ES2411834B1 - Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de Vitamina D - Google Patents

Abstract

Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de vitamina D caracterizado porque comprende una etapa de reducción donde la reacción de reducción se realiza de manera continúa en un microreactor. El microreactor tiene un matraz de alimentación (1), una bomba peristáltica (2), un baño termostatizado (3), un baño refrigerante (4), un reactor de recogida (5), y un tubo de politetrafluoroetileno (6).

Description

Campo de la Técnica

La presente invención trata de una producción industrial de intermedios clave para la síntesis del Calcipotriol: ((5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola

10 5,7,10(19),22-tetraen-1a-3�-24-triol) (I) (también denominado 20(R)-(3´(S)Ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´-(E)-enil)-1(S),3(R)-dihidroxi-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trieno). Dicho proceso industrial incluye varias etapas, tres de las cuales se realizan en microreactores de flujo continuo.

Calcipotriol (I)

Estado de la Técnica

20 El Calcipotriol (I) es un principio activo para el tratamiento de la psoriasis (D. M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J.; 320, 963 (2000). Se han desarrollado diversas síntesis para obtener el Calcipotriol, la mayoría de las cuales parten de un intermedio común: SO2-aductos de 1(S),3(R)-Bis(tert-butildimetilsililoxi-20(S)-formil-9,10

25 secopregna-5,7(E),10(19)-triene (II).

La síntesis reivindicada en WO 87/00834 transcurre través de la enona (III), obtenida a partir de (II) mediante una reacción de Wittig. La posterior reducción con NaBH4/CeCl3 conducía al intermedio (IV), que después de una fotoisomerización para dar (V), se convertía en Calcipotriol (I) mediante desprotección de los grupos sililo.

(II) (III)

(IV) (V)

Esta línea sintética presenta varios problemas, especialmente en el escalado para una producción industrial. Por ejemplo, para solventar la baja reactividad del fosforano que reacciona con (II) y posterior eliminación del oxido de trifenilfosfina (que es el subproducto de la reacción), se han utilizado otros reactivos de fósforo 5 como fosfonatos: WO 2005/087719 y WO 2005/095336. Otro inconveniente de esta ruta es que la reducción de la enona produce los alcoholes diastereomericos en C24, 24R y 24S, con mayor proporción del isómero 24R (24R/24S = 60/40 en caso de utilizar NaBH4 /CeCl3 ), que es el isómero de configuración contraria a la del Calcipotriol en dicho carbono. Un problema asociado al reactivo anterior es la gran 10 cantidad de metales pesados que se generan de residuo al escalar industrialmente la síntesis. Este problema se ha solventado aumentando la proporción de isómero 24S mediante el uso de reductores quirales, por ejemplo, utilizando indanol/dietilanilinoborano (WO 2005/087719), pero el borano que no se compleja con el indanol tiende a reducir o adicionarse a los dobles enlaces del susbtrato, 15 disminuyendo los rendimientos. Nuevamente, este problema se ha solventado protegiendo los dobles enlaces de la enona a reducir mediante la formación de los correspondientes aductos con SO2 (WO 2005/095336), en cuyo caso se obtiene una proporción de alcoholes (IV) 24S/24R: 3/1, una vez reducido y desprotegido (VI). Pero los reactivos quirales son caros, siendo esta cuestión importante cuando 20 se aborda una producción en gran escala, además de implicar los pasos de

protección y desprotección adicionales.

(VI)

La vía sintética que se expone en ES P200302875 parte de los Iodovinilderivados

(VII), los cuales, por reacción con t-butil-litio/ciclopropanoaldehído rinden los

correspondientes alcoholes 24S/24R en la proporción 1/1, siendo la proporción de

5 isómero 24S algo inferior que en el anterior proceso, pero con la ventaja de no tener

que proteger el sistema de dobles enlaces de la molécula. El proceso anterior es

escalable industrialmente, pero presenta el inconveniente de necesitarse un

reactivo también caro y generador de metales pesados (CrCl3) en la síntesis de los

Iodovinilderivados intermedios (VII) a partir de (II). Además, es necesario eliminar 10 todas las trazas de iodo y/o iododerivados, pues su presencia promueve reacciones

colaterales indeseables.

(VII a) (VII b)

Otra vía sintética que se expone en ES P200302875 se refiere a la reducción del

20 triple enlace en C-22/C-23 de los alcoholes propargílicos (VIII, IX) a los correspondientes alcoholes alílicos (IV, V) con LiALH4/MeONa o bis(2metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio.

5 (VIII) (IX)

Los alcoholes propargílicos se han obtenido mediante reducción de las correspondientes cetonas con reactivos quirales ((+)-DIP-Cl con 24S/24R: 59/23,8 (ES P200302875) o Alpine-Borane con 24S/24R: 90/10 (Biororganic & Medical 10 Chemistry Letters, vol 3, 1841-1844 (1993)). En este segundo caso, la reducción es difícilmente escalable, dada la dificultad de agitación de la masa pastosa que se forma y a la tendencia del borano formado por desproporción del Alpine-Borane a reaccionar con los dobles enlaces del substrato. Esta vía de reducción del triple enlace, bastante atractiva económicamente, tiene como principal “handicap”, a la 15 hora de escalarla industrialmente, la misma reducción del triple enlace. Una vez se ha reducido el alcohol propargílico, la reacción hay que pararla rápidamente, ya sea enfriando o añadiendo agua, ya que el reactivo tiende a producir sobrereducción de los dobles enlaces existentes. A escala de laboratorio la parada de reacción no presenta ningún problema, pero a nivel industrial es mucho más difícil y peligroso,

20 ya que la velocidad de enfriamiento es muy lenta y la adición de agua es peligrosa, puesto que la reacción contiene hidruros metálicos y se produce desprendimiento de hidrógeno.

Finalmente, los alcoholes alílicos con configuración trans en C-5, obtenidos por cualquiera de los procesos anteriormente descritos, se han isomerizado a los correspondientes alcoholes alílicos cis en C-5 mediante una reacción fotoquímica (Tetrahedron, vol 43, nº 20, 4609 (1987) y Biororganic & Medical Chemistry Letters,

5 vol 3, 1841-1844 (1993)).También se ha ideado un proceso para realizar la fotoisomerización a escala industrial de estos intermedios de Vitamina D (WO 2007/082533).

De lo expuesto anteriormente se deduce que, aunque la obtención de los

10 intermedios de la síntesis del Calcipotriol está bien resuelta a nivel de laboratorio, aún se necesitan procesos mejorados para el escalado y posterior producción de dichos intermedios a nivel industrial, basándose en procesos más económicos y en procesos que generen menos residuos y/o menos tóxicos para el medio ambiente.

Objeto de la presente invención

(VIII) (IX)

Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para el escalado de la reducción del triple enlace de los alcoholes propargílicos (VIII y IX) según el esquema siguiente:

(IX) (V) (o bien partiendo de (VIII) para dar (IV))

han descubierto, sorprendentemente, que la cantidad de subproductos de

10 sobrereducción disminuye considerablemente si la reacción se realiza en un microreactor en continuo, lo que a su vez permite también realizar un escalado industrial. Con este nuevo proceso se obtienen, además, rendimientos superiores a los previamente descritos en ES P200302875, ya que es posible rebajar el alcohol propargílico remanente por debajo del 5% frente a un 12,5% descrito y sin que

15 aumenten las impurezas de sobrereducción.

La reacción funciona perfectamente tanto en los isomeros de la serie 5E (trans) como en los de la serie 5Z (cis).

20 La reacción, básicamente se realiza en una espiral de politetrafluoroetileno (por ejemplo, el comercializado bajo el nombre de teflón®) de varios metros de longitud que se mantiene a la temperatura deseada en un baño termostático, siendo los reactivos impulsados por una bomba. El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o más y permite la reducción en este tiempo de 0,5 a 1 Kg de alcohol propargílico, según las condiciones de la reacción.

Otro punto interesante de esta invención se halla en el hecho de que uniendo al

5 tubo de teflón® una segunda espiral (más corta), la cual se mantiene en un baño frío, se puede enfriar rápidamente la reacción, evitando la sobrereducción u otras reacciones colaterales.

Por otra parte, el producto ya reducido, junto con el exceso de hidruro, se recoge a

10 la salida en una mezcla de hexano y sosa al 15% en atmósfera de nitrógeno. De esta forma se va destruyendo el hidruro en pequeñas cantidades, puesto que los flujos típicos varían entre 0,5 y 2 ml/min, siendo este proceso mucho más seguro que cuando hay que destruir todo el hidruro de una reacción industrial en “batch”.

15 La reducción del triple enlace es estereoespecífica, produciéndose únicamente el isómero trans en C-22/C-23. Sin embargo, la posterior conversión de los alcoholes alílicos 5E obtenidos en los alcoholes alílicos 5Z, que son los precursores del Calcipotriol, mediante una reacción fotoquímica, produce una pequeña conversión del enlace trans de C-22/C-23 al correspondiente enlace cis (alrededor de un 1%)

20 muy difícil de eliminar. Por el contrario, los autores de la presente invención han descubierto que es posible obtener compuestos de la serie 5Z (XI) mediante un proceso fotoquímico, el cual utiliza como substrato el alquino 5E (X), según el esquema siguiente:

(X) (XI)

Tanto el alquino (X) como el alquino (XI) son precursores de los alcoholes propargílicos (VIII) y (IX), respectivamente, si bien el alquino (X) también es precursor de (IX) a través de (XI). El alquino (XI) es precursor de los alcoholes propargílicos 5Z (IX) –directamente o a través de la cetona (XII)- y éstos, a su vez, son precursores de análogos de Vitamina D, como por ejemplo el Calcipotriol (I).

Una ventaja del proceso descrito en esta invención deriva de que los alquinos (X) y

(XI) no poseen el doble enlace en C-22/C-23, con lo que no es posible la isomerización fotoquímica de este enlace, lo que facilita la purificación del producto final, especialmente a escala industrial.

Otra ventaja del proceso de la presente patente es que, a diferencia de otros procesos en los que la isomerización es la etapa previa inmediata a la obtención del análogo de Vitamina D final, en el proceso de esta invención, la isomerización se lleva a cabo en pasos anteriores en los que la estructura química es más diferente y menos compleja que la de los otros procesos, especialmente, por ejemplo para el caso del derivado de Vitamina D: Calcipotriol, el radical ciclopropilo -muy reactivoestaría ausente en esta isomerización. De nuevo, esta ventaja también facilita la purificación del producto final, especialmente a escala industrial.

Otras ventaja de la invención es que los autores de la presente invención han desarrollado, además, un proceso fotoquímico en continuo en un microfotoreactor para la isomerización de este tipo de compuestos, mucho más conveniente a escala industrial que el habitual proceso en “batch”.

Finalmente, mediante la adaptación del proceso descrito en ES P200302875 es posible preparar los alcoholes propargílicos de partida enriquecidos en el isómero 24R o en el 24S, según sean las condiciones de su obtención. Es muy ventajoso utilizar la reducción de la cetona propargílica 5Z (XII) con (+)-DIP-Cl para preparar un alcohol propargílico con una relación de isómeros 24S/24R: de 2,5/1, lo que permite una posterior separación de los isómeros mucho más fácil, especialmente a escala industrial. El (+)-DIP-Cl no reduce ni se adiciona a los dobles enlaces de la molécula, por lo que no es necesario proteger el sistema triénico; lo que sí ocurre cuando se utilizan reductores quirales formados por BH3/catalizador quiral (WO 2005/087719).

(XII)

El esquema general de la invención es el siguiente: 10 isom. fotoq.

(VIII) (IX)

reduc.

reduc.

(IV) (V) Análogos de Vitamina D

Breve descripción de los dibujos

Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos 5 preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran:

Fig. 1, un esquema de un microreactor empleado en la reducción del triple enlace.

10 Fig. 2, un esquema de un microreactor empleado en la reducción de cetonas propargílicas.

Fig. 3, un esquema de un microreactor fotoquímico o microfotoreactor.

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención

1) Descripción de la reacción de reducción

5 El proceso de reducción se refiere a la conversión del triple enlace de los compuestos (VIII) y (IX) en un doble enlace con isomería trans, siendo la reacción realizada en un microreactor con flujo continuo.

(VIII)

(IV) (IX)

(V)

(IV) (V)

15 R1 y R2 representan un grupo protector, siendo preferidos los éteres de sililo y de éstos son preferidos el tert-Butildimetilsililo, el texilo y el tert-Butildifenilsililo.

Como reductor se utiliza el Bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio en Tolueno al 60% (con nombre comercial “Redal”).

20 La reacción se realiza en un disolvente orgánico anhidro tal como Heptano, Dicloroetano, Tolueno y preferentemente éteres, tales como THF, Diisopropiléter y Dioxano. A una temperatura entre 60 °C y 75 ºC, por debajo de esta temperatura la reacción se va ralentizando y por encima de 75 ºC va aumentando la cantidad de subproductos formados.

La temperatura de reacción preferida es de 70 ºC (temperatura del baño termostático). Para trabajar a estas temperaturas es preferible un disolvente de punto de ebullición superior a 70 ºC por lo que uno de los disolventes preferidos es el Dioxano. El equipo de reducción se describirá en las páginas siguientes.

2) Preparación de alcoholes propargílicos

Los alcoholes propargílicos usados como substrato de partida para la reacción de reducción del triple enlace se pueden preparar mediante dos vías:

2a) Reducción de cetonas propargílicas (XII, XIII) con reductores aquirales tales como Borohidruro sódico, Hidruro de aluminio y litio , Redal, Selectride, Dibal, etc.,

o con reductores quirales como DIP-Cl o Alpine-Borane, obteniendose diferentes relaciones entre los dos isómeros en C-24. Los reductores aquirales favorecen la formación del isómero 24R, mientras que con los reductores quirales se puede obtener una mayor proporción de isómero 24S. Con S-Alpine-Borane se obtiene una relación 24S/24R de 90/10 (Biororganic & Medical Chemistry Letters, vol 3, 1841-1844 (1993), pero el proceso es difícilmente escalable, mientras que con (+)DIP-Cl se obtiene una relación de isómeros 24S/24R de 2,5/1(ES P200302875), relación menor que con Alpine-Borane, pero con un proceso perfectamente escalable. Por lo tanto, el reductor preferido es (+)-DIP-Cl. La reducción con Redal

o Dibal se puede realizar en un microreactor en continuo y un proceso semejante a la reducción del triple enlace. La reacción se realiza entre 0 ºC y 10 ºC, y el producto y el reactivo se mezclan en un tubo en “T” mediante la impulsión con dos bombas diferentes. El crudo de reacción se recoge en NaOH/Hexano al 15%, lo que permite ir destruyendo el exceso de reactivo muy lentamente, siendo la operación mucho más segura que si se realiza en “batch”. En este caso se obtiene una relación de isómeros 24S/24R cercana a 1/1.

(XIII) (XII)

5 2b) Reacción del Ciclopropanocarboxaldehido con una sal de los alquinos (X, XI) en un disolvente anhidro tal como Éter o THF. Como sales preferidas están las de Litio, Sodio y Potasio y se pueden preparar a partir del alquino correspondiente y una base, siendo preferido el n-Butil-litio. También pueden prepararse a partir de intermedios halogenados del tipo (XIV), mediante un doble proceso de

10 deshalogenación y desprotonación, siendo la base preferida n-Butil-litio y los compuestos en que X=Y=Br (XIVa).

(XIV) (XIV a)

3) Preparación de Alquinos (X y XI)

3a) Preparación de Alquinos 5E (X)

Los alquinos con configuración trans se han obtenido a partir de halogenovinilderivados del tipo (XIV) en donde X representa Cl, Br o I e Y representa Cl, Br o H. En el caso de los dihalogenados la desprotonación se realiza preferentemente con una base del tipo n-BuLi, o bien LDA, y en el caso de los monohalogenados, en los cuales X=I, la base preferida es LDA, o bien NaHMDS. La sal obtenida rinde el alquino por una posterior hidrólisis con agua. Como compuesto dihalogenado se prefiere el dibromovinilderivado (XIVa), donde X=Y=Br.

El anterior dibromovinilderivado (XIVa) se prepara a partir del aldehido (II) por reacción con Tetrabromuro de carbono y un derivado de fosforo, por ejemplo: Trifenilfosfina, y posterior desprotección de los aductos de SO2 con DMF/CO3HNa.

3b) Preparación de Alquinos 5Z (XI)

Los Alquinos con configuración cis (XI) se han obtenido a partir de los correspondientes alquinos trans (X), mediante una isomerización fotoquímica, empleando un fotosensibilizador. Dicho sensibilizador se escoge entre los derivados del Antraceno, tales como el mismo Antraceno, el 9-Metilantraceno, Ácido 9antracencarboxílico o 9-Acetilantraceno, siendo preferidos estos dos últimos ya que son más fáciles de separar del alquino fotoisomerizado. La reacción se realiza en un disolvente orgánico, siendo preferidos el tert-Butilmetiléter y el Tolueno. Se utilizan unas concentraciones de entre 5 ml de disolvente por gramo de producto a fotoisomerizar hasta 100 ml por gramo, siendo preferidas las concentraciones de 20

-

25 ml por gramo.

La reacción se realiza en continuo en un microreactor, lo que permite su escalado industrial. El equipo empleado se describe en las páginas siguientes.

4) Descripción del microreactor empleado en la reducción del triple enlace.

El microreactor empleado en el proceso objeto de la patente, consiste en una espiral de teflón® de 30 metros que se mantiene en un baño termostatizado y en 2 metros adicionales del mismo tubo que se mantienen dentro de un baño refrigerante a una temperatura de 10 °C - 20 ºC. El diámetro interno del tubo puede variar entre 0,5 y 2 mm. No hay diferencias significativas en el resultado final de la reducción empleando tubo de un diámetro u otro, siendo preferido el de 2 mm debido a que así se evitan posibles obturaciones del tubo a causa de la precipitación de las sales de aluminio que se ha observado en algunos casos.

La impulsión del líquido a través del tubo se puede realizar a través de una o dos bombas. En la configuración que usa una sola bomba, el producto a reducir y el reactivo se mezclan previamente en un matraz que se mantiene a 5 °C - 10 ºC temperatura a la cual no se produce reducción del triple enlace- en un baño termostático. La bomba debe ser compatible con hidruros metálicos, siendo preferidas las bombas peristálticas que trabajan con tubo de teflón®.

Cuando se acaba la mezcla, se sustituye el matraz vacío por uno nuevo con el producto a reducir, se añade el disolvente, después el reductor y se empieza una nueva operación de reducción.

También es posible realizar la mezcla de la solución del producto a reducir y el reductor a la entrada del microreactor, usando para ello un tubo en “T”, o bien un micromezclador, siendo las dos soluciones anteriores impulsadas por dos bombas. La bomba que transporta el reductor debe ser compatible con hidruros metálicos, por ejemplo: una bomba peristáltica con tubo de teflón®, mientras que la bomba que transporta la solución a reducir puede ser una bomba peristáltica o una bomba de HPLC convencional. Se prefiere la primera configuración porque es más económica al utilizar una sola bomba. En cualquiera de las dos configuraciones, el producto, el disolvente y el reductor se deben manipular y mantener en condiciones anhidras y en atmósfera de Nitrógeno.

Finalmente, el tubo de teflón® que sale del baño refrigerante está conectado a un erlenmeyer con agitación y atmósfera de Nitrógeno, que contiene un disolvente orgánico inmiscible en agua y sosa al 15%, produciéndose la hidrólisis del exceso de hidruro en la fase acuosa. El producto reducido se recoge en la fase orgánica. Como disolvente orgánico se puede usar tert-Butilmetiléter, Tolueno, Heptano, Hexano, etc., siendo preferido este último.

En cuanto a los volúmenes de las dos fases, estos no influyen en la reacción ni en el proceso de hidrólisis, por lo que son indiferentes. Pero se prefiere trabajar con volúmenes iguales de fase orgánica y de sosa al 15% y que la concentración de la solución de producto reducido no sobrepase el 10% del total de fase orgánica. Para ello, es conveniente usar unos volúmenes adecuados en función de la cantidad de solución a reducir, o bien sustituir el erlenmeyer por otro con disolvente y sosa nuevos, una vez se alcance la concentración del 10%. Este último proceso es menos automático, pero permite ir procesando el producto reducido, sin tener que esperar al final de la reacción. En cualquiera de los casos, las dos fases se separan, se lavan dos veces con salmuera, se secan, se filtran y se concentran al vacío, obteniéndose la mezcla de alcoholes alílicos 24R/24S, que se purifican y separan por los métodos conocidos en el arte.

La reacción se realiza entre 60 °C y 75 ºC, siendo preferida una temperatura del baño de 70 °C - 72 ºC. Para trabajar a estas temperaturas es conveniente utilizar un disolvente de punto de ebullición 20 °C ó 30 ºC más elevado, siendo preferido el Dioxano. La velocidad de bombeo se ajusta en función de la temperatura y de la cantidad de producto inicial remanente en el crudo final. Para un reactor de 30 metros de tubo en espiral de 2 mm de diámetro interno es útil trabajar con flujos alrededor de 1,5 a 2 ml/min, lo que proporciona tiempos de residencia alrededor de 60 minutos, resultando reducciones entre el 90-95% del triple enlace del alcohol propargílico de partida.

Para aumentar la producción de producto reducido es útil intercalar un divisor de flujo (distribuidor) o conectar varios en serie, soportando cada nueva línea un espiral de teflón®, entre el microreactor y la bomba. Por ejemplo, un distribuidor con 4 salidas puede llevar 4 espirales de 30 metros con tubo de 2 mm de diámetro interno. A su vez, la bomba peristáltica tendrá que trabajar a un flujo 4 veces superior (para no aumentar mucho la presión es conveniente utilizar un tubo de doble diámetro interno de la entrada de la bomba hasta el distribuidor). También es ventajoso utilizar una bomba con varios cabezales.

En la Fig. 1 se muestra un esquema de un microreactor empleado en la reducción del triple enlace. La referencia 1 es un matraz de alimentación, la referencia 2 es la bomba peristáltica, la referencia 3 es el baño termostatizado (por ejemplo a unos 70 ºC), la referencia 4 es el baño refrigerante (por ejemplo a unos 10 ºC), la referencia 5 es el reactor de recogida, y la referencia 6 es el tubo de teflón® (teflón® es un nombre comercial para politetrafluoroetileno).

5) Descripción del microreactor empleado en la reducción de las cetonas propargílicas.

El reactor empleado aquí es esencialmente el descrito para la reducción del triple enlace, pero el reactivo y la solución del producto se mantienen separados, en sendos reactores, mantenidos a 0 ºC y en atmósfera de Nitrógeno. Mediante una bomba peristáltica con tubo de teflón® se impulsa el reactivo y mediante otra bomba (peristáltica o convencional de HPLC) se impulsa la solución del producto. Las dos bombas se programan para trabajar a la misma velocidad y las dos soluciones se pueden unir en un tubo en “T” o en un micromezclador. La salida del tubo en “T” se une a una espiral de tubo de teflón® de un diámetro que puede variar entre 0,5 y 2 mm de diámetro interno, pero es preferido el de 2 mm para evitar oclusiones debido a alguna precipitación ocasional de sales inorgánicas. La longitud del tubo de teflón® puede tener de 10 a 50 metros. La espiral de teflón® se mantiene en un baño entre 0 ºC y 10 ºC. El extremo del tubo de teflón® se conecta a un reactor con Hexano y NaOH al 15% y con atmósfera de nitrógeno, para poder ir destruyendo el reactivo conforme va saliendo del microreactor, proceso que se realiza de manera mucho más segura que cuando se destruye el exceso de reactivo de golpe, en una reacción en “batch”.

Los flujos de las bombas se gradúan para conseguir una reducción mínima del 98% de cetona, variando entre 5 y 1 ml/min.

En la Fig. 2 se muestra un esquema de un microreactor empleado en la reducción de las cetonas propargílicas. Las referencias 7 y 8 son los reactores de alimentación refrigerados (por ejemplo, a 0 ºC), la referencia 9 es una bomba peristáltica, la referencia 10 es otra bomba peristáltica o una bomba convencional de HPLC), la referencia 11 es un baño refrigerado (por ejemplo a unos 5 ºC), la referencia 12 es el reactor de recogida (por ejemplo con hexano y NaCl al 15%), y la referencia 13 es el tubo de teflón®.

6) Descripción del microreactor fotoquímico

El reactor fotoquímico consta de la lámpara fotoquímica con su refrigerante, tubo Pyrex dispuesto en espiral y formando un cilindro, el diámetro interno del cual es suficiente para poder entrar la lámpara fotoquímica junto con su refrigerante, pero sin demasiado espacio sobrante. La solución a fotoisomerizar es impulsada por una bomba convencional como puede ser una bomba peristáltica o una bomba de HPLC. La solución a fotoisomerizar se mantiene desgasada en un recipiente de volumen adecuado, bajo atmósfera de Nitrógeno o un gas noble. Finalmente, la solución fotoisomerizada se recoge en un recipiente del mismo volumen que el de la solución de partida.

El diámetro interno del tubo de Pyrex puede variar de 0.5 a 8 mm. Los diámetros de tubo inferiores permiten velocidades de reacción superiores, resultando crudos de reacción más limpios, pero los diámetros de tubo superiores permiten procesar más cantidad de producto, siendo esto ventajoso de cara una producción industrial. Por otra parte, los fotosensibilizadores tienden a polimerizar en menor o mayor grado durante la reacción fotoquímica, produciéndose un precipitado que puede obturar el tubo Pyrex. La cantidad de precipitado depende de la estructura del fotosensibilizador: fuerte precipitado con el Antraceno y débil precipitado con 9-Acetilantraceno. Por eso, algunos fotosensibilizadores son incompatibles en reactores fotoquímicos diseñados con tubo de diámetro inferior a 1-2 mm. Un diámetro de tubo muy ventajoso para realizar estas reacciones es un diámetro interno de 2 mm.

El número de vueltas de la espiral puede variar de 1 a 100, estando dispuestas en una o varias capas. Un diseño útil es una doble espiral de 20 vueltas por capa, con tubo de 2 mm de diámetro interno y 4 mm de diámetro externo, acogiendo en su interior una lámpara fotoquímica Heraeus TQ718Z2. Otra configuración útil es una doble espiral de 10 vueltas por capa con tubo de 1 mm de diámetro interno y 3 mm de diámetro exterior, para trabajar con una lámpara fotoquímica Heraeus TQ150Z2. (con 9-Acetilantraceno de fotosensibilizador). El flujo se gradúa para tiempos de residencia en la espiral de 5 a 60 minutos y con unas conversiones del isómero 5E en isómero 5Z superiores al 90%. El flujo a través de la espiral necesario para conseguir estas conversiones depende del número de vueltas de la espiral, del diámetro interior del tubo, del fotocatalizador y de la vida de la lámpara fotoquímica, ya que estas, pierden intensidad con el uso. Flujos típicos van desde 1ml/min a 25 ml/min.

Las concentraciones que se usan en el proceso pueden variar entre 0,001 g/ml hasta 0,030 g/ml, siendo las concentraciones preferidas las comprendidas entre los márgenes de 0,0075 a 0,0125 g/ml.

Es ventajoso mantener la solución débilmente básica, mediante la adición de una base como Trietilamina, Morfolina, etc

La reacción puede llevarse a cabo en un amplio margen de temperaturas como 45 ºC a -15 ºC, pero es preferido el intervalo de 10 ºC a 20 ºC. Para mantener la temperatura constante, es útil colocar el microreactor con la lámpara dentro de un baño termostatizado.

La lámpara fotoquímica consta de la lámpara propiamente dicha, el transformador/cebador y de un refrigerante para disipar el calor desprendido por la lámpara. El refrigerante y el tubo en espiral puede ser fabricado en cristal, cuarzo o cualquier material transparente a la radiación en la zona de trabajo. Para esta reacción fotoquímica, los autores de la presente invención han descubierto que el material más apropiado para obtener una alta conversión en isómero cis y minimizar los subproductos fotoquímicos, como pueden ser los suprasteroles, es el vidrio borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585). Como fluido de refrigeración se puede utilizar un gas enfriado, un líquido orgánico o agua sola o mezclada con disolventes orgánicos, pero es preferida el agua.

La lámpara fotoquímica es comercial y se utiliza una lámpara de mercurio, que emita luz policromática en el intervalo de 230 - 400 nm, pero con un máximo de emisión en la zona de 345 - 365 nm. La lámpara puede ser de baja, media o alta presión de vapor de mercurio, siendo preferidas las de media presión de mercurio. Dichas lámparas pueden estar dopadas con otros metales como Talio, Indio, Hierro, Bismuto, Antimonio, Galio o Cadmio. Son preferidas las lámparas dopadas con Hierro o Talio. La potencia de entrada de la lámpara puede variar de 0,1 KW a 100 KW, siendo preferidas las lámparas con una potencia de entrada de 0,15 KW o de 0,7 KW. El transformador/cebador tendrá como mínimo una potencia igual a la potencia de entrada de la lámpara. Una lámpara especialmente preferida, es una lámpara de media presión de mercurio, dopada con Talio y con una potencia de entrada de 150 W, como puede ser una TQ 150 Z2 (Heraeus con refrigerante de vidrio borosilicato) para trabajos a nivel de planta piloto o bien, con una potencia de entrada de 700 W, como puede ser una TQ 718 Z2 (Heraeus con refrigerante de vidrio borosilicato), para trabajos a escala industrial.

En la Fig. 3 se muestra un esquema de un microfotoreactor o microreactor fotoquímico. La referencia 14 es el recipiente de alimentación, la referencia 15 es una bomba peristáltica o una bomba convencional de HPLC, la referencia 16 es un baño refrigerado (por ejemplo a unos 15 ºC), la referencia 17 es la lámpara fotoquímica, la referencia 18 es el reactor de recogida, y la referencia 19 es el tubo de vidrio, por ejemplo de vidrio Pyrex®.

Experimental

Métodos sintéticos:

Microreactor (para la reducción del triple enlace):

El microreactor utilizado para las reducciones está formado por 2 espirales de teflón® de 2 mm de diámetro interno y 4 mm de diámetro externo y 30 metros de longitud cada una. Mediante una pieza en “T” se unen a un tubo de 4 mm de diámetro interno y 6 mm de diámetro externo, conectado a una bomba peristáltica Masterflex. Los tubos de teflón® se hallan en un baño termostático (para calentar la reacción) y su extremo se halla conectado a 2 metros adicionales de tubo de teflón®, sumergidos en otro baño termostático (para enfriar la solución reaccionada). La bomba peristáltica se conecta con tubo de teflón® al reactor que contiene el producto y los reactivos. El otro extremo del tubo de teflón® se conecta al reactor de recogida, que contiene sosa al 15% para destruir el exceso de reactivo.

Microreactor (para la reducción del carbonilo de las propargil cetonas):

El diseño es esencialmente el expuesto para la reducción del triple enlace, excepto en que el producto y los reactivos no se mezclan previamente, sino que se mezclan en una pieza en T, siendo el reactivo organometálico impulsado por la bomba peristáltica y la solución del producto, por una bomba convencional de HPLC ( Knauer K-1800).

Reactor Microfotoquímico:

Las reacciones fotoquímicas se han llevado a cabo en un microreactor fotoquímico de las siguientes características: Construido en vidrio Borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585), para una lámpara UV: Heraeus TQ 718 Z2 .Numero de vueltas de la espiral: 20 vueltas, con 2 espirales concéntricas (40 vueltas en total), diámetro interno: 2 mm, diámetro externo:4 mm.

Refrigerante de agua construido en vidrio Borosilicato 3.3 (DIN/ISO 3585).

Bomba peristáltica: Masterflex (caudal graduable de 0,6 ml/min a 3400 ml/min) equipada con cabezal para tubo de PTFE.

Datos Generales:

Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR, 0) se han realizado a 300 MHz en solución de CDCl3 usando TMS o CHCl3 de estándar interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz. s= singulete; d=doblete; t=triplete; dd=doble doblete; AB=sistema AB; m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales.

Los espectros de Infrarojos (IR) se han realizado en pastillas de KBr y se especifican solo las frecuencias más intensas o características (en cm-1).

La Cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F254

La Cromatografía analítica de alta presión (HPLC) se han realizado en columnas de fase normal: Hypersil de 5 μ y 4,6x200 mm eluyendo con Heptano/Tolueno o bien con una columna Sunfire de 4,6x150 mm eluyendo con Heptano/EMB. Se usará una columna u otra y con una determinada composición del eluyente, en función del compuesto a analizar.

La cromatografía preparativa de alta presión se ha realizado con 2 columnas Sunfire de Silicagel de 40x100 mm y 5 μ, empleando un equipo PrepStar Varian.

La cromatografía preparativa flash se ha realizado con Silicagel de 60 Aº y 35 - 70 μ y a una presión de 1,5 - 3 atmósferas, empleando columnas de acero de 26,9x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de cristal de 12x110 cm y a una presión de 0,75 - 1 atmósferas.

EBM significa: éter t-Butilmetílico.

TBDMS significa: t-Butildimetilsilil.

AcOEt significa: Acetato de etilo

Los reductores Redal, Dibal, Selectride y (+)-DIP-Cl son marcas registradas de Sigma-Aldrich, los fotosensibilizadores y los disolventes también son productos comerciales.

Aductos de SO2 de 20(R)-(2´,2´-Dibromovinil)-1(S),3(R)-bis-(tertButildimetilsilioxi)-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno.

En un reactor de 50 l con atmósfera de Nitrógeno, se colocan 327 gramos de Zinc en polvo (5 moles), 1200 gramos de Trifenilfosfina (4,5 moles) y 6 l de Cloruro de metileno.Con buena agitación y durante una hora se añaden 1500 gramos (4,5 moles) de Tetrabromuro de carbono disuelto en 4,5 l de Cloruro de metileno. La reacción refluye suavemente y se agita durante 2 horas. Después de este tiempo se añaden 1050 g (1,65 moles) del aldehido-aducto de SO2 (II) (Preparado según EP 0078704) en 7,5 l de Cloruro de metileno, durante una hora y manteniendo la reacción entre 20 °C - 30ºC.

Después de 30 minutos se analiza mediante TLC (SiO2, Hexano/AcOEt 4/1), comprobándose la desaparición del producto de partida. Se vacía el reactor a dos botellas de 10 l y luego se carga en una columna "flash" de 27x136 cm de acero, llena de Silicagel "flash" (25 Kg) y eluyendo con 50 litros de Cloruro de metileno y a una presión de 2,5 bar. Las fracciones eluidas se analizan mediante TLC y las que contienen el Dibromo-aducto de SO2 se reúnen y se concentran al vacío. El aceite resultante se disuelve en 5 l de pentano y se vuelve a concentrar, cristalizando el producto como un sólido amarillo pálido, Peso 1.080 g (82,6%).

RMN (CDCl3):

Isómero S en el carbono C-6: 0,07 (s, 12H (CH3Si)), 0,70 (s, 3H (C-18), 0,875 y 0,89 (2s, 18H ((CH3)3C)), 1,04 (d, J:6,6 Hz, 3H, C-21), 3,60 y 3,94 (AX, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,18 (m, 1H (C-3)), 4,37 (m, 1H (C-1)), 4,64 y 4,72 (AB, J: 10 Hz, 2H (C6/C-7)), 6,195 (d, J: 10 Hz, 1H (C-22)) ppm.

Isómero R en el carbono C-6: Tiene esencialmente el mismo espectro que el isómero S, excepto: C-18 tiene el singulete a 0,61 ppm, C-6/C-7 tienen el sistema AB a 4,72 y 4,82 ppm y C-22 tiene el doblete a 6,215 ppm.

IR (KBr):

1317 y 1098 (b.a.) (SO2) cm-1.

20(R)-(2´,2´-Dibromovinil)-1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-9,10secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno. (XIVa)

En un reactor de 100 l se colocan 1.080 g (1,36 moles) del aducto anterior, 1500 g de bicarbonato sódico y 25 l de Dimetilformamida. Se calienta, manteniendo la temperatura en el interior del reactor a 80 °C - 82 ºC. El progreso de la reacción se controla mediante TLC (Hexano/AcOEt 4/1), habiéndose consumido la mayor parte del producto de partida después de 2 - 3 horas de reacción. Entonces se enfría y se añaden 25 l de pentano y 15 litros de agua, se agita y se decanta. La fase superior se lava 2 veces con 25 litros de bicarbonato sódico al 5%. Finalmente, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al rotavapor, obteniéndose 827,9 g (82,5%) de una espuma de color blanco-amarillento, que cristaliza lentamente en el congelador.

RMN /CDCl3): 0,066 (s, 12H (CH3-Si)), 0,58 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1,045 (d, J:6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,54 (m, 1H (C-1)), 4,97 (d, J:9 Hz, 2H (C-19)), 6,14 (AX, J: 11,4 Hz, 2H (C-6/C-7)), 6,21 (d, J:9,6 Hz, 1H (C-22)) ppm.

1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-etinil-9,10-secopregna5(E),7(E),10(19)-trieno. (Xa)

En un reactor de 10 l se colocan 728 g (1 mol) de Dibromo (XIVa) y luego se añaden 5 l de Tetrahidrofurano anhidro mediante una cánula. Una vez acabada la adición, se enfria a una temperatura de -78 ºC y se añaden 2 moles de n-Butil-litio (800 ml de n-Butil-litio 2,5 M en Hexano), a una velocidad tal que la temperatura no exceda de -70 ºC. La reacción se controla mediante HPLC (Heptano/Tolueno 10/1, 2 ml/min, 285 nm Hypersil).

Si queda producto de partida por encima del 3% se añade una cantidad equivalente adicional de n-Butil-litio. Cuando el producto de partida ha desaparecido o se encuentra por debajo del 3%, se deja subir la temperatura hasta 0 ºC y entonces se añaden lentamente 50 ml de solución concentrada de Cloruro amónico. Se agita 20 minutos y se concentra la solución hasta un pequeño volumen.

Se reparte el crudo entre 4 litros de hexano y 4 litros de solución saturada de bicarbonato sódico, se agita y se separa la fase inferior. La fase superior se lava 2 veces con salmuera concentrada, se seca, se filtra y se concentra, obteniéndose el alquino trans (Xa) crudo.

El crudo se purifica mediante cromatografía flash en silicagel, eluyendo con Hexano/tert-Butilmetiléter al 5%, obteniéndose 553 g de un sólido cristalino (97,3%).

RMN (CDCl3): 0,06 (s, 12H (CH3-Si)), 0,57 (s, 3H (C-18)), 0,87 y 0,90 (2s, 18H ((CH3)3C)), 1,24 (d,

J:7 Hz, 3H (C-21)), 2,03 (d, J:2,4 Hz, 1H (C-23)), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,53 (m, 1H (C-1)), 4,97 (d, J:9 Hz, 2H (C-19)), 5,83 (d, J:11 Hz, 1H (C-7)), 6,45 (d, J:11,2 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr): 3311 y 2111 (C:CH), 1254, 1100 (C-O), 835 y 774 (grupo TBDMS) cm-1.

1(S),3(R)-bis-(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-etinil-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trieno. (XIa)

En un reactor de 50 l, se colocan 553 g de Alquino trans (Xa), 28 g de 9-Acetilantraceno, 10 ml de Trietilamina y 40 l de tert-Butilmetiléter. La solución se desgasa y luego se mantiene a una temperatura entre 10 °C y 15 ºC y en atmósfera de nitrógeno. Mediante una bomba peristáltica y tubo de Teflón® se envía la solución al reactor fotoquímico previamente descrito. Se utiliza un flujo alrededor de 50 ml/min, graduándose este para que en la solución que salga del reactor fotoquímico haya menos del 5% de isómero trans. La reacción fotoquímica dura unas 10-15 horas de promedio, dependiendo del estado de la lámpara.

La solución fotoisomerizada, tal cual sale del reactor se va concentrando en continuo en un rotavapor. El aceite rojizo obtenido se purifica mediante cromatografía flash en silicagel, eluyendo con Hexano/tert-Butilmetiléter al 5%, obteniéndose 512,6 g (92,7%) de un aceite transparente, que cristaliza lentamente en frío.

RMN (CDCl3): 0,06 (s, 12H (CH3-Si)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,88 (s, 18H ((CH3)3C), 1,20 (d, J:6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,02 (d, J:2,4 Hz, 1H (C-23)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,38 (m, 1H (C-1)), 4,86 (d, J:2,6 Hz, 1H (C-19)), 5, 28 (d, J:11,2 Hz, 1H (C-7)), 6,30 (d, J: 11,8 Hz) ppm.

IR (KBr): 3312 y 2112 (C:CH), 1254, 1079(C-O), 834 y 775 (grupo TBDMS) cm-1.

1(S),3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´-ciclopropil-3´-oxiprop-1´-inil)9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (XIIa).

En un reactor de 20 l se colocan 500 g (0,88 moles) del alquino (XIa) y 5 l de Tetrahidrofurano anhidro. Se enfría a -78 ºC y entonces se añaden 350 ml (0,875 moles) de n-Butil-litio 2,5M en Hexano, a la velocidad tal que la temperatura interior no exceda de -70 ºC.

Acabada la adición, se deja subir la temperatura hasta 0ºC y luego se enfría a una temperatura de -40 °C a -45 ºC y se añaden 129 g (1 mol) de Ciclopropil-N-metil-Ometil-hidroxilamida disuelta en 125 ml de Tetrahidrofurano anhidro. Se agita 15 minutos a esta temperatura y luego 3 horas a 0 ºC.

Se añaden 7 l de solución saturada de Cloruro amónico y 7 l de Hexano, se agita y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 5 L de solución saturada de Bicarbonato sódico, se seca y se concentra.

El crudo resultante se purifica mediante cromatografía flash con silicagel, eluyendo con Hexano/EBM desde 0,5% y con cantidades crecientes de EBM hasta llegar al 5%. De esta forma se obtienen 424,6 g (76,3%) de propargil-cetona (XIIa), recuperándose 114 g de alquino de partida (XIa). Este alquino puede someterse a las anteriores condiciones de reacción para obtener una cantidad adicional de propargil-cetona (XIIa).

RMN (CDCl3): 0,06 (s, 12H (CH3-Si)), 0,58 (s, 3H (C-18), 0,86 y 0,90 (2s, 18H (CH3)3C)), 1,00 y 1,20 (2m, 4H (C26 + C27), 1,27 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 2,63 (m, 1H, (C-25)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,39 (m, 1H (C-1)), 5,18 y 5,32 (2s, 2H (C-19)), 5,02 (d, J: 11,8 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J: 11,8 Hz 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr): 2220 (C:C), 1664 (C=O), 1255, 1084 (B. a. incluye la tensión C-O), 837 y 724 (grupo TBSMS) cm-1.

1(S),3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(R)-ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´inil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (IXa).

1(S),3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(S)-ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´inil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (IXb).

a) Reducción con (+)-DIP-Cl

En un reactor de 20 l se colocan 800 g (2,5 moles) de (+)-DIP-Cl con rigurosa exclusión de la humedad y del aire y se enfría a -40 ºC. Entonces se añaden 500 g (0,786 moles) de la propargilcetona (XIIa) disuelta en 2,5 l de Dietiléter anhidro y después 252,5 g (2,5 moles, 275 ml) de N-Metilmorfolina. Acabada la adición se ajusta la temperatura a -15 ºC y se sigue el progreso de la reacción mediante HPLC (Sunfire-Si, Heptano/EBM 100/15). La reacción se da por finalizada cuando queda menos del 10% de la cantidad inicial de propargilcetona, lo que suele tardar de 4 a 6 horas.

Se añaden 750 ml de Acetaldehído en 1 l de Hexano y se agita 30 minutos a -10 ºC. Después se deja llegar la temperatura a 25 ºC y se añaden 10 de Hexano y 5 l de salmuera. Se agita, se decanta la fase inferior y a la fase superior se añade NaOH 6N y se agita 30 minutos. Se decanta y la fase superior se lava dos veces con salmuera. Se seca sobre Sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite que se purifica mediante cromatografía “flash” con silicagel, eluyendo con Hexano/EBM desde 0,5% y con cantidades crecientes de EBM hasta llegar al 5%. De esta manera se obtienen 426 g (85,2%) de los alcoholes propargílicos (IXa y (IXb) y se recuperan 19,5 g de la propargilcetona de partida (XIIa).

b) Reducción con Redal

En un reactor de 10 l se colocan 500 g (0,786 moles) de la propargilcetona (XIIa) y 2,5 l de Tetrahidrofurano anhidro y se enfria a 0 ºC. En otro reactor se colocan 150 ml de Redal al 65% en Tolueno (0,48 moles, 0,96 equivalentes) y 2,5 l de Tetrahidrofurano anhidro, y también se enfría a 0 ºC. Se programan las dos bombas para trabajar a un flujo de 2 ml/min cada una (4 ml/min en total). El microreactor consta de 2 espirales de 30 metros y 2 mm de diámetro interno, mantenidas a 5ºC. La reacción dura de 10 a 15 horas. La solución reducida se va recogiendo en un reactor mantenido en atmósfera inerte y conteniendo 5 litros de Hexano y 5 litros de NaOH al 15%. Después de separar la fase inferior, la fase superior se lava 2 veces con salmuera. Se seca sobre Sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose un aceite que se purifica mediante cromatografía “flash” con silicagel, eluyendo con Hexano/EBM desde 0,5% y con cantidades crecientes de EBM hasta llegar al 5%. De esta manera se obtienen 469 g (93,8%) de los alcoholes propargílicos (IXa y (IXb) y se recuperan 5,1 g de la propargilcetona de partida (XIIa).

c) Para la reducción con Dibal se procede de forma semejante que con la reducción con Redal, pero

d) Reacción de (XIa) con n-Butillitio/Ciclopropanoaldehído

En un reactor de 10 l seco y con atmósfera de Nitrógeno, se colocan 568 g (1 mol) del alquino (XIa) y 3 l de terahidrofurabno anhidro. Se enfria a -78ºC y se añaden mediante una cánula 390 ml (0,975 moles) de n-Butil-litio 2,5M, procurando que la temperatura no sobrepase de -70ºC. Acabada la adición, se agita 5 minutos y se añaden 68,25 g (0,975 moles, 72,8 ml) de Ciclopropanoaldehído. Se agita media hora y se deja atemperar la solución. Se añaden 5 l de Hexano y la solución se pasa a un decantador de 20 l y se lava 2 veces con 10 l de salmuera. La fase orgánica se seca y se concentra, obteniéndose un aceite. Este se purifica mediante cromatografía “flash” con silicagel y eluyendo con Hexano/EBM 5/1, rindiendo una fracción 12,6 g, que corresponde al alquino de partida (XIa) no reaccionado. Eluyendo posteriormente con Hexano/EBM 2/1 se obtienen 618,2 g (99,4%) de los alcoholes propargílicos (IXa).

RMN (CDCl3): 0,06 (s, 12H (CH3Si)), 0,38-0,6 (m, 4H (C-CH2)), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,88 (s, 18H (CH3)3C)), 1,19 (t, J=6,8 Hz, 3H (C-21)), 1,23 (sc, 1H (C-CH)), 4,19 (m, 1H (C-3)), 4,27 (m, 1H (C-24)), 4,38 (m, 1H (C-1)), 5,18 y 5,32 (2s, 2H (C-19)), 5,02 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,24 (d, J=11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr): 3650-3100 (OH), 1255, 1084 (b. a. que incluye la tensión C-O), 837 y 729 (grupo TBDMS) cm-1.

1(S),3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(R)-ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (IVa).

1(S),3(R)-bis(tert-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(3´(S)-ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´(E)-enil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (Va).

En un reactor de 10 l seco y con atmósfera de Nitrógeno, se mezclan con cuidado y manteniendo la temperatura interior a 10 ºC, 500 g (0,784 moles) de la mezcla de alcoholes propagílicos (IXa y IXb) disueltos en 5 l de Dioxano anhidro con 1 l de Redal al 65% en Tolueno (3,3 moles). Mediante una bomba peristáltica se hace circular por 2 espirales de teflón® de 2 mm de diámetro interno y 30 metros de longitud cada una y a una velocidad de 1,5 ml/min. Las dos espirales se mantienen en un baño termostatizado a 70 ºC-72 ºC y al salir de este, están conectadas a 2 metros adicionales de tubo de teflón® situado en otro baño termostatizado a 10 ºC. A la salida de este, el tubo de teflón® entra en un reactor de 10 l, en el que se mantiene una corriente de Nitrógeno, conteniendo 3 l de Hexano y 3 l de NaOH al 15%. Aproximadamente por cada litro recibido se cambian las dos soluciones por Hexano y NaOH 15% frescos.

Se separa la fase superior de la inferior y la primera se lava dos veces con salmuera concentrada, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. Estas operaciones se repiten cada vez que se cambian las soluciones de recogida, reuniendo los crudos resultantes de la concentración de las soluciones. La operación dura hasta agotar toda la solución del primer reactor, añadiendo justo el momento de acabar 2 L de Dioxano anhidro, para limpiar todo el circuito.

El crudo obtenido se purifica mediante cromatografía “flash” con silicagel, eluyendo con Hexano/EBM 4/1, obteniéndose una mezcla de alcoholes alílicos 24R y 24S y los alcoholes propargílicos de partida no reaccionados.

Esta mezcla se separa mediante cromatografía preparativa con columnas de silicagel de 5 micras, eluyendo con Heptano/EBM 100/15, obteniéndose (Va) en estado puro, mientras que (IVa) y (IXa) se reciclan.

5 Así por ejemplo, partiendo de 500 g de alcoholes (IXa) preparados por reducción de la cetona con (+)-DIP-Cl se obtienen 131,7 g del alcohol alílico 24R (IVa) y 329,3 g del alcohol alílico 24S (Va) y se recuperan 23,9 g de la mezcla de alcoholes propargílicos de partida y partiendo de 500 g de alcoholes (IXa) preparados por reducción de la cetona con Redal se obtienen 18,1 g de la mezcla de alcoholes

10 propargílicos de partida (IXa) y (IXb), 221 g del alcohol alílico 24R (IVa) y 221,4 g del alcohol alílico 24S (Va).

En la tabla siguiente se muestran las diferentes proporciones de isómeros 24R/24S que se presentan en los alcoholes alílicos finales obtenidos por reducción del triple

15 enlace de los alcoholes propargílicos.

ALCOHOLES PROPARGILICOS Preparados según metódica

Isómero 24R Isómero 24S

Reducción cetona (XIIa) con (+)-DIP-Cl

2,5 1

Reducción cetona (XIIa) con Redal

1 1,001

Reducción cetona (XIIa) con Dibal

1,14 1

Reducción cetona (XIIa) con Selectride

1,42 1

"Cupling" alquino (XI) con Ciclopropanocarboxaldehido

1 1,11

RMN (CDCl3 + CD3OD): 0,15-0,60 (m 4H (c-CH2)), 0,56 (s, s, 3H (C-18)), 0,92-1,04 (m, 1H (c-CH), 1,05 (d, J:

20 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,43 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-3)), 4,40 (m, 1H (C-1)), 4,99 (m, 1H (C-19)), 5,32 (m, 1H (C-19)), 5,46 (m, 2H (C-22/C-23)), 6,02 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr): 25 3600-3150 (OH), 1062 y 1029, (tensión C-O) cm-1.

20(R)-(3´(S)-Ciclopropil-3´-hidroxiprop-1´-(E)-enil)-1(S),3(R)-dihidroxi-9,10secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno (I).

En un reactor se disuelven 200 g (0,31 moles) del alcohol alílico 24S (Va) en 1.500 ml de una solución 1M de Fluoruro de tetrabutilamonio en Tetrahidrofurano y se calienta a 60 ºC-65 ºC durante 50 minutos.

Acabada la reacción, la solución se reparte entre 12,5 l de AcOEt y salmuera, se separa la fase inferior, se añaden 6 litros de Diclorometano y se seca sobre Sulfato sódico. La solución filtrada se purifica directamente mediante cromatografía “flash” en silicagel, eluyendo con AcOEt. El sólido obtenido se cristaliza de Formiato de metilo, obteniéndose 90,5 g (70,9%) de (I) en forma de sólido cristalino.

RMN (CDCl3 + 5% CD3OD): 0,15-0,60 (M, 4H (c-CH2)), 0,56 (s, 3H (C-18)), 0,92-1,04 (m, 1H, (c-CH)), 1, 05 (d, J:6,6 Hz, 3H (C-21, 3,43 (m, 1H (C-24)), 4,20 (m, 1H (C-23)), 4,40 (m, 1H (C-1)), 4,99 (m, 1H (C-19)), 5,32 (m, 1H (C-19)), 5,46 (m, 2H, (C-22/C-23)), 6,02 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,37(d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm.

IR (KBr): 3600-3150 (OH), 1062 y 1029 (tensión C-O) cm-1.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1 - Proceso industrial para obtener intermedios aptos para la síntesis de análogos de vitamina D caracterizado porque comprende una etapa de reducción de compuestos de estructura general (VIII) y/o compuestos de estructura general (IX), en un disolvente inerte y con un agente

   (VIII) (IX)

   10 reductor, para dar compuestos de estructura general (IV) y (V), respectivamente, útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D,

   (IV) (V)

   donde la reacción de reducción se realiza de manera continua en un microreactor, y donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrogeno o un grupo protector de hidroxilos.

   2 - Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una etapa de isomerización de compuestos de estructura general (X) a compuestos de estructura general (XI), útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D,

   (X) (XI)

   caracterizado porque la reacción de isomerización se realiza de manera continua en un microfotoreactor, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan

   15 Hidrogeno o un grupo protector de hidroxilos.

   3 – Proceso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque dicho análogo de vitamina D es ((5Z,7E,22E,24S)-24-ciclopropil-9,10-secocola5,7,10(19),22-tetraen-1a-3 -24-triol) (I).

   4 - Proceso para la preparación del análogo de Vitamina D: ((5Z,7E,22E,24S)-24ciclopropil-9,10-secocola-5,7,10(19),22-tetraen-1a-3 -24-triol) (I), caracterizado porque comprende los siguientes pasos:

   a) una etapa de reducción según la reivindicación 1, de un compuesto de estructura general (IX) donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrogeno o un grupo protector de hidroxilos, para dar un compuesto de estructura general (V),

   (IX) (V)

   b) Separación de la mezcla de isómeros 24R y 24S del compuesto de estructura general (V),

   c) Desprotección de los grupos protectores R1 y R2 para obtener un compuesto de 20 estructura general (I).

   5 - Proceso según las reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos de estructura (IX) se preparan a partir de los compuestos de estructura general (XI), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expresados, por reacción con una base y Ciclopropanaldehido.

   (XI)

   6 - Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos de estructura general (IX), se preparan a partir de los compuestos de estructura general (XI), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expresados, por reacción con una base y Ciclopropil-N-metil-O-metil-hidroxilamida y posterior reducción del compuesto de estructura general (XII), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expuestos, mediante un reductor quiral o un reductor aquiral.

   (XII)

   7 - Proceso según las reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos de estructura (VIII) se preparan a partir de los compuestos de estructura general (X), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expresados, por reacción con una base y Ciclopropanaldehido.

   (X)

   8 - Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque los compuestos de estructura general (VIII), se preparan a partir de los compuestos de estructura general (X), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expresados, por reacción con una base y Ciclopropil-N-metil-O-metil-hidroxilamida y posterior reducción del compuesto de estructura general (XIII), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expuestos, mediante un reductor quiral o un reductor aquiral.

   (XIII)

   9 - Proceso según una de las reivindicaciones 6 u 8, caracterizado porque la reducción del compuesto de fórmula general (XII) se realiza con un reductor aquiral 15 en un microreactor y en continuo.

   10 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque los compuestos de estructura general (XI), se preparan a partir de los compuestos de estructura general (X), donde R1 y R2 tienen los significados anteriormente expresados, mediante fotoisomerización en un microfotoreactor en continuo.

   (X) (XI)

   11 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado porque el reductor para obtener los compuestos de estructura general (IV) y (V) es el bis(2Metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio.

   15 12 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque el disolvente que se utiliza para obtener los compuestos de estructura general (IV) y

   (V) es el Dioxano.

   13 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizado porque 20 la temperatura en que se realiza la reducción para obtener los compuestos de estructura general (IV) y (V), está comprendida entre 65 ºC y 75 ºC.

   14 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado porque dicho microreactor tiene un tubo de politetrafluoroetileno con un diámetro 25 comprendido entre 0,5 y 2 mm.

   15 - Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque el reductor es un reductor quiral, preferentemente (+)-B-Clorodiisopinocamfeilborano.

   16 - Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque el reductor es un reductor aquiral, preferentemente del grupo formado por Hidruro de litio y aluminio, Bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio e Hidruro de diisobutilaluminio.

   17 -Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque dicho microfotoreactor tiene un tubo con un diámetro comprendido entre 0,5 y 8 mm.

   18 - Proceso según una de las reivindicaciones 10 ó 17, caracterizado porque dicho microfotoreactor tiene un tubo y un refrigerante que son de cristal borosilicato 3.3, según la norma DIN/ISO 3585.

   19 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10, 17 y 18, caracterizado porque la lámpara para efectuar la isomerización es una lámpara de mercurio de media presión, dopada con Talio y tiene un máximo de intensidad entre 300 y 400 nm.

   20 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 y 17 a 19, caracterizado porque el fotocatalizador es un fotocatalizador del grupo formado por Antraceno, 9-Acetilantraceno, 9-Metilantraceno y ácido 9-Antracencarboxílico.

   21 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 10 y 17 a 20, caracterizado porque la reacción de fotoisomerización se realiza a una temperatura comprendida entre 10 ºC y 25 ºC.

   22 - Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 21, caracterizado porque se utilizan compuestos en los cuales R1 y R2 representan un grupo sililo.

   23 - Proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque R1 y R2 representan un grupo tert-Butildimetilsililo.

   24 - Uso de los procesos según las reivindicaciones anteriores para la manufactura industrial y en continuo de análogos de vitamina D y, preferentemente, Calcipotriol.

   FIG. 1

   FIG. 2

   FIG. 3

   OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

   N.º solicitud: 201132158

   ESPAÑA

   Fecha de presentación de la solicitud: 30.12.2011

   Fecha de prioridad:

   INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

   51 Int. Cl. : C07C401/00 (2006.01) A61K31/59 (2006.01)

   DOCUMENTOS RELEVANTES

   Categoría

   56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

   A

   ES 2234423 A1 (LABORATORIOS VIÑAS) 16.06.2005, 1-24

   página 25, líneas 10-39; Tabla 1, compuestos 5,6,19,21; página 27, líneas 18-35; página 45,

   líneas 43-56; reivindicaciones 1,20,22.

   A

   A. RUMBO et al., “Stereoselective synthesis of C24-hydroxylated vitamin D3 analogs: A practical 1-24

   and expeditious route to calcipotriol”, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010,

   vol. 121, nº1-2, páginas 68-70, Esquema 4, compuestos 2,3,12.

   A

   M. J. CALVERLEY et al., “1a-24S-Dihydroxy-26,27-cyclo-22-yne-vitamin D3: The side chain triple 1-24

   bond analogue of MC 903 (Calcipotriol)”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, vol. 3,

   nº 9, páginas 1841-1844, Esquemas 1 y 2, compuestos 6,8,9a,9b.

   A

   WO 2007082533 A1 (LEO PHARMA) 26.07.2007, 1-24

   página 6, líneas 10-16; ejemplo 4; reivindicaciones 1-20.

   Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

   El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

   Fecha de realización del informe 30.11.2012

   Examinador E. Dávila Muro Página 1/4

   INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

   Nº de solicitud: 201132158

   Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07C, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de

   búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, REGISTRY, CAPLUS, BIOSIS, MEDLINE

   Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

   OPINIÓN ESCRITA

   Nº de solicitud: 201132158

   Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 30.11.2012

   Declaración

   Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

   Reivindicaciones 1-24 Reivindicaciones SI NO

   Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

   Reivindicaciones 1-24 Reivindicaciones SI NO

   Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

   Base de la Opinión.-

   La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

   Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

   OPINIÓN ESCRITA

   Nº de solicitud: 201132158

   1. Documentos considerados.-

   A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

   Documento

   Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

   D01

   ES 2234423 A1 (LABORATORIOS VIÑAS) 16.06.2005

   D02

   A. RUMBO et al., “Stereoselective synthesis of C24-hydroxylated vitamin D3 analogs: A practical and expeditious route to calcipotriol”, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010, vol. 121, nº1-2, páginas 68-70, Esquema 4, compuestos 2,3,12.

   D03

   M. J. CALVERLEY et al., “1a-24S-Dihydroxy-26,27-cyclo-22-ynevitamin D3: The side chain triple bond analogue of MC 903 (Calcipotriol)”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, vol. 3, nº 9, páginas 1841-1844, Esquemas 1 y 2, compuestos 6,8,9a,9b.

   D04

   WO 2007082533 A1 (LEO PHARMA) 26.07.2007

2. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

   La invención se refiere a un procedimiento para obtener intermedios para la síntesis de análogos de vitamina D que se caracteriza porque comprende la reducción de los compuestos de fórmula general VIII y/o IX (derivados con triple enlace en C22-C23) para dar los intermedios de fórmula general IV y/o V (derivados con doble enlace en C22-C23), respectivamente. La invención también se refiere a un procedimiento, en sucesivas etapas y con diferentes intermedios, y al uso de dicho procedimiento para la preparación de análogos de vitamina D, preferentemente calcipotriol. El documento D01, que se considera el estado de la técnica más próximo a la invención, divulga un procedimiento para la obtención de derivados de vitamina D a partir de compuestos monohalogenovinílicos en C20 utilizando reactivos metálicos u organometálicos y, posteriormente, otros reactivos activados. Entre las numerosas reacciones que se describen para introducir modificaciones de la cadena lateral en C20, se menciona la reducción de los precursores con triple enlace en C22-C23 e hidroxilo en C24 (compuestos 5 y 6, Tabla 1) utilizando hidruros metálicos (Redal, hidruro de litio y aluminio, hidruro de metil-diisobutilaluminio) en un disolvente orgánico (éter etílico, dioxano, THF, benceno, tolueno) a temperatura entre 60º70º opcionalmente en presencia de una base (MeONa, EtONa, t-BuOK) (páginas 25 y 45, procedimiento 3/2, y reivindicaciones 1,20,22). Se obtienen los derivados con doble enlace en C22-C23 (compuestos 19 y 21, Tabla 1). En D01 también se describe el proceso de isomerización fotoquímica de los compuestos con sistema triénico trans en C5 para convertirlos en los correspondientes homólogos cis en C5 en presencia de fotosensibilizadores aromáticos (página 27, procedimiento 3/6). Así mismo, la desprotección de los hidroxilo con grupos protectores en C1 y C3 del compuesto de fórmula V para dar el calcipotriol también se divulga en D01 (página 27, procedimiento 3/7, compuesto 27). El documento D02 divulga la síntesis del calcipotriol mediante introducción estereoselectiva del hidroxilo en C24 a partir del alquino en C22-C23, utilizando el organozinc derivado, por adición de ciclopropanaldehído en presencia de (+)-DAIB, seguido de desprotección de los grupos hidroxilo (páginas 69-70, Esquema 4, compuestos 3,12,2). El documento D03 divulga la preparación del análogo de calcipotriol mediante la reducción estereoselectiva del derivado con un triple enlace en C22-C23 y un grupo cetona en C24 (página 1842, Esquema 1, compuesto 8) utilizando un reactivo quiral (Alpine-Borane, B-3-pinanil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano). Se obtienen los compuestos 9a y 9b, los cuales mediante fotoisomerización seguido de desililación de los grupos hidroxilo en C1 y C3 permiten obtener el calcipotriol (página 1843, compuesto 1). El precursor con el triple enlace en C22-C23 y un grupo cetona en C24 (compuesto 8) se obtiene por reacción del alquino derivado (compuesto 6) con ciclopropano carbonil isoxazolidida (compuesto 7). El documento D04 divulga un método de fotoisomerización de análogos de vitamina D, que se utilizan para sintetizar calcipotriol (reivindicaciones 1-20). La reducción de los derivados análogos de vitamina D con triple enlace en C22-C23 para obtener las correspondientes enonas utilizando un hidruro metálico ya es conocida a partir de lo divulgado en D01. Tanto los compuestos 5 y 6 como los compuestos 19 y 21 divulgados en D01 son estructuralmente idénticos a los compuestos de las fórmulas VIII-IX y IV-V de la invención. Por su parte, el esquema de síntesis divulgado en D02 es el mismo que se recoge en las reivindicaciones dependientes 5 y 7 de la invención para la conversión de los compuestos de fórmulas XI y X en los compuestos de fórmulas IX y VIII respectivamente. Por último, en D03 se introduce el mismo fragmento estructural en la posición C20 del análogo de vitamina D siguiendo el mismo esquema de síntesis que el recogido en las reivindicaciones dependientes 6 y 8 de la invención, siendo el compuesto 8 obtenido en D03 idéntico al compuesto de fórmula XIII de la invención. La diferencia entre lo divulgado en el estado de la técnica y la invención radica en que en éste último caso el procedimiento de reducción y de fotoisomerización de los precursores alquino se realiza en un microrreactor en las condiciones específicas recogidas en las reivindicaciones, por lo que se considera un proceso nuevo, y además las sucesivas etapas se llevan a cabo en un proceso continuo lo que permite que pueda ser escalable industrialmente, por lo que se considera además con actividad inventiva. En consecuencia, la invención recogida en las reivindicaciones 1-24 se considera nueva, que implica actividad inventiva y con aplicación industrial (arts. 6.1 y 8.1 LP/1986).

   Informe del Estado de la Técnica Página 4/4