-butildifenilsililcloreto são exemplos de agentes de proteção de hidróxi. O fluoreto de hidrogênio, tal como HF aquoso em acetonitrila, ou fluoreto de tetra n-butilamônio são exemplos de reagentes que podem remover grupos de silila. Outros grupos de proteção de hidróxi incluem éteres, tais como éter tetraidropiranílico (THP), incluindo éteres alcoxialquílicos (acetais), tais como éter metoximetílico (MOM), ou éter benzílico, ou ésteres, tais como éster de cloroacetato, trimetilacetato, acetato ou éster de benzoato. Exemplos não limitativos de grupos de proteção de hidróxi e métodos de proteção e remoção, todos incluídos no escopo deste pedido, podem, por exemplo, ser observados em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999 e em "Protecting Groups", Ia ed., P.J. Kocienski, G. Thieme 2000, todos dos quais são por meio deste incorporados por referência.

No presente contexto, o termo "alquila" é pretendido para indicar o radical obtido quando um átomo de hidrogênio for removido de um hidrocarboneto. Dita alquila compreende de 1 a 20, preferivelmente de 1 a 12, tal como de 1 a 7, tal como de 1 a 4 átomos de carbono. O termo inclui as subclasses de alquila normal (n-alquila), alquila secundária e terciária, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec.-butila, terc- butila, pentila, isopentila, hexila, iso-hexila, e o grupo de terc-butildimetila.

No presente contexto, o termo "substancialmente dissolvido" é pretendido para indicar que os derivados de vitamina D na forma E ou Z ou como suas misturas podem ser completamente dissolvidos ou eles podem ser parcialmente dissolvidos, tais como em suspensão, emulsão. O termo "solução" inclui os substratos substancialmente dissolvidos.

Formas de Realização

Um reator fotoquímico adequado para a presente invenção pode ser qualquer reator geralmente usado na fotoquímica que é adequado ou adaptado para o fluxo direto, por exemplo, fluxo contínuo. Tais reatores são bem conhecidos à uma pessoa versada na técnica de fotoquímica e podem, por exemplo, ser observados em "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, A19, pp. 576-582 and in Vol B4 páginas 116- 120" ou em "International Chemical Engineering, Vol 12, No.l., 1972, pp. 131-143". Os exemplos de foto-reatores incluem, mas não são limitados a eles, um reator tubular, um reator de coluna de bolhas, um reator de tanque agitado, um reator de película cadente, ou um reator de correia de transmissão, todos dos quais podem ser adaptados para fluxo direto ou fluxo contínuo. O reator pode ser usado em série ou paralelo incluindo várias combinações de diferentes reatores. Mais de uma forma geral um reator foto- reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo pode incluir um corpo de reator que circunscreve um canal de que se estende longitudinalmente tendo um corte transversal geralmente anular que, por exemplo, acomoda os fluidos que passam entre uma parede interna do corpo do reator e uma parede externa de um tubo transmissor de fóton que, por exemplo, está alojado em uma parte interna do reator e disposto em alinhamento essencialmente co- axial (isto é, longitudinalmente centrado e em relação concêntrica) em relação à parede interna do reator. Um outro exemplo de um foto-reator adequado é um reator em linha com uma parede interna geralmente cilíndrica em que o tubo do alojamento de luz é centrado em relação co-axial imediatamente após. O foto-reator pode incluir elementos dinâmicos de fluido mecanicamente estáticos para passivamente induzir o fluxo turbulento dentro de um fluido que passa através do canal, tal como descrito na WO 96/35508 e referências nela citadas que são por meio desta incorporadas por referência.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, o reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo é um reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico em que a solução está em movimento paralelo com o eixo longitudinal central. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, o reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico compreende pelo menos dois espaços tubulares concêntricos coaxialmente alinhados, tais como cilindros e tubos que se estendem longitudinalmente localizados um dentro do outro, por exemplo, em que um espaço tubular interno fornece um alojamento permeável a luz para uma fonte de luz, e em que um espaço tubular externo fornece uma câmara de reação.

Em mais uma outra forma de realização da presente invenção, o reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico compreende pelo menos três espaços tubulares concêntricos, por exemplo, três cilindros ou tubos concêntricos localizados um dentro do outro, em que o tubo interno que representa um primeiro espaço tubular fornece o alojamento para a fonte de luz e em que o segundo espaço tubular fornece a câmara de reação, e em que o terceiro espaço tubular é adaptado para ser usado como um manto de esfriamento. O volume de irradiação alinhado com o eixo central pode, por exemplo, ser de um comprimento de cerca de 5 a cerca de 100 cm, por exemplo, de 50 a 70 cm, tal como 60 cm.

Em uma ou mais formas de realização a presente invenção diz respeito ao uso de um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo em que uma solução de um análogo de vitamina D está em movimento com passagem única ou em circulação em fluxo contínuo de múltiplas passagens relativamente com a fonte de luz. Isto permite a fotoisomerização ser realizada em um processo de produção em grande escala conveniente e possui várias vantagens. Este modo de operação também pode permitir o controle da irradiação luminosa mediante a sintonização do contato de luminoso através do ajuste de fluxo. Além disso, o fluxo pode ser interrompido e recuperado quando conveniente, por exemplo, em conexão com uma troca ou reparação de lâmpada. Ao contrário de um processo de batelada fixo, a eficiência do processo pode ser tornar independente da escala.

O reator de fluxo contínuo pode produzir qualquer rendimento desejado de carga de alimentação mediante a circulação durante períodos de tempo mais longos e sem projetar novamente o reator para maiores quantidades de produto. Em conseqüência, grandes volumes podem ser isomerizados usando um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo relativamente menor comparado com o reator de batelada fixa. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção a solução do análogo de vitamina D pode ser coletado e re-circulado de forma múltipla através do reator fotoquímico de fluxo direto, por exemplo, uma fração da solução total pode ser contínua e repetidamente circulada a partir de um reservatório através do reator fotoquímico de fluxo direto de volta ao reservatório. A circulação da solução através do foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo, por exemplo, em conjunto com um ou mais reservatórios permite uma grande flexibilidade operacional em uma usina de fabricação. Por exemplo, um foto- reator único pode ser usado em conexão com a produção em um ou mais reatores de batelada (reservatórios) de tamanhos variáveis, por exemplo, mediante a conexão em série ou paralela de um ou mais foto-reatores em uma ou mais unidades de reservatório, que opcionalmente também podem ser conectados em série ou paralelo, através de tubos flexíveis ou canos. Um foto- reator específico pode ser, por exemplo, alimentado a partir de qualquer reator ou reservatório químico remoto, por exemplo, por meio de tubos, canos ou tubos flexíveis apropriados. Além disso, o tempo de irradiação (tempo de permanência) que é principalmente definido pela taxa de fluxo pode ser facilmente controlado ou operacionalmente ajustado em uma base de batelada a batelada mediante o uso de controles em curso. Portanto, mediante o ajuste da taxa de fluxo ou da taxa de re-circulação, o tempo de contato da solução com a fonte de luz (dose de fóton) pode ser invertido. As variações de batelada a batelada ou um enfraquecimento da lâmpada podem desta maneira ser compensadas ou corrigidas e o risco de degradação devido à super- radiação pode ser reduzido. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção a taxa de fluxo é tal que o fluxo da mistura de reação na câmara de foto-reação fica turbulento. As taxas de fluxo adequadas que, entre outros fatores, dependerão do projeto e dimensão do equipamento de processo podem, por exemplo, estar na faixa de 2 l/min a 200 l/min, tal como de 3,6 l/min a 100 l/min, tal como de 4,8 l/min a 70 l/min, tal como de 10 l/min a 65 l/min, por exemplo, 40 l/min, 41 l/min, 42 l/min, 43 l/min, 44 l/min, 45 l/min, 46 l/min, 47 l/min, 47,1 l/min, 47,2 l/min, 47,3 l/min, 47,4 l/min, 47,5 l/min, 47,6 l/min, 47,7 l/min, 47,8 l/min, 47,9 l/min, 48 l/min, 48 l/min, 48,1 l/min, 48,2 l/min, 48,3 l/min, 48,4 l/min, 48,5 l/min, 48,6 l/min, 48,7 l/min, 48,8 l/min, 48,9 l/min, 49 l/min, 50 l/min, 51 l/min, 52 l/min, 53 l/min, 54 l/min, 55 l/min, 56 l/min, 57 l/min, 58 l/min, 59 l/min ou 60 l/min.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, a solução é coletado em multiplicação e re-circulado através do foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, uma fração da solução é contínua e repetidamente circulada a partir de um ou mais reservatórios, através de um reator de foto-reator de fluxo direto ou foto- reator de fluxo contínuo em retorno aos reservatórios, em que a solução é opcionalmente misturada e a temperatura controlada em dito(s) reservatório(s). A porcentagem da solução total presente no foto-reator e geralmente sendo irradiada, por exemplo, a ser observada no foto-reator, pode tipicamente variar entre 0,5% a 99% da solução total, por exemplo, de 1 a 35% da solução total, tal como de 2 a 30%, por exemplo, de 3 a 25%, por exemplo, de 4 a 20%, por exemplo, de 5 a 10%, por exemplo, de 6 a 7%. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção o volume de irradiação do foto-reator é de cerca de 10 1 e o volume do reservatório é de cerca de 1701.

Qualquer fonte de luz ou lâmpada, incluindo uma pluralidade de lâmpadas, que fornecem uma faixa espectral e intensidade apropriada ao fotocatalisador e substrato usados, opcionalmente combinadas com um filtro de interrupção adequado, pode ser usada na presente invenção.

Conseqüentemente, o termo fonte de luz inclui uma lâmpada combinada com um filtro de interrupção adequado. As fontes de luz podem ser de várias geometrias e são vantajosamente adaptadas à geometria do alojamento e/ou câmara de reação, por exemplo, fontes de luz alongadas. As fontes de luz adequadas podem, por exemplo, ser observadas em "Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Photochemistry, Al9, pp. 576-582. Em uma ou mais formas de realização, a fonte de luz fornece luz policromática, incluindo luz UV, tal como na faixa de 230 a 400 nm, por exemplo, 270 a 350, 300 a 340, 290 a 320 nm, 300 a 315 nm, ou 310 ou 312 nm. As fontes de luz adequadas são comercialmente disponíveis de vários fornecedores tais como Heraeus, Hanau ou Günther H. Peschl (Bodenheim, Alemanha). Em uma ou mais formas de realização da presente invenção a fonte de luz compreende uma lâmpada de mercúrio, por exemplo, lâmpada de alta pressão ou lâmpada de baixa pressão, e em particular uma lâmpada de mercúrio de média pressão. A lâmpada de mercúrio de média ou alta pressão pode ser dopada com um outro metal tal como antimônio, bismuto, índio, tálio ou ferro. A lâmpada de mercúrio de media pressão pode, por exemplo, ser operada com uma entrada de energia elétrica de cerca de 2 a 60 kW, por exemplo, de 3 a 20 kW ou 3,4 a 10 kW, por exemplo, de 3 a 7 kW, tal como 6 kW. Mais especificamente a lâmpada pode, por exemplo, ser uma lâmpada TQ 718 Hanau, uma lâmpada Günther H. Peschl Z0, Z2 ou Z4, ou lâmpadas com características de emissão de fóton semelhantes. A lâmpada pode tipicamente ter um comprimento de cerca de 5 a cerca de 100 cm, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 70 cm, tais como cerca de 5 a cerca de 65 cm, por exemplo, 60 cm.

A fonte de luz pode ser aplicada internamente ou a partir de uma parte interna da câmara de reação, tal como estando dentro de dois tubos concêntricos circundantes a lâmpada e definindo o volume de irradiação, ou por estar imersa na solução de reação. A mistura de reação pode também ser irradiada a partir do lado de fora da câmara de reação, por exemplo, mediante o uso de um refletor de focagem ou mediante o uso de múltiplas lâmpadas, por exemplo, um mecanismo tipo Rayonet. A presente invenção inclui todas as formas de realização onde, por exemplo, uma pluralidade de fontes de luz ou lâmpadas, iguais ou diferentes, são usadas, incluindo todas as formas de realização onde as fontes de luz são colocadas em várias posições em relação à câmara de reação.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, o reator fotoquímico compreende um alojamento para uma fonte de luz. Uma das vantagens de ter dito alojamento para a fonte de luz é que ela pode permitir um acesso fácil e substituição da fonte de luz. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção o alojamento de lâmpada possui uma abertura em uma parte final longitudinal adaptada para reversivelmente inserir uma lâmpada dentro do alojamento de lâmpada enquanto permite o fluxo do reator continuar. Isto permite inserir a lâmpada sem a necessidade de remontar o foto-reator inteiro, uma vantagem especialmente em uma escala de produção onde a lâmpada pode ser substituída sem a interrupção do fluxo em circulação. Além disso, o alojamento fornecido é adaptado com meios de esfriamento adequados, podendo permitir o esfriamento da fonte de luz. Por exemplo, a fonte de luz pode ser esfriada por um fluido de esfriamento ou circulação de gás através ou ao redor do alojamento, tal como água. Por exemplo, a água pode fluir entre a parede interna e externa circundante a lâmpada. Alternativamente a lâmpada já pode estar adaptada com um sistema de esfriamento. A geometria da fonte de luz pode vantajosamente ser adaptada ao alojamento. De modo a permitir a luz gerada pela fonte de luz alcançar o volume de irradiação, o alojamento pode compreender uma parede permeável a luz circundante a fonte de luz, tal como uma parede produzida de quartzo ou vidro de silicato de boro. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, a lâmpada é esfriada dentro do alojamento de lâmpada por um fluxo de gás inerte tal como nitrogênio e adicionalmente o alojamento de lâmpada é esfriado a partir do lado de fora por um fluido de esfriamento, tal como água.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, a distância mais curta no volume de irradiação atravessável pela luz que emite em direção vertical ou perpendicular a partir da superfície da fonte de luz ou da superfície do alojamento da fonte de luz, ou o diâmetro médio da câmara de reação, ou o espaçamento entre as paredes tubulares respectivamente, é menor do que cerca de 30 cm, tal como menos do que cerca de 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 cm, por exemplo, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 cm, ou 0,15 cm. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção a câmara de reação é definida por um espaçamento entre o tubo limite interno e o tubo limite externo em cerca de 2 mm a cerca de 15 cm, tal como cerca de 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9,7, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 cm, por exemplo, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0, 0,9, 0,85, 0,8, 0,75, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 cm, ou 0,15 cm.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, a fotoisomerização é realizada sob condições essencialmente livres de oxigênio. A presença de oxigênio na mistura de reação pode levar à formação de oxigênio singleto que pode destrutivamente reagir com os derivados de vitamina D. As condições essencialmente livres de oxigênio podem ser obtidas pelo transporte da isomerização para fora sob uma atmosfera inerte, tal como sob uma atmosfera de argônio, hélio ou SF6, preferivelmente uma atmosfera de nitrogênio. Todos os reagentes e solventes podem ser submetidos a retirada de gás e/ou a câmara de reação pode ser evacuada e expurgada com um gás inerte antes da irradiação para reduzir a concentração de oxigênio.

Exemplos não limitativos de foto-reatores e fontes de luz e combinações dos mesmos podem ser, por exemplo, observados nas US 5.012.106, US 3.554.887, US 4.456.512, DE 3625006, DE 10236717, EP 0000773, US 4.087.342, US 4.454.835, J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564, US 5.126.111, US 4.296.066, Adv. in Photochemistry Vol. 18, 235-313, 1993, todas das quais são por meio desta incorporadas por referência.

Acredita-se que a invenção será melhor compreendida em conjunto com os desenhos acompanhantes ilustrados na Figura 1 e Figura 2, que ilustram um exemplo não limitativo de um foto-reator adequado para a realização da presente invenção.

O foto-reator 101 compreende um recipiente de reação 125, um alojamento de fonte de luz externa 109, um alojamento de fonte de luz interna 110, uma fonte de luz ou lâmpada 102, uma cobertura superior 106, e um membro de conexão 124. O recipiente de reação 124, o alojamento de fonte de luz externa 109, alojamento de fonte de luz interna 110, cobertura superior 106, fonte de luz 102, e membro de conexão 124 são todos adaptados para serem ajustados com o meio de conexão 123, que os permitem serem acoplados entre si em afinidade concêntrica.Os meios de conexão adequados incluem, mas não são limitados a eles, um conector ou prendedor tal como um parafuso e uma porca, um encaixe, um clipe, um grampo, uma tarraxa, ou combinações dos mesmos. O alojamento de fonte de luz externa 109 é adaptado para assentar no recipiente de reação 125 com meios de conexão 123, o membro de conexão 124 é adaptado para assentar sobre o recipiente de reaçao 125 com meios de conexão 123, o alojamento de fonte de luz interna 110 é adaptado para assentar no membro de conexão 124 com meios de conexão 123, e a cobertura superior 106 é adaptada para assentar sobre o membro de conexão 124 com os meios de conexão 123. O alojamento de fonte de luz interna 110, a cobertura superior 106 e o membro de conexão 124 definem um volume de um compartimento de fonte de luz interna 111, adaptado para alojar a fonte de luz 102. O compartimento de fonte de luz interna 111 é fornecido com meios de fornecimento de gás, tais como uma entrada de gás 104 e uma saída de gás 105 localizadas na cobertura superior 106 para difusão de gás através de dito compartimento 111.0 compartimento de fonte de luz interna 111 é ainda fornecido com meios para o fornecimento de energia elétrica 103 da fonte de luz 102. O alojamento de fonte de luz interna 110, o membro de conexão 124, e o alojamento de fonte de luz externa 109, e o recipiente de reação 125 definem um volume de um compartimento de fonte de luz externa 112, adaptado para fornecer meios de esfriamento para temperar o calor gerado pela fonte de luz 102, tal como um uma entrada de líquido ou gás de esfriamento 107 e uma saída de líquido ou gás de esfriamento 108 localizadas no membro de conexão 124 para difusão do líquido ou gás de esfriamento, por exemplo, água através de dito compartimento 112.

Preferivelmente, os meios de fornecimento de gás e fornecimento de líquido de esfriamento compreendem tubos de entrada 122 ou 126 para o fornecimento de líquido ou gás de esfriamento respectivamente, em que as extremidades do tubo são localizadas em uma parte inferior dos compartimentos de fonte de luz 111 e 112 respectivamente, e em que as saídas de gás ou líquido de esfriamento 105 e 108 são localizadas em uma parte superior dos compartimentos de fonte de luz 111 e 112 respectivamente. O recipiente de reação 125 compreende uma parede externa de uma manta de esfriamento 121 e uma parede interna da câmara de reação 119 que definem um volume de uma manta de esfriamento de parede dupla 120. O recipiente de reação 125 é fornecido com meios de esfriamento, por exemplo, a parede externa da manta de esfriamento 121 é provida com uma entrada ou saída de líquido de esfriamento 114 e uma saída ou entrada de líquido de esfriamento 115, que são preferivelmente localizadas nas partes espacialmente separadas da manta de esfriamento, tal como a saída do líquido de esfriamento 115 está localizada em uma parte inferior do recipiente de reação 125 e a entrada de líquido de esfriamento 114 está localizada em uma parte superior do recipiente de reação 125, para circulação da água de esfriamento para temperar a solução a ser fotoisomerizada na câmara de reação 113 mediante a remoção de calor gerado pela fonte de luz 102. O recipiente de reação 125 é ainda fornecido com meios de fornecimento de substrato, tais como uma entrada de substrato 116 e uma saída de substrato 117. Preferivelmente, a entrada de substrato 116 está localizada em uma parte inferior do recipiente de reação 125 e a saída de substrato 117 está localizada em uma parte superior do recipiente de reação 125. Todas as entradas e saídas podem opcionalmente compreender válvulas e/ou bocais. O alojamento de fonte de luz externa 109 e o recipiente de reação 125 definem uma câmara de reação concêntrica centrossimétrica 112, essencialmente definida pelo espaçamento paralelo da parede interna da câmara de reação 119 e da superfície externa do alojamento de luz externa 109, adaptadas para manter os reagentes durante uma dada reação fotoquímica. O alojamento de fonte de luz externa 109, o recipiente de reação 125, o alojamento de fonte de luz interna 110, e a fonte de luz 102 podem ser adaptados de modo que a intensidade de luz dentro da câmara de reação 113 possa ser essencialmente de maneira idêntica distribuída em distâncias iguais que emitem em direção vertical a partir da superfície externa do alojamento de luz externa 127.

A fonte de luz 102 pode ser opcionalmente adaptada com barreiras de luz 128 na parte final inferior de dita fonte de luz, que impede a luz gerada em dita fonte de luz de irradiar em direção descendente vertical. A superfície interna da parede interna da câmara de reação 119 pode ser opcionalmente adaptada com um revestimento 118 que é capaz de absorver a luz, tal como Teflon preto, capaz de reduzir o reflexo de luz. A câmara de reação 113, a manta de esfriamento 120, o compartimento de fonte de luz externa 112 e o compartimento de fonte de luz interna 111, podem ser vistos de compreender uma série de cilindros ou tubos concêntricos aninhados um dentro do outro.

O alojamento da fonte de luz e a câmara de reação são preferivelmente de modo substancial produzidas de quartzo ou vidro transmissores de luz. Geralmente os materiais não metálicos são preferíveis, tais como poli(metacrilato de metila), vidro de janela padrão, Pyrex (Corning 774), Vycor 791, Suprasil I (Heraeus), Suprasil-W (Heraeus), vidro de borossilicato, tal como vidro de borossilicato 3.3 (ISO 3585:1998). Em uma ou mais formas de realização da presente invenção tanto o alojamento da fonte de luz substancialmente consiste de quartzo quanto a parte ou parede da câmara de reação mais próxima da fonte de luz 109 substancialmente consiste de vidro de borossilicato. Por causa de sua transmitância e propriedades térmicas, o quartzo é um material preferido para a construção do alojamento de fonte de luz interna 110. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, o material para o alojamento de luz externa 109 é vidro de borossilicato 3.3 (ISO 3585:1998 e EM 1595). Um material adequado para o recipiente de reação 125, o membro de conexão 124 e a cobertura superior 106 é de aço inoxidável.

Em uma forma de realização específica da presente invenção, o diâmetro externo do alojamento de fonte de luz interna 110 é de cerca de 61 mm, o diâmetro interno do alojamento de fonte de luz externa 109 é de cerca de 72 mm e o diâmetro externo é de cerca de 79 mm correspondendo a uma espessura de parede da fonte de luz externa de cerca de 3,5 mm. Em uma outra forma de realização específica da presente invenção, o alojamento de fonte de luz externa 109 possui um comprimento de cerca de 100 cm. Em mais uma outra forma de realização específica da presente invenção o diâmetro interno do espaço tubular definido pela parede interna 119 da câmara de reação é de cerca de 95 mm resultando em uma espessura de camada de irradiação de cerca de 8 mm. Em mais outra forma de realização específica da presente invenção a lâmpada 102 possui um comprimento de cerca de 60 cm e a extremidade inferior de dita fonte de luz é posicionada em cerca de 10 cm acima da parte inferior do alojamento de fonte de luz interna 110, em que dito alojamento de fonte de luz 110, por exemplo, possui um comprimento de cerca de 130 cm.

Os fotocatalisadores adequados são, por exemplo, sensibilizadores tripletos com uma energia tripleto na faixa de 150 a 270 kJ/mo., por exemplo, abaixo de 185 kJ, tal como de 170 a 180 kJ/mol, por exemplo, de 176 a 178 kJ/mol. A relação de E/Z da isomerização é equilíbrio pode ser invertida mediante a escolha de uma energia apropriada do sensibilizador tripleto. Tais fotocatalisadores incluem, mas não são limitados a eles, antraceno, 9-acetilantraceno, ácido antraceno-9-carboxílico, antraceno- carboxialdeído, fenazina, ácido antraceno-9-sulfônico, 4,4- bis(dimetóxi)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetilamino)benzofenona, 4,4- bis(dimetilamino)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetóxi)benzofenona, ou 9,10- difenilantraceno. Os fotocatalisadores podem ser usados com misturas, mas são preferivelmente usados como compostos únicos. Em uma ou mais formas de realização da presente invenção, o fotocatalisador está presente em uma relação molar de cerca de 0,08 a 0,35 molar de fotocatalisador/mo de derivado de vitamina D, tal como de cerca de 0,1 a 0,2 mol de fotocatalisador/mol de derivado de vitamina D, por exemplo, de 0,15 a 0,18 de fotocatalisador/mol de derivado de vitamina D, por exemplo, 0,175 de fotocatalisador/mol de derivado de vitamina D.

Os solventes adequados incluem qualquer solvente ou mistura de solventes que é capaz de pelo menos parcialmente dissolver os derivados de vitamina Deo fotossensibilizador, que essencialmente não interferem com as condições de reação e que não absorvem significativamente a luz gerada da fonte de luz na faixa espectral que é requerida para a foto-reação. Os solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, éteres, tais como éter terc-butilmetílico (MTBE), tetraidrofiirano, dioxano, dimetoxietano, hidrocarbonetos tais como hexano, heptano, tolueno e trietilamina, ou misturas dos mesmos. A adição de traços de bases, tais como trietilamina pode ser vantajosa visto que os derivados de vitamina D geralmente são sensíveis a ácido. Os solventes preferidos são diclorometano ou MTBE. Especialmente quando o 9-acetilantraceno for usado como o fotocatalisador, o solvente é vantajosamente MTBE opcionalmente compreendendo trietilamina. A presente invenção inclui misturas de ditos solventes de todas as composições. A carga eletrostática pode ser evitada mediante a adição de solventes próticos, por exemplo, terc- butanol, que não participam da foto-reação nos solventes.

Em uma ou mais formas de realização da presente invenção os derivados de vitamina D de estrutura geral II são dissolvidos no solvente em ou acima de uma concentração na faixa de cerca de 0,003 g a cerca de 0,0134 g/m de solvente, tal como de cerca de 0,025 g a cerca de 0,1 g/ml de solvente, tal como de cerca de 0,04 g a cerca de 0,06 g/ml de solvente, por exemplo, 0,05 g/ml de solvente.

A fotoisomerização pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de -20 a 50°C, -10a 40°C, tal como de 0 a 30°C, tal com de 5 a 25°C, por exemplo, em uma temperatura de cerca de 10 a 15°C, tal como ao redor de 10, 11, 12, 13, 14 ou 15°C.

De modo a otimizar a produção do produto de fotoisomerização desejado, a irradiação pode ser realizada até pelo menos 80%, por exemplo, 90%, tal como 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% do derivado de vitamina D de estrutura geral lia, IIb, IIc ou IId são isomerizados para IIIa, IIIb, IIIc ou IIId respectivamente. A irradiação de luz pode geralmente ser realizada durante cerca de 1 a 25 horas, tal como de 6 a 20 horas, ou de 7 a 10 horas, ou de 5 a 8 horas, dependendo das condições de reação específicas usadas, a irradiação pode ser mais longa ou mais curta.

Qualquer intervalo numérico descrito neste pedido incluirá qualquer número específico, ou intervalo mais limitado, situado dentro deste intervalo como uma forma de realização mais específica da presente invenção. O termo "cerca de" é, suplementar ao seu significado comum, destinado a indicar a inclusão de um intervalo numérico que se situa 10% abaixo ou acima do valor ou número relacionado com ele.

Os métodos de fotoisomerização aqui descritos podem ser úteis na síntese de outros derivados de vitamina D, tais como para a isomerização ou intermediários úteis para a síntese de calcitriol ou alfa- calcidol, por exemplo, a isomerização do precursor de 5-E calcitriol em 5-Z calcitriol, em que um ou mais grupos de hidróxi podem ser protegidos, por exemplo, por terc-butildimetilsilila, ou não protegidos; ou a isomerização de precursor de alfa-calcidol protegido por 5-E di-hidróxi em alfa-calcidol protegido por 5-Z di-hidróxi, por exemplo, a isomerização de (la, 3b, 5E, 7E)-9,10-secocola-5,7,10( 19)-trieno-1,3 -bis((( 1,1 -dimetiletil) dimetilsilil)óxi no 5Z-isômero correspondente seguido pela remoção dos grupos de proteção para fornecer (5Z,7E)-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1 a,3b-diol. Métodos Sintéticos

Os compostos de estrutura geral lia, IIb, IIc, IId ou IIe podem, por exemplo, ser sintetizados de acordo com os métodos divulgados, por exemplo, por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, no. 20, pp. 4609-4619, 1987, nas WO 87/00384, WO 2005/095336, WO 2005/087719, US 5.763.426, WO 03/106412, ou em Drugs of the Future Vol 15., no. 1, 1990, página 15, ou em Bloorg. Chem. Lett. Vol 3 no. 9 1841-184, 1993. As mesmas referências também apresentam métodos de transformação dos compostos de estrutura geral IIIa, IIIb, IIIc, IIId ou IIIe em calcipotriol ou intermediários úteis par a síntese de calcipotriol.

Os métodos sintéticos gerais para os derivados de vitamina D, tais como os compostos de estrutura geral IIa, IIb, IIc, IId ou IIe podem também ser observados em ["Vitamin D", D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] e [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] e referências nelas citadas. As formulações farmacêuticas ou calcipotriol ou hidrato de calcipotriol, tais como cremes, ungüentos, soluções, loções, etc., podem ser observadas nas US 6.753.013, US 5.763.426, US 6.787.529 e US 4.866.048, ou podem ser preparados por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, tais como descritos em Lawrence H. Block, Medicated Applications, in, II Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1577, 1585-91 (19 thed., Alfonso R. Gennaro, ed., 1995).

Os métodos para a produção de calcipotriol ou seu monoidrato como aqui descrito podem ser modificados com referência às outras etapas de reação, mediante a omissão de uma ou mais etapas de reação, ou mediante a introdução de etapas de purificação ou reação em qualquer estágio da seqüência de reação. A presente invenção inclui todas tais modificações. O método para produzir calcipotriol como aqui descrito inclui ainda todas as variantes, onde os grupos de proteção de hidróxi R| e/ou R2 e/ou R3 para os compostos ou intermediários, onde R1 e/ou R2 e/ou R3 não são hidrogênio, são removidos ou substituídos por um ou mais de outros grupos de proteção em qualquer estágio da seqüência de reação. Os compostos ou intermediários, em que R1 e/ou R2 e/ou R3 são hidrogênio, podem ser protegidos com agentes de proteção em qualquer estágio da seqüência de reação, incluindo agentes de proteção que produzem outros grupos de proteção diferentes daqueles removidos mais no início na seqüência de reação. A presente invenção diz respeito a todas as formas isoméricas na forma pura ou com suas misturas. A indicação de uma conformação ou configuração específica nas fórmulas ou nos nomes de compostos ou intermediários da presente invenção indicará que esta conformação ou configuração específica é uma forma de realização preferida da invenção. A indicação de uma conformação ou configuração específica nas fórmulas ou nos nomes de compostos ou intermediários da presente invenção incluirá qualquer outro isômero do que especificamente indicado, ou na forma pura ou como misturas dos mesmos, como uma outra forma de realização da presente invenção. As formas estereoisoméricas puras dos compostos e dos intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica, tais como por cromatografia ou cristalização, ou pela síntese estereosseletiva.

Os métodos para a cristalização de, por exemplo, derivados de vitamina D, e em particular calcipotriol, podem, por exemplo, ser observados em M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, no. 20, pp. 4609-4619, 1987, WO 94/15912; WO 2004/046097 e incluem a cristalização de misturas de etilacetato e hexano ou heptano de polaridade adequada. O hidrato de calcipotriol pode ser obtido pela cristalização de calcipotriol a partir de misturas de solventes orgânicos e água, tal como, por exemplo, pelos métodos descritos na WO 94/15912. Conseqüentemente, a presente invenção se refere ao uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo na fabricação de alfa-calcidol ou calcitriol. EXEMPLOS

Geral:

Todos os produtos químicos, a não ser que de outra maneira mencionada, eram de fontes comerciais. A HPLC Analítica foi executada em equipamento Merck-Hitachi: bomba: L-6200 ou L-6000A, detector: L-4000, integrador: D-2500, Nível de ruído 6, Sensibilidade 10. A cromatografia foi executada em sílica gel opcionalmente usando a técnica cintilante. Preferivelmente a sílica usada para a cromatografia foi da Merck KGaA Germany: LiChroprep® Si60 (15 a 25 μηι). Acetato de etila, diclorometano, ou misturas apropriadas de acetato de etila, diclorometano, metanol, e éter de petróleo (40 a 60) ou heptano foram utilizadas como eluentes a não ser que de outra maneira mencionada. Espectros de ressonância magnética nuclear 1H (RMN) (300 MHz) foram registrados em um instrumento Bruker DRX. Os valores de substituição química (δ) (em ppm) são cotados, a não ser que de outra maneira especificada; para as soluções de deuterioclorofórmio em relação ao tetrametilsilano (δ = 0,00) ou clorofórmio (δ = 7,26) padrão.

Exemplo 1:

Fotoisomerização contínua usando um reator fotoquímico de fluxo direto 7,5 g de 1 (S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililóxi)-20(R)-(3'- ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-r(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10 (19)-trieno (lia: X = OR2, R1, R2 = terc-butildimetilsilila, R3 = hidrogênio) que foram preparados como descrito mais no início por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 ou na WO 87/00834, e 45 g de 9-acetilantraceno foram dissolvidos em 150 1 de metil-terc-butiléter essencialmente livre de oxigênio (MTBE) sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação. A mistura foi continuamente bombeada a partir de um reator de batelada agitado de 180 1 através de um foto-reator de fluxo contínuo tendo as dimensões como descrito mais no começo do relatório descritivo que compreende uma lâmpada de mercúrio de pressão média dopada com ferro (entra de energia de 6 kW, UVH5822F-1, unidade de fornecimento de energia/lastro: 10 kW Heraeus) e retorno ao reator de batelada (taxa de fluxo cerca de. 48 l/min). A temperatura da mistura de reação foi mantida ao redor de 10°C mediante o esfriamento do reator de batelada agitado e do foto-reator. A circulação e irradiação de luz foi interrompida quando menos de 1,5% do material de partida pode ser detectado por HPLC (eluente:n- heptano:EtOAc (100:2), fluxo: 3,0 ml/min, coluna: LiChrosorb Si60 5 μm, detector de UV em 270 nm). O conteúdo residual do foto-reator foi transferido para o reator de batelada agitado, o foto-reator foi lavado uma vez com 10 1 de MTBE e a lavagem foi transferida para o reator de batelada agitado igualmente. O solvente foi removido in vácuo para fornecer 1 (S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililóxi)-20(R)-(3'-ciclopropil- 3 (S)' -hidroxiprop-1 '(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trieno (lia: X = OR2, Ri, R2 = terc-butildimetilsilila, R3 = hidrogênio) após cromatografia de acordo totalmente com os dados descritos por M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4618, 1987 para o composto 28.

Exemplo 2:

Calcipotriol

l(S),3(R)-bis(terc-butil-dimetilsililóxi)-20(R)-(3'-ciclopropil- 3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,10-secopregna-5(E),7(E), 10(19)-trieno (lia: X = OR2, R1, R2 = terc-butildimetilsilila, R3 = hidrogênio) obtido do Exemplo 1 é desprotegido usando fluoreto de tetrabutil amônio em tetraidroíurano a 60°C seguido por cromatografia, como descrito mais no início por M. J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619, 1987 ou na WO 87/00834. A cristalização do etilacetato/hexano contendo algumas gotas de trietilamina fornece calcipotriol de acordo totalmente com os dados descritos por M. J. Calverley in Tetrahedron, Vol. 43, No. 20, pp. 4618, 1987 para o composto 4.

Exemplo 3:

Monoidrato de calcipotriol

O calcipotriol obtenível como delineado no exemplo 2 é cristalizado a partir de acetato de etila/água como descrito na WO 94/15912 para fornecer monoidrato de calcipotriol de acordo totalmente com os dados característicos descritos na patente.

Exemplo 4:

Fotoisomerização de reator de batelada agitado vs. fotoisomerização de fluxo contínuo

Uma solução livre de oxigênio de l(S),3(R)-bis(terc-butil- dimetilsililóxi)-20(R)-(3'-ciclopropil-3(S)'-hidroxiprop-1'(E)-enil)-9,1O- secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno (IIaaa) em MTBE (1 g/20 ml) contendo 450 mg de 9-acetilantraceno foi fotoisomerizada em duas diferentes configurações para comparação direta de batelada vs. fluxo contínuo. A configuração da foto-reação foi projetada para permitir tanto o modo de batelada quanto o fluxo contínuo através do foto-reator paralelo ao longo do eixo longitudinal: Em ambas as configurações a lâmpada que fornece luz UV (lâmpada de mercúrio de pressão média dopada com ferro de Heraeus: TQ718 Z4, 800W, fornecimento de energia Best. Nr. 56002316), que foi circundada por um alojamento de lâmpada de quartzo compreendendo invólucros internos e externos para esfriamento com água, foi colocada no centro de um foto-reator com reservatório de imersão padrão adaptado para modo operacional de batelada agitado e através de fluxo contínuo por compreender aberturas de entrada e saída fecháveis. A abertura de entrada do foto-reator foi colocada no fundo do foto-reator e a abertura de saída sobre a parte de cima do foto-reator exatamente abaixo do nível de superfície quando enchido durante a operação para permitir um fluxo no reator ao longo do eixo longitudinal da lâmpada imersa quando do bombeamento da solução. A lâmpada foi controlada com relação a temperatura mediante o esfriamento do alojamento com água de esfriamento (10°C). A espessura da camada de irradiação do foto-reator era de 9,7 mm. A mistura de reação foi mantida sob nitrogênio em todas as vezes.

a) modo de fluxo contínuo:

Nesta configuração as aberturas de entrada e saída do foto- reator foram conectadas por uma bomba através de tubos flexíveis a um reservatório. Durante a operação de bomba, uma fração da solução do reservatório é bombeada contínua e repetidamente circulada do reservatório através do reator fotoquímico de fluxo direto de volta ao reservatório. Cerca de 450 ml da mistura de reação estavam em movimento dentro do foto-reator enquanto cerca de 1050 ml da mistura de reação estavam principalmente no reservatório (o volume menor remanescente estava em circulação nos tubos flexíveis de conexão). O fluxo foi controlado para estar na faixa de 3600 ml/min a 4800 ml/min. A temperatura da mistura de reação era sempre mantida em 10°C mediante o esfriamento do reservatório.

b) modo de batelada agitado:

Nesta configuração o foto-reator é o mesmo como acima exceto que as aberturas de entrada e saída são ambas fechadas e a bomba não é operada. A temperatura da mistura de reação foi mantida em 10°C mediante o esfriamento do foto-reator do lado de fora. Além disso, o volume de mistura de reação de 450 ml foi agitado mediante o uso de um magneto de fundo e um agitador magnético para garantir agitação vigorosa e circulação ao redor da lâmpada dentro do volume total do foto-reator. A mistura foi verificada ser eficaz na direção tanto vertical quanto horizontal mediante a inspeção visual.

O progresso da reação foi monitorada pelas amostras extraídas em intervalos apropriados e sua análise por HPLC (eluente: n-heptano:EtOAc (100:2), fluxo: 3,0 ml/min, coluna: LiChrosorb S160 5 μm, detector de UV em 270 nm). O mesmo método foi usado para a determinação da pureza. O teor de impureza de estrutura geral IV foi determinado por 1H-RMN comparando a integração do sistema trieno de hidrogênio 22/23 em 5,45 ppm vs. a integração do hidrogênio-24 de cadeia lateral em 3,42 ppm. Os resultados das experiências são ilustrados na seguinte tabela:

<table>table see original document page 32</column></row><table>

*a): 98,9%; b): 99,2%

(R1 = terc-butil-dimetilsilila, X = terc-butil-dimetilsililóxi, R3 = hidrogênio)

Estes resultados surpreendentemente indicam que a fotoisomerização E-Z de IIaaa produz o produto IIIa com pureza melhorada em um processo mais eficiente com rendimento espaço-tempo melhorado.

Claims

1. Método de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral lia, IIb, IIc, IId ou IIe respectivamente; <formula>formula see original document page 33</formula> para fornecer um derivado de vitamina D de estrutura geral IIIa, IIIb, IIIc, IIId ou IIIe respectivamente; <formula>formula see original document page 34</formula> em que X representa hidrogênio ou -OR2; R1, R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes e independentemente representam hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi; caracterizado pelo fato de que compreende a irradiação de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral IIa, IIb, IIc, IId ou IIe, respectivamente, com uma fonte de luz adequada na presença de um fotocatalisador em um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita solução está em movimento em uma passagem única ou em circulação de fluxo contínuo de múltiplas passagens relativamente para a fonte de luz em um reator de foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo.

3. Método para produzir calcipotriol {(5Z, 7E, 22E, 24S)-24- ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraeno-1 a-3 β-24-triol} ou monoidrato de calcipotriol, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (i) isomerização de um derivado de vitamina D de estrutura geral IIaa <formula>formula see original document page 35</formula> para fornecer um derivado de vitamina D de estrutura geral IIIaa; em que R1, R2 e R3 podem ser os mesmos ou diferentes e independentemente representam hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi; com uma fonte de luz adequada na presença de um fotocatalisador; em que dita solução está em movimento em fluxo contínuo de passagem única ou múltiplas passagens relativamente com a fonte de luz em um foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo; (ii) quando R1 e/ou R2 e/ou R3 não forem hidrogênio, remover o(s) grupo(s) de proteção de hidróxi R1 e/ou R2 e/ou R3 do composto de estrutura geral IIIa para gerar calcipotriol; e (iv) opcionalmente cristalizar o calcipotriol a partir de uma mistura de um solvente orgânico e água para fornecer monoidrato de calcipotriol.

4. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio e X representa -OR2.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 representam alquilsilila ou hidrogênio.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 representam terc- butildimetilsilila e R3 representa hidrogênio.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo é um reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico em que a solução está em movimento paralelo com o eixo longitudinal central.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a solução é coletado em multiplicação e re-circulado através do reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que uma fração da solução total é contínua e repetidamente circulada de um ou mais reservatórios através do reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo de volta ao(s) reservatório(s), em que a solução é opcionalmente misturada e a temperatura controlada em dito(s) reservatório(s).

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a fonte de luz compreende uma lâmpada de mercúrio de pressão média dopada com ferro.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a fonte de luz fornece luz UV em particular na faixa de cerca de 300 a cerca de 340 nm.

12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a lâmpada de mercúrio de pressão média é operada com uma entrada de energia elétrica de cerca de 3 a cerca de 7 kW.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o fotocatalisador é selecionado do grupo consistindo de antraceno, 9- acetilantraceno, ácido antraceno-9-carboxílico, antraceno- carboxialdeído, fenazina, ácido antraceno-9-sulfônico, 4,4- bis(dimetióxi)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetilamino)benzofenona, 4,4- bis(dimetilamino)tiobenzofenona, 4,4-bis(dimetóxi)benzofenona, e 9,10- difenilantraceno, ou misturas dos mesmos.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo consistindo de diclorometano, éter terc-butilmetílico, tetraidrofiirano, dioxano, dimetoxietano, hexano, heptano, tolueno, trietilamina, ou misturas dos mesmos.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a isomerização é realizada em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 350C sob uma atmosfera inerte.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 15, caracterizado pelo fato de que o reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico compreende pelo menos dois espaços tubulares concêntricos alinhados, tais como cilindros ou tubos que se estendem longitudinalmente localizados um dentro do outro, em que um espaço tubular interno fornece um alojamento permeável a luz para uma fonte de luz, e em que um espaço tubular externo fornece uma câmara de reação.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a câmara de reação é definida por um espaçamento entre o tubo limite interno e o tubo limite externo em cerca de 2 mm a cerca de 15 cm.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o fotocatalisador está presente em uma relação molar de cerca de 0,08 a cerca de 0,35 mol de fotocatalisador/mol de derivado de vitamina D, e em que os derivados de vitamina D são dissolvidos no solvente em uma concentração na faixa de cerca de 0,025 g a cerca de 0,1 g/ml de solvente.

19. Método para preparar calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, caracterizado pelo fato de que compreende em uma ou mais etapas o método como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes.

20. Método de isomerização de uma solução de um derivado de vitamina D de estrutura geral Ilaaa; <formula>formula see original document page 39</formula> para fornecer um derivado de vitamina D de estrutura geral IIIaaa, de luz adequada na presença de um fotocatalisador; em que dita solução está em movimento em fluxo contínuo de múltiplas passagens relativamente com a fonte de luz em um reator foto- reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo; em que uma fração da solução total é contínua e repetidamente circulada a partir de um reservatório através do reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo de volta ao reservatório.

21. Método para a fabricação de uma formulação farmacêutica ou medicamento contendo calcipotriol ou monoidrato de calcipotriol, tal como um creme, um ungüento ou um gel, caracterizado pelo fato de que compreende o método como definido em qualquer uma das reivindicações de - 1 a 20.

22. Uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de calcipotriol ou hidrato de calcipotriol.

23. Uso de um reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de alfa-calcidol ou calcitriol.

24. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o reator foto-reator de fluxo direto ou foto-reator de fluxo contínuo é um reator de fluxo tubular essencialmente axi-simétrico em que um alojamento de lâmpada alongado é essencialmente colocado de forma central em uma parte interna da câmara de reação e onde dito alojamento de lâmpada é longitudinalmente alinhado com a direção do fluxo.