ES2386219B1 - Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. - Google Patents
Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2386219B1 ES2386219B1 ES201031980A ES201031980A ES2386219B1 ES 2386219 B1 ES2386219 B1 ES 2386219B1 ES 201031980 A ES201031980 A ES 201031980A ES 201031980 A ES201031980 A ES 201031980A ES 2386219 B1 ES2386219 B1 ES 2386219B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- page
- general structure
- compound
- lamp
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006108 non-alkaline-earth borosilicate glass Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Iodovinyl Chemical group 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 2
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-VLOQVYPSSA-N 5,6-trans-Vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-VLOQVYPSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHMVAUHYQDSTQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 Chemical compound CC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 YAHMVAUHYQDSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012809 cooling fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para isomerizar compuestos de estructura general (II) a compuestos de estructura general (1), donde R{sub,1} y R{sub,2} representan hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, que comprende una fotoisomerización del compuesto de estructura general (II) con una lámpara UV, con un volumen de reacción comprendido entre 50 ml y 500 ml, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 45ºC, y con unos tiempos de reacción comprendidos entre 0,5 minutos y 20 minutos.
Description
Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización.
Campo de la Técnica
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la obtención de derivados de (5Z, 7E, 22E)-23Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno (I) a partir de los correspondientes derivados de (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10secocola-5,7,10(19),22-trieno (II), mediante un proceso fotoquímico en “microbatch”.
10 Los C-22 Iodovinilderivados (I y II) son intermedios muy útiles en la síntesis de importantes medicamentos para el tratamiento de la psoriasis, tales como el Tacalcitol (IIIa) y el Calcipotriol (IVa); como se describe en el documento ES P200302806.
25 Los intermedios Iodovinílicos (II) se obtienen a partir de los aductos de SO2 correspondientes (V) tal como se describe en el documento PCT/ES2004/000511, mediante una reacción de desprotección que conduce al isómero trans 5E (II), sin apenas formación del isómero cis 5Z (I). Como la actividad biológica y curativa se manifiesta preferentemente en los isómeros cis (5Z), tal como puede deducirse de IIIa y de IVa, en algún punto de la ruta sintética que va de los compuestos (II) a los compuestos (III) y (IV) será necesario realizar la isomerización del doble enlace 5E al 5Z.
5 El punto más habitual para realizar dicha isomerización es la conversión de los compuestos de tipo (VI) o (VII) en compuestos de tipo (III) o (IV). Los compuestos (VI) o (VII) se obtienen a partir de compuestos (II), tal como se detalla en el documento ES P200302875 o bien, a partir de otros intermedios no halogenados como puede ser (VIII), según el documento WO 87/00834.
No obstante, los compuestos de tipo (III) y (IV) se pueden obtener por una vía más directa, si se utilizan
10 Iodovinilderivados de tipo (I). En este último caso, será necesario realizar la transformación de los compuestos de tipo (II) en compuestos de tipo (I). Una reacción fotoquímica para realizar este proceso se describe en el documento PCT/ES2004/000511, pero el rendimiento en producto isomerizado no pasa del 50%, recuperándose el 22% del producto inicial (Esquema 1).
Esquema 1:
Reactivos:
a: " (60 ºC)
b: hv
c: t-BuLi/ Ciclopropanoaldehído
d: NaBH4/CeCl3
e: hv
La reacción fotoquímica descrita en dicha patente se realiza en modo “Batch” (por lotes), con un método que puede escalarse a lotes de mayor tamaño aumentando simplemente el volumen a irradiar y la potencia de la lámpara.
Pero los autores de la presente invención han encontrado que los rendimientos fotoquímicos de la anterior reacción decrecen con el aumento del volumen a irradiar, acabando algunas reacciones en un equilibrio fotoquímico de Isómero trans/ Isómero cis = 2/1. Estos resultados implican que una producción industrial de Iodovinilderivados cis mediante este procedimiento está muy desfavorecida.
Los autores de la presente invención consideran que los bajos rendimientos de este tipo de reacciones fotoquímicas es debido a una segunda reacción fotoquímica que se da en paralelo a la primera, que va en sentido contrario (de Cis a Trans) y es catalizada por trazas de Yodo (en Verloop, A; Koevoet, A; Havinga, E; Recl. Trav. Chim. 74, 1125 (1955) se describe una isomerización de trans-Vitamina D2 catalizada por Yodo).
Por otra parte, al ser la reacción en “Batch” toda la masa está siendo irradiada durante todo el tiempo que dura la conversión. Si se producen trazas de I2 por degradación de los Iododerivados, entonces la luz y el I2 catalizan la conversión inversa (de Cis a Trans) y por eso, los rendimientos son moderados, siempre inferiores a los que se obtienen cuando la reacción fotoquímica se realiza con moléculas que no contienen Yodo en su estructura. Cuanta más cantidad de Iodovinilderivado se fotoisomeriza, más tiempo dura la reacción y en este caso fácilmente se producen trazas de Yodo, que a su vez catalizan la reacción contraria. De esta manera, se llega a una especie de fotoequilibrio con proporciones variables de una reacción a otra, de los dos isómeros 5Z/5E.
Y de ahí, la necesidad de disponer de un método para una producción industrial de (5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10secocola-5,7,10(19),22-trienos (I) con rendimientos elevados y reproducibles. Un método que permitiera realizar la fotoisomerización muy rápidamente, evitaría la formación de Yodo y sería altamente ventajoso para obtener el isómero 5Z con buenos rendimientos.
En J. Org. Chem. 2005, 70, 7558-7564 se describe un reactor para realizar reacciones fotoquímicas en continuo, para la fotocicloadición de maleimidas. Consta básicamente de un tubo de teflón enrollado alrededor del cuerpo del refrigerante de la lámpara fotoquímica. La solución a fotoisomerizar circula por el tubo de teflón impulsado por una bomba. Graduando el flujo se modula la velocidad de reacción. El sistema es de construcción extremadamente simple, pero tiene la desventaja de que el teflón tiene una transmitancia entre el 50-75% a longitudes de onda comprendidas entre 220 y 350 nm. Esto obliga a tener la espiral de teflón lo más cerca posible de la lámpara fotoquímica, sino la reacción se va ralentizando. Para esta reacción en particular, el teflón puede ayudar a que se absorban longitudes de onda indeseables para dicha reacción. Pero para la reacción objeto de la presente invención es necesario tener la máxima transmitancia alrededor de 350 nm, para poder realizar la reacción rápidamente y así evitar la formación de Yodo, que catalizaría la reacción inversa a la deseada.
En el documento WO 2007/082533 se describe una reacción fotoquímica para la conversión de derivados de tipo
(VII) en derivados de tipo (IV), empleando un fotoreactor de “Flow-throught” o “continuous flow”, el cual es útil para producciones en gran escala. La solución a fotoisomerizar circula por un cilindro que soporta en su parte central la lámpara fotoquímica con su dispositivo refrigerante. La solución circula impulsada también por una bomba y la solución fotoisomerizada se devuelve al depósito de donde ha sido aspirada por la bomba. Este sistema recirculatorio se mantiene hasta que un análisis de la solución contenida en el depósito muestre que la reacción ha terminado. Pero para la reacción objeto de la presente invención, este sistema fotoquímico tampoco es adecuado, ya que la solución se irradia varias veces, con lo que el peligro de formación de trazas de Yodo aumenta considerablemente.
De lo expuesto anteriormente, se deduce que se necesita un sistema fotoquímico que permita realizar la transformación de los Iodovinilderivados Trans (5E) (II) en los Iodovinilderivados Cis (5Z) (I), a una velocidad suficientemente rápida para minimizar la formación de trazas de Yodo, el cual cataliza la reacción contraria.
Objeto de la presente invención
La presente invención describe un procedimiento, para la fotoisomerización de (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola5,7,10(19),22-trienos (Trans) de estructura general (II) a sus correspondientes 5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola5,7,10(19),22-trienos (Cis) de estructura general (I), donde R1 y R2 representan hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo, caracterizado porque comprende una fotoisomerización del compuesto de estructura general (II) con una lámpara UV, con un volumen de reacción comprendido entre 50 ml y 500 ml, a una temperatura comprendida entre 15ºC y 45ºC, y con unos tiempos de reacción comprendidos entre 0,5 minutos y 20 minutos. Este nuevo procedimiento permite obtener rendimientos superiores a los previamente descritos. Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que los isómeros 5Z de estructura general (I) pueden obtenerse con rendimientos superiores a los previamente descritos, utilizando un proceso fotoquímico en lotes muy pequeños (“Microbatch”). De esta forma se reduce el tiempo de exposición a la radiación UV, lo que permite minimizar la reacción contraria catalizada por Yodo, aumentando los rendimientos y la pureza del producto final. Por otra parte, el sistema puede funcionar con una lámpara de UV convencional.
Preferentemente el compuesto de estructura general (II) es (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),225 trieno-1a,3�-diol y el compuesto de estructura general (I) es (5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22trieno-1a,3�-diol (Ia).
Ventajosamente el compuesto de estructura general (II) es (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-1a,3�-bis(R’,R’’,R’’’)-sililoxi)- 9,10secocola-5,7,10(19),22-trieno, donde R1=R2=(R’,R’’,R’’’)-Si, donde R’, R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no o un grupo aromático, substituido o no, y el compuesto de
10 estructura general (I) es (5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-1a,3�-bis(R’,R’’,R’’’)-(sililoxi)-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno. Es particularmente ventajoso si R’, R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo, lineales o ramificados, con un máximo de 8 carbonos, fenilo, y grupos fenilo sustituidos con al menos uno de los sustituyentes metilo, etilo, propilo y ter-butilo. En especial, es ventajoso que R’=R’’= Me y R’’’=tert-Butil (compuesto Ib).
15 Otra alternativa ventajosa es que el compuesto de estructura general (II) sea (5E, 7E, 22E)-1a,3�-bis(R’-carboniloxi)23-Iodo- 9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno, donde R1=R2=R’CO), donde R’ se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no o un grupo aromático, substituido o no, y que el compuesto de estructura general (I) sea (5Z, 7E, 22E)-1a,3�-bis(R1-carboniloxi)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno. En este caso es particularmente ventajoso que R’ se seleccione entre hidrógeno, grupos alquilo, lineales o ramificados, con un máximo de 8
20 carbonos, fenilo, y grupos fenilo sustituidos con al menos uno de los sustituyentes metilo, etilo, propilo y ter-butilo. En especial, es ventajoso que R’=Me (compuesto Ic).
1) Descripción del proceso Fotoquímico
25 El proceso Fotoquímico objeto de la presente invención se refiere a la isomerización fotoquímica de compuestos trans de estructura (II) a los correspondientes isómeros cis, de estructura (I).
Resultan preferidos los compuestos en que R1 y R2 pertenecen a los grupos siguientes: éteres de sililo, esteres carboxílicos o bien son hidrógeno, tal como se describen en las citadas páginas 39 a 46 de Green T.W. et al. Citado en el párrafo anterior.
De los éteres de sililo son especialmente preferidos: el tert-Butildimetilsililo, el tert-Butildifenilsililo y el Thexildimetilsililo.
De los esteres carboxílicos son especialmente preferidos: el Acetato, el Dimetilacetato y el Benzoato.
Igualmente son preferidos los compuestos en que R1 = R2.
La reacción Fotoquímica se realiza preferentemente en solución de un disolvente orgánico o mezcla de ellos, pudiéndose utilizar cualquier disolvente en que sea soluble el producto, no absorba significativamente en la zona del espectro que se requiere para la reacción fotoquímica y que en general no interfiera en las condiciones de reacción en que se realiza la Fotoisomerización. Disolventes adecuados pueden ser alcoholes como Metanol, Etanol, Isopropanol, éteres como tert-Butilmetileter (EBM), Tetrahidrofurano (THF), hidrocarburos halogenados como Diclorometano, Fluorobenceno e hidrocarburos como Hexano, Heptano o Tolueno. Como disolvente preferido se utiliza el tert-Butilmetileter. Los disolventes usados en la reacción se desgasan previamente y las soluciones a isomerizar se mantienen bajo atmósfera de Nitrógeno u Argón durante todo el proceso.
Las concentraciones que se usan en el proceso pueden variar preferentemente entre 0,001 gr/ml hasta 0,030 gr/ml, siendo las concentraciones particularmente preferidas las comprendidas entre los márgenes de 0,0075 a 0,0125 gr/ml.
Es ventajoso mantener la solución débilmente básica, mediante la adición de una base como Trietilamina, Morfolina, etc
La reacción puede llevarse a cabo en un amplio margen de temperaturas como 45 ºC a -15 ºC, pero es preferido el intervalo de 10 ºC a 25 ºC.
La reacción se lleva a cabo ventajosamente incorporando a la solución a fotoisomerizar un fotocatalizador (sensibilizador de triplete en el intervalo de 30 a 80 Kcal/mol). Los fotocatalizadores preferidos son los que poseen unas energías entre 41 y 45 Kcal/mol, y de entre estos son preferidos los derivados del Antraceno como el propio Antraceno, 9-Acetilantraceno, 9-Metilantraceno, acido 9-Antracencarboxílico, etc.
La reacción se puede llevar a cabo durante un tiempo tal que se llegue a alcanzar el estado fotoestacionario, o bien, se puede realizar sin llegar a alcanzar dicho equilibrio para minimizar la descomposición del producto de partida o del producto final. Dependiendo del tipo de lámpara, el volumen del microreactor fotoquímico y de la concentración de la solución a fotoisomerizar, una microreacción puede durar desde 0,5 minutos a 20 minutos.
2) Descripción del Fotoreactor
Un fotoreactor apropiado para realizar la isomerización fotoquímica de un Iododerivado trans de estructura (II) a un Iododerivado cis de estructura (I), objeto de la presente invención puede ser un equipo de los que se utilizan habitualmente en fotoquímica, pero con unas consideraciones importantes a tener en cuenta.
Debe de ser de dimensiones reducidas, pero evidentemente, el volumen será también función del tamaño de la lámpara.
El Microreactor Fotoquímico puede tener un volumen entre 50 ml y 500 ml, siendo preferidos los microreactores con un volumen alrededor de 100 ml (entre 50 ml y 200 ml) para lámparas de unos 150 W (entre 100 W y 200 W) y alrededor de 500 ml (entre 200 ml y 600 ml) para lámparas de unos 700 W (entre 500 W y 1000 W). Para lámparas de mayor potencia, el volumen del reactor será proporcional a la potencia. El reactor fotoquímico es una vasija en cuyo centro se halla situada la lámpara con su dispositivo refrigerante. El conjunto puede estar abierto, siempre que se mantenga una atmósfera inerte. Pero es más ventajoso utilizar un conjunto cerrado: mediante un sistema de esmerilados, en que el dispositivo refrigerante de la lámpara hace de tapón del reactor; o bien, formando una sola pieza el reactor y el dispositivo refrigerante. El microreactor puede tener una o varias oberturas para adaptar un termómetro o una entrada/salida de gases, para toma de muestra, etc.
El microreactor puede mantenerse sumergido en un baño termostático o en un baño refrigerante, para realizar la reacción a una temperatura constante.
La lámpara fotoquímica consta de la lámpara propiamente dicha, el transformador/cebador y de un dispositivo refrigerante para disipar el calor desprendido por la lámpara. El dispositivo refrigerante puede ser fabricado en cristal (vidrio), cuarzo o cualquier material transparente a la radiación en la zona de trabajo. Para la reacción objeto de la presente invención, los autores han descubierto que el material más apropiado para obtener una alta conversión en isómero cis y minimizar los subproductos fotoquímicos, como pueden ser los suprasteroles, es el vidrio borosilicato
3.3 (DIN/ISO 3585). Como fluido de refrigeración se puede utilizar un gas enfriado, un líquido orgánico o agua sola o mezclada con disolventes orgánicos, pero es preferida el agua.
La lámpara fotoquímica es comercial y se utiliza preferentemente una lámpara de mercurio, que emita luz policromática en el intervalo de 230-400 nm, pero con un máximo de emisión en la zona de 345-365 nm. La lámpara puede ser de baja, media o alta presión de vapor de mercurio, siendo preferidas las de media presión de mercurio. Dichas lámparas pueden estar dopadas con otros metales como Talio, Indio, Hierro, Bismuto, Antimonio, Galio o Cadmio. Son preferidas las lámparas dopadas con Hierro o Talio. La potencia de entrada de la lámpara puede variar de 0,1 kW a 100 KW, siendo preferidas las lámparas con una potencia de entrada de 0,15 KW o de 0,7 KW. El transformador/cebador tendrá como mínimo una potencia igual a la potencia de entrada de la lámpara.
Una lámpara especialmente preferida para realizar la isomerización objeto de la presente invención es una lámpara de media presión de mercurio, dopada con Talio y con una potencia de entrada de 150 W, como puede ser una TQ 150 Z2 (Heraeus con refrigerante de vidrio borosilicato) para trabajos a nivel de planta piloto o bien, con una potencia de entrada de 700 W, como puede ser una TQ 718 Z2 (Heraeus con refrigerante de vidrio borosilicato), para trabajos a escala industrial.
El tiempo de reacción puede variar entre 0,5 minutos y 20 minutos, siendo preferidos tiempos que varían entre 5 y 10 minutos, para un reactor de un volumen de 100 ml y una lámpara TQ 150 Z2 o un reactor de 500 ml y una lámpara TQ 718 Z2.
Experimental
Métodos sintéticos:
Los compuestos utilizados como productos de partida en esta invención se han preparado de acuerdo con las metódicas descritas en la patente PCT/ES2004/000511.
Los fotosensibilizadores y disolventes son productos comerciales.
Reactor Microfotoquímico:
Los ejemplos siguientes se han llevado a cabo en un microreactor fotoquímico de las siguientes características: Construido en vidrio Borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585), con un volumen total de 100 ml, para una lámpara UV: Heraeus TQ 150 Z2 o con un volumen total de 500 ml, para una lámpara UV: Heraeus TQ 718 Z2 .
Refrigerante de agua construido en vidrio Borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585).
Datos Generales:
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR, 5) se han realizado a 300 MHz en solución de CDCl3
usando TMS o CHCl3 de standard interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz : s= singulete;
d=doblete; t=triplete; dd=doble doblete; AB=sistema AB; m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales.
Los espectros de Infrarojos (IR) se han realizado en pastillas de KBr y se especifican solo las frecuencias más
intensas o características (en cm-1).
La Cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254 .
La Cromatografía analítica de alta presión (HPLC) se ha realizado con una columna de fase normal: Hypersil de 5 μ
y 4,6x200 mm eluyendo con Heptano/Tolueno o bien con una columna Sunfire de 4,6x150 mm eluyendo con
Heptano/EMB. Se usará una columna u otra y con una determinada composición del eluyente, en función del
compuesto a analizar.
La cromatografía preparativa de alta presión se ha realizado con 2 cartuchos de Silicagel de 40x100 mm y 10 μ,
empleando un equipo PrePac Waters.
La cromatografía preparativa flash se ha realizado con Silicagel de 60 Aº y 35 -70 μ y a una presión de 0,75 -1
atmósferas.
EBM significa: éter t-Butilmetílico.
TBDMS significa: t-Butildimetilsilil.
Las reacciones no fotoquímicas se han llevado a cabo con la mayor ausencia posible de luz, para evitar
isomerizaciones catalizadas por I2 y luz. Todas las reacciones se han realizado en atmósfera de Nitrógeno.
Ejemplos:
En la Tabla 1 se dan algunos ejemplos a modo ilustrativo, pero sin que sean limitativos de la invención, objeto de la
presente invención.
Solución a fotoisomerizar:
Concentración:
1 gr de compuesto trans en 100 ml del disolvente especificado en la Tabla 1.
Fotocatalizador:
10% (100 mgr) del peso de compuesto trans.
Base:
1-2 gotas de Trietilamina, excepto cuando se usa ácido 9-Antracencarboxílico de fotocatalizador. En este caso se
utilizan los mismos equivalentes de Trietilamina que de ácido.
Tiempo de fotoreacción:
Tiempo estandard: 10 minutos. En algunos casos se alarga el tiempo de fotoreacción para ver el efecto sobre la
relación isómero Cis/ isómero Trans. En algunos caso, también se sacan muestras a tiempos inferiores a 10
minutos.
La solución fotoisomerizada se recoge en un depósito así que va saliendo del fotoreactor. Se lava con una solución
al 10% de tiosulfato sódico y 10% de carbonato sódico, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra
al rotavapor.
El crudo resultante se purifica mediante cromatografía flash, eluyendo con Hexano/Diclorometano 10/1 cuando R1=
R2 = t-BDMSi; eluyendo con Diclorometano cuando R1= R2 = COCH3 y eluyendo con EBM cuando R1= R2 =H.
Las reacciones se han llevado a cabo en un microfotoreactor de 100 ml, con una lámpara TQ 150 Z2 (Heraeus),
excepto donde se indica.
Análisis de las muestras parciales de la reacción o del crudo final:
R1 = R2 = Eluyente Columna Flujo t-BDMSi Hexano/ Tolueno 100/10 Agilent Si 1,5 ml/min 20 cm, 5μ COCH3 Heptano/EBM 100/5 Agilent Si 2 ml/min 10 cm, 5μ H Heptano/EBM/MeOH Sunfire 5μ 1 ml/min
200/100/3 15 cm; 5μ Tabla 1 Fotoisomerización de compuestos de estructura (II) a compuestos de estructura (I)
- R 1 = R2
- FOTO-CATALIZADOR DISOLVENTE TIEMPO DE REACCION RELACIÓN 5Z / 5E
- t-BUTILDIMETILSILIL
- Antraceno Tolueno 45 min 2,27 (*)
- t-BUTILDIMETILSILIL
- 9-Metilantraceno Hexano 10 min 20 min 11,51 7,1
- t-BUTILDIMETILSILIL
- 9-Metilantraceno Hexano 50 min 1,08 (**)
- t-BUTILDIMETILSILIL
- 9-Metilantraceno EBM 10 min 20 min 17,25 11,9
- t-BUTILDIMETILSILIL
- 9-Metilantraceno EBM 10 min 16,95 (***)
- t-BUTILDIMETILSILIL
- 9-Acetlantraceno EBM 10 min 17,03
- CH3CO
- 9-Metilantraceno EBM 12 min 16,80
- H
- 9-Metilantraceno EBM 10 min 16,68
- H
- Acido 9-Antracenocarboxílico MeOH 5 min 10 min 2,67 15,60
Notas:
(*): Según se encuentra descrito en la patente PCT/ES2004/000511
(**): Reactor fotoquímico de 1 lt de capacidad, con una lámpara TQ 150 Z2
5 (***): Reactor microfotoquímico de 400 ml y con una lámpara TQ 718 Z2 Las reacciones de fotoisomerización cuando acaban si no son tratadas por tiosulfato sódico, revierten lentamente en
condiciones de frío y oscuridad y mucho más rápidamente a temperatura ambiente y luz diurna difusa a una relación
de isómero cis/ isómero trans = 0,50.
Datos espectroscópicos de los compuestos de estructura (I) obtenidos:
10 1H RMN:
- R 1 = R2
- tert-BUTILDI-METILSILIL CH3CO H
- C-19 (=CH2)
- 4,86 ppm d, J=2,4 Hz 5,18 ppm d, J=1,8 Hz 5,04 ppm b.a. 5,32 ppm b.a. 5,01 ppm s 5,33 ppm s
- C-23
- 5,92 ppm d, J=14,2 Hz 5,92 ppm d, J=14,2 Hz 5,91 ppm d, J=14,2 Hz
- C-7
- 6,01 ppm d, J=11,4 Hz 5,78 ppm d, J=11,4 Hz 6,01 ppm d, J=11,4 Hz
- C-6
- 6,23 ppm d, J=11,4 Hz 6,18 ppm d, J=11,4 Hz 6,36 ppm d, J=11,4 Hz
- C-22
- 6,35 y 6,40 ppm dd, J=14,2 Hz 6,35 y 6,38 ppm dd, J=14,2 Hz 6,37 y 6,0 ppm dd, J=14,2 Hz
- CH3CO
- ---- 2,05 y 2,06 ppm ----
IR (KBr): Bandas más significativas para: R1=R2=H, 3550 cm-1 (OH) y para R1=R2=COCH3, 1735 cm-1 (C=O).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1 - Procedimiento para isomerizar compuestos de estructura general (II) a compuestos de estructura general (I),donde R1 y R2 representan hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo,caracterizado porque comprende una fotoisomerización del compuesto de estructura general (II) con una lámpara UV, con un volumen de reacción comprendido entre 50 ml y 500 ml, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 45ºC, y con unos tiempos de reacción comprendidos entre 0,5 minutos y 20 minutos.2 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de estructura general (II) es (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno-1a,3�-diol y porque el compuesto de estructura general (I) es (5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno-1a,3� -diol (Ia).3 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de estructura general (II) es (5E, 7E, 22E)-23-Iodo-1a,3�-bis(R’,R’’,R’’’)-sililoxi)- 9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno, donde R1=R2=(R’,R’’,R’’’)-Si, donde R’, R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no o un grupo aromático, substituido o no, y porque el compuesto de estructura general (I) es (5Z, 7E, 22E)-23-Iodo-1a,3bis(R’,R’’,R’’’)-(sililoxi)-9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno.4 - Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de estructura general (II) es (5E, 7E, 22E)-1a,3�-bis(R’-carboniloxi)- 23-Iodo- 9,10-secocola-5,7,10(19),22-trieno, donde R1=R2=R’CO), donde R’ se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquilo substituido o no o un grupo aromático, substituido o no, y porque el compuesto de estructura general (I) es (5Z, 7E, 22E)-1a,3 -bis(R1-carboniloxi)-23-Iodo-9,10-secocola-5,7,10(19),22trieno.5 – Procedimiento según la reivindicación 3 en que R’, R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo, lineales o ramificados, con un máximo de 8 carbonos, fenilo, y grupos fenilo sustituidos con al menos uno de los sustituyentes metilo, etilo, propilo y ter-butilo.6 - Procedimiento según la reivindicación 4 en que R’ se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo, lineales o ramificados, con un máximo de 8 carbonos, fenilo, y grupos fenilo sustituidos con al menos uno de los sustituyentes metilo, etilo, propilo y ter-butilo.7 - Procedimiento según la reivindicación 5 en que R’=R’’= Me y R’’’=tert-Butil (Ib).8 - Procedimiento según la reivindicación 6 en que R’=Me (Ic).9 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la fotoisomerización se hace en presencia de un fotocatalizador sensibilizador de triplete en el intervalo de 30 a 80 Kcal/mol.10 – Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque dicho fotocatalizador posee una energía entre 41 y 45 Kcal/mol).11 – Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el fotocatalizador se selecciona de entre el siguiente grupo: Antraceno, 9-Acetilantraceno, 9-Metilantraceno y ácido 9-Antracencarboxílico.12 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se realiza en un fotoreactor que tiene un volumen entre 50 mm y 200 ml, preferentemente de 100 ml, y una lámpara entre 100 W y 200 W, preferentemente 150 W.13 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se realiza en un fotoreactor que tiene un volumen entre 200 ml y 600 ml, preferentemente 500 ml y una lámpara de 500 W a 1000 W, preferentemente 700 W.14 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se realiza en un fotoreactor en el cual el dispositivo refrigerante de la lámpara es de vidrio borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585).15 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la lámpara para efectuar la isomerización es una lámpara de mercurio de media presión, dopada con Talio.16 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la lámpara tiene un máximo de intensidad entre 300 y 400 nm.17 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la reacción de fotoisomerización se realiza a una temperatura comprendida entre 10 ºC y 25 ºC.18 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque la reacción de fotoisomerización transcurre durante un tiempo comprendido entre 5 y 15 minutos.19 – Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque dicho compuesto de estructura general (II) está diluido en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos.20 - Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque dicho disolvente orgánico es del grupo formado por éteres, alcoholes, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos e hidrocarburos aromáticos.21 – Procedimiento según una de las reivindicaciones 19 ó 20, caracterizado porque dicho disolvente orgánico es un disolvente del grupo formado por Metanol, Etanol, Isopropanol, tert-Butilmetileter, Tetrahidrofurano, Diclorometano, Fluorobenceno, Hexano, Heptano, Tolueno y mezclas de los anteriores.22 – Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizado porque la concentración de dicho compuesto de estructura general (II) en dicho disolvente está comprendida entre 0,001 gr/ml y 0,030 gr/ml.23 – Procedimiento según la reivindicación 22, caracterizado porque la concentración de dicho compuesto de estructura general (II) en dicho disolvente está comprendida entre 0,0075 y 0,0125 gr/ml.OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANAINFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : C07B55/00 (2006A01) C07C401/00 (2006A01)21 NA° solicitud: 201031980 22 Fecha de presentaci6n de la solicitud: 28A12A2010 32 Fecha de prioridad:DOCUMENTOS RELEVANTES
- Categoría
- 56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- A
- ES 2233209 A1 (LABORATORIOS VINAS SAAA) 01/06/2005A Ver pagina 5, lineas 1-26; pagina 6, 1-23
- lineas 24-38; pagina 7, lineas 1-5; paginas 9 y 10, ejemplo 5A
- A
- WO 2004037781 A1 (LEO PHARMA AS ET ALA) 06/05/2004A Ver paginas 4 y 17; pagina 41, 1-23
- lineas 1-7A
- A
- SCHWARZ, KA et alA "Synthesis of 20-Fluorovitamin D Analogues"A Tetrahedron, 1995, VolA51, N° 1-23
- 35, paginas 9543-9550A Ver pagina 9546, etapa c; pagina 9549, parrafo 3A
- A
- CALVERLEY, MA JA "Synthesis of MC 903, a biological active vitamin D metabolite analogue"A 1-23
- Tetrahedron, 1987, VolA 43, N°A 20, paginas 4609-4619A Ver pagina 4614; pagina 4618, parrafo 2A
- Categoria de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoria A: refleja el estado de la tecnica O: referido a divulgaci6n no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci6n de la solicitud E: documento anterior, pero publicado despues de la fecha de presentaci6n de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones n°:
- Fecha de realización del informe 24A05A2012
- Examinador N. Martín Laso Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201031980Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07C Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NPL, XPESP, BIOSIS, CAS.Informe del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 201031980Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 24.05.2012Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-23 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 1-23 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2010319801. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- ES 2233209 A1 (LABORATORIOS VIÑAS S.A.) 01.06.2005
- D02
- WO 2004037781 A1 (LEO PHARMA AS et al.) 06.05.2004
- D03
- SCHWARZ, K. et al. “Synthesis of 20-Fluorovitamin D Analogues”. Tetrahedron, 1995, Vol.51, Nº 35, páginas 9543-9550. 1995
- D04
- CALVERLEY, M. J. “Synthesis of MC 903, a biological active vitamin D metabolite analogue”. Tetrahedron, 1987, Vol. 43, Nº. 20, páginas 4609-4619. 1987
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónLa solicitud se refiere a un procedimiento de isomerización de 5E-yododerivados triénicos de formula general II mediante radiación con luz ultravioleta para la obtención de los correspondientes isómeros 5Z de formula general I.El documento D01 divulga el proceso de isomerización de 5E-yododerivados triénicos de formula IA2, concordantes con los de formula II definido en la solicitud, mediante irradiación con luz ultravioleta de una disolución de dichos compuestos en 700 ml de tolueno junto a antraceno y trietilamina. La irradiación se efectúa durante 45 minutos y a temperatura ambiente. Los isómeros 5Z se obtiene tras purificación con un 50% de rendimiento (página 5, líneas 1-26; página 6, líneas 24-38; página 7, líneas 1-5; páginas 9 y 10, ejemplo 5).El documento D02 divulga la isomerización de compuestos 5E-trienicos de formula general I mediante irradiación con una lámpara ultravioleta de alta presión de una disolución de dichos compuestos en 5 ml de disolvente. La disolución se irradia durante 30 minutos, a 20ºC y en presencia de antraceno obteniéndose los isómeros 5Z correspondientes (páginas 4 y 17; página 41, líneas 1-7).El documento D03 divulga un proceso de isomerización de los compuestos 5E-trienicos 17a mediante irradiación con luz ultravioleta de una disolución de dichos isómeros 5E en 140 ml de tolueno durante 10 minutos, a temperatura ambiente y en presencia de antraceno. La irradiación se efectúa con una lámpara de mercurio de alta presión, obteniéndose el correspondiente isómero 5Z con un 86% de rendimiento (página 9546, etapa c; página 9549, párrafo 3).El documento D04 divulga el proceso de isomerización del compuesto 5E-trienico de formula 21 mediante irradiación con luz ultravioleta de una disolución de dichos compuestos en 75 ml de tolueno y en presencia de antraceno. La disolución se rata con luz ultravioleta durante 60 minutos a 20ºC, obteniéndose el 5Z-trieno de formula 27 con un 89% de rendimiento (página 4614; página 4618, párrafo 2).Se considera que ninguno de dichos de dichos documentos, tomados solos ni en combinación, divulgan ni dirigen al experto en la materia hacia un procedimiento de isomerización de 5E-yododerivados triénicos de formula general II en el que la reacción de isomerización con luz ultravioleta se lleva a cabo con un volumen de reacción que se encuentra comprendido entre 50 y 500 ml y en el que la irradiación con luz ultravioleta se efectúa durante un tiempo comprendido entre 0,5 y 20 minutos, condiciones que conllevan una mejora del rendimiento de la reacción.Por lo tanto, la invención definida en las reivindicaciones 1-23 de la solicitud es nueva y posee actividad inventiva (Art. 6.1 y
- 8.1 LP 11/1986).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201031980A ES2386219B1 (es) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201031980A ES2386219B1 (es) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2386219A1 ES2386219A1 (es) | 2012-08-13 |
| ES2386219B1 true ES2386219B1 (es) | 2013-06-24 |
Family
ID=46553328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201031980A Active ES2386219B1 (es) | 2010-12-28 | 2010-12-28 | Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2386219B1 (es) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050055784A (ko) * | 2002-10-23 | 2005-06-13 | 레오 파마 에이/에스 | 비타민 디 유사체, 이 유사체를 포함하는 조성물 및 이들의용도 |
| ES2233209B1 (es) * | 2003-11-28 | 2006-04-01 | Laboratorios Viñas S.A. | Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d. |
-
2010
- 2010-12-28 ES ES201031980A patent/ES2386219B1/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2386219A1 (es) | 2012-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2406735T3 (es) | Isomerización de compuestos intermedios farmacéuticos | |
| Ghosh et al. | Efficient and selective carbon-hydrogen activation by a tris (pyrazolylborate) rhodium complex | |
| Woodward et al. | Novel synthesis of prostaglandin F2. alpha. | |
| Zepp et al. | Photoreaction of valerophenone in aqueous solution | |
| Klán et al. | 2, 5-Dimethylphenacyl esters: A photoremovable protecting group for phosphates and sulfonic acids | |
| ES2386219B1 (es) | Procedimiento para isomerizar c-22 iodovinilderivados por fotoisomerización. | |
| Marcott et al. | Vibrational circular dichroism and individual chiral centers. An example from the sugars | |
| Rivado-Casas et al. | Photochemical characterization of biomimetic molecular switches | |
| Snoeren et al. | Studies on vitamin D and related compounds. Part 21. Photosensitized reactions | |
| Dincalp et al. | Photosynthesis of rose oxide by concentrated sunlight in the absence of singlet oxygen | |
| ES2411834B1 (es) | Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de Vitamina D | |
| Ishikawa et al. | Diastereoselective Photocycloaddition Reaction of Vinyl Ether Tethered to 1, 4‐Naphthoquinone | |
| CN111777574B (zh) | 一种可见光促进N-烷基萘并[2,1-d]噻唑-2-胺的合成方法 | |
| CN111875563B (zh) | 一种N,N-二取代萘并[2,1-d]噻唑-2-胺化合物的合成方法 | |
| Van Cantfort et al. | Deaminative rearrangements of 1-phenylthio-and 1-oxy-substituted chrysanthemylamines | |
| Padwa et al. | Photoelimination of a. beta.-oxo sulfide with a low-lying. pi.-. pi.* triplet state | |
| CN115028568B (zh) | 一种可见光促进3-硒基吲哚类化合物的合成方法 | |
| Engel et al. | Photochemical reinvestigation of a 5-phenyl-2-pyrazoline and its product azocyclopropanes | |
| Puskas et al. | Oxidative coupling of alkylbenzenes by nitric acid | |
| US3779880A (en) | Process for preparing thietane derivatives | |
| JP2009209120A (ja) | 芳香族化合物及び紫外線吸収剤 | |
| Zimmerman et al. | Novel photochemical 1, 4-phenyl migration. Role of the second. pi. bond in the di-. pi.-methane rearrangement. Mechanistic and exploratory organic photochemistry | |
| Yaseen | Photochemical transformations of quinones under batch and continuous-flow conditions | |
| JPS59210989A (ja) | ノルボルナジエンおよびその誘導体化合物の光異性化による光エネルギ−の光化学転化および貯蔵 | |
| Nesmeyanov et al. | Synthesis of [5] dibenzenechromocenophane-2-carbethoxy-3-one by Dieckman condensation ofbis (ethyl-β-phenylpropionate) chromium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2386219 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20130624 |