CN101400649B - 药物中间体的异构化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种异构化维生素D类似物，如用于合成钙泊三醇的化合物的方法，以及流通式光反应器或连续流动光反应器在制备所述维生素D类似物中的用途。本发明进一步涉及用所述方法制备的中间体在制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇，或其药物配制剂中的用途。

Description

药物中间体的异构化
本发明涉及一种异构化用于合成钙泊三醇(Calcipotriol){(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾(secochola)-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}的维生素D类似物的方法，以及流通式或连续流动光反应器在制备所述维生素D类似物中的用途。本发明进一步涉及用所述方法制备的中间体在制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇，或其药物配制剂中的用途。发明背景 
钙泊三醇或钙泊三烯(结构I)[CAS112965-21-6]在抑制不希望的表皮角质化细胞增殖中显示了强活性[F.A.C.M.Castelijins，M.J.Gerritsen，I.M.J J.van Vlij men-Willems，P.J.van Erp，P.C.M.van de Kerkhof；ActaDerm.Venereol.79，11，1999]。钙泊三醇和单水合钙泊三醇(I-水合物)在治疗牛皮癣中的活性显示在一系列临床实验中[D.M.Ashcroft等，Brit.Med.J.320，963-67，2000]并且钙泊三醇目前用于一些市售药物配制剂中。 
Figure G2006800538785D00011
在钙泊三醇的制备中，C-5处的双键的(Z)立体化学对生物活性的完全表达是必须的。在以前公开的制备钙泊三醇I的方法中，将C-5处具有(E)-立体化学的羟基保护的中间体IIaaa在未详细说明的方法中在实验室规模上使用蒽作为光催化剂光异构化为相应的(Z)-异构体IIIaaa，随后除去甲硅烷基保护基团得到钙泊三醇I[WO87/00834，M.J.Calverley；Tetrahedron，  43(20)，4609-19，1987；E.Binderup，Drugs of the Future，第15卷，第1期，1990，＂Calcipotriol＂，M.P.Folkmann，Ph.D.Thesis，The DanishAcademy of Technical Science(ATV)EF488，1996]。 
Figure G2006800538785D00021
上述参考文献没有教导如何规模化地异构化IIaaa或相应化合物，从而得到一种可应用于大规模生产的方法。因此，需要一种在合成钙泊三醇中可应用于维生素D类似物的异构化的大规模的生产的常规方法。 
与大规模进行的初步合成光化学相关的问题已经有人觉察，即在工业规模上应用合成路线的问题。光化学转化通常难以规模化(如果有的话)。在所有规模化相关的其它许多变量中，利用特定的光化学反应也经常取决于特定的反应器和光源设计。 
发明简述 
本发明涉及一种可适用于维生素D类似物的光异构化的大规模生产中的方法，其中维生素D-类似物可用于合成钙泊三醇。本发明人员惊人地发现通过使用流动光反应器，如流通式光反应器或连续流动光反应器，分别具有通式结构IIIa、IIIb、IIIc和IIId的所需5-(Z)-异构体可以良好的产率在方便的大规模生产方法中得到。 
与使用固定体积的分批反应器的方法直接相比，本发明方法可进一步导致降低的辐照时间和具有改进的纯度的光异构化产物。 
在一方面，本发明涉及一种异构化分别具有通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的维生素D衍生物的溶液：
Figure G2006800538785D00031
以得到分别具有通式结构IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的维生素D衍生物的方法：
Figure G2006800538785D00041
其中X代表氢或-OR2； 
R1、R2和R3可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团；该方法包括在流通式光反应器或连续流动光反应器中在光催化剂存在下用合适的光源辐照分别具有通式结构IIa、IIb、IIc或IId的维生素D衍生物的溶液。
另一方面，本发明涉及一种生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，其包括如下步骤： 
(i)在光催化剂存在下用合适的光源异构化通式结构IIaa的维生素D衍生物： 
得到通式结构IIIaa的维生素D衍生物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000717426700012
其中R1、R2和R3可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团； 
其特征在于在流通式光反应器或连续流动光反应器中，所述溶液相对于光源以单程移动或以多程连续流动循环； 
(ii)当R1和/或R2和/或R3不为氢时，除去通式结构IIIaa的化合物的羟基保护基团R1和/或R2和/或R3产生钙泊三醇；和 
(iv)任选从有机溶剂和水的混合物中结晶钙泊三醇得到单水合钙泊三醇。 
在又一方面中，本发明涉及一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，其包括一个或多个上述步骤。 
在又一方面中，本发明涉及一种异构化通式结构IIaaa的维生素D衍生物的溶液以得到通式结构IIIaaa的维生素D衍生物的方法： 
Figure G2006800538785D00061
该方法包括在光催化剂存在下用合适的光源辐照通式结构IIaaa的维生素D衍生物的溶液，其中在流通式光反应器或连续流动光反应器中，所述溶液相对于光源以多程连续流动而移动，其特征在于所有溶液的一部分连续并重复地从储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐。 
在又一方面中，本发明涉及流通式光反应器或连续流动光反应器在制备钙泊三醇或钙泊三醇水合物中的用途。 
在又一方面中，本发明涉及一种制备含有钙泊三醇或单水合钙泊三醇  的药物配制剂或药物如乳霜、油膏或凝胶的方法，其包括一种上述方法。 
附图说明
图1是根据本发明的流通式光反应器或连续流动光反应器合适实例的纵截面。 
图2是示于图1的光反应器的实例的通过虚线的横截面。 
发明详述 
在先描述的光异构化IIaaa的方法，尤其是在工业规模上具有许多缺点，如要求高的光催化剂负载以及反应在相当大的稀释下进行并因此要求大的溶剂体积。在化学工业中，由于溶剂成本和生产设备的体积的原因，高的底物浓度通常是优选的。然而，在光化学中使用高浓度的反应溶液并不简单。有机合成光化学通常在溶液中使用浸没式井反应器进行。它们大多数为使用单个汞蒸汽放电管从内部辐照的常规固定体积的分批反应器。这类分批设备有限应用于大规模光化学合成，因为大多数光化学催化剂仅出现在灯的短半径内，可被光源有效辐照的溶液量是尺寸依赖性的。高浓度的吸光物质可进一步降低光反应区域的厚度(光催化反应仅在光辐照的光催化剂表面进行)并降低了暴露于光源的光子辐照的液体均匀性。在分批方法中浓溶液可促进副反应，结果是许多光反应必须在稀溶液中进行。 
此外，常规的分批光异构化方法，如分批异构化化合物IIaaa的方法通常得到含有未反应原料如IIaaa的混合物，且经常不可避免地含有显著量的不希望的降解产物，如通式结构IV的化合物，然后必须通过层析将其除去。 
Figure G2006800538785D00071
通常而言，合适的反应器设计和对特定的光化学反应的要求之间的关系还未完全理解。特定的光化学装置和合适的反应条件如底物和光催化剂  浓度，辐照时间和反应器设计因此仍是不可预测的且尤其在工业规模上保留有挑战性。 
定义
用于本文的＂羟基保护基团＂包括形成对目标反应稳定的衍生物的任何基团，其中所述羟基保护基团可由不进攻再生的羟基的试剂选择性除去。 
所述衍生物可通过使羟基保护试剂与羟基选择性反应而得到。甲硅烷基衍生物例如形成甲硅烷基醚的叔丁基二甲基甲硅烷基是羟基保护基团的实例。甲硅烷基氯如叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)、三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、二苯基甲基甲硅烷基氯、三异丙基甲硅烷基氯和叔丁基二苯基甲硅烷基氯是羟基保护试剂的实例。氟化氢如在乙腈中的含水HF或四正丁基氟化铵是可除去甲硅烷基的试剂的实例。其它羟基保护基团包括醚，如四氢吡喃基(THP)醚，包括烷氧基烷基醚(缩醛)，如甲氧基甲基(MOM)醚，或苄基醚，或酯如氯乙酸酯，三甲基乙酸酯，乙酸酯或苯甲酸酯。所有包括在本申请范围内的羟基保护基团的非限制性实例和保护及除去方法例如可在＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts编辑，John Wiley1999和＂Protecting Groups＂，第1版，P.J.Kocienski，G.Thieme2000，此处将它们引入作为参考。 
在本文中，术语“烷基”意欲表示在从烃中除去一个氢原子时得到的基团。所述烷基包含1-20个，优选1-12个，如1-7个，如1-4个碳原子。该术语包括正烷基、仲烷基和叔烷基的子类如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和叔丁基二甲基。 
在本文中，术语“基本溶解”意欲表示以E或Z形式的维生素D衍生物或其混合物可完全溶解或它们可部分溶解如以悬浮液、乳液形式。术语“溶液”包括基本溶解的底物。 
实施方案
适合本发明的光化学反应器可为常用于光化学中的适用于适合流通式如连续流动的任何反应器。该反应器对光化学领域中的熟练技术人员是已知的且例如可在＂Ullmann′s Encyclopeia of Industrial Chemistry，  Photochemistry，A19，第576-582页和第B4卷，第116-120页＂或＂International Chemical Engineering，第12卷，第1期，1972，第131-143页中找到＂。光反应器的实例包括但不限于管式反应器、泡罩塔反应器、搅拌釜反应器、降膜反应器或带式反应器，它们均适合流通式或连续流动。反应器可以以包括不同反应器的各种组合的串联或平行使用。更一般而言，合适的流通式光反应器或连续流动光反应器可包括反应器体，该反应器体限定(circumscribe)具有通常为环形截面的纵向延伸的通道，该通道例如容许流体在反应器体的内壁和光子传输管的外壁之间通过，该光子传输管例如容纳在反应器内部且相对于反应器内壁基本同轴排列(即纵向居中且以同心关系)。合适的光反应器的另一实例为具有通常为圆筒式内壁的管线反应器(in-line reactor)，其中光护套管与之同轴地居中。光反应器可包括机械静态、流体动态元件，以在流体通过通道时被动产生湍流，其例如描述于WO96/35508和其中引用的参考文献，此处将其引入作为参考。 
在本发明的一个或多个实施方案中，流通式光反应器或连续流动光反应器为基本轴对称的管式流动反应器，其中溶液与中心纵轴平行地移动。在本发明的一个或多个实施方案中，基本轴对称的管式流动反应器包含至少两个同轴排列的同心管式空间，如一个位于另一个内部的纵向延伸的圆筒或管，如其中内部管式空间提供用于光源的可透光的护套，其中外部管式空间提供反应室。在本发明的又一实施方案中，基本轴对称的管式流动反应器包含至少三个同轴排列的同心管式空间，如一个在另一个内部的三个同心圆筒或管，其中代表第一管式空间的内管提供了用于光源的护套，第二管式空间提供了反应室，以及第三管式空间适合用作冷却罩。在中心轴排列的辐照体积可例如具有约5cm至约100cm，如50-70cm，如60cm的长度。 
在一个或多个实施方案中，本发明涉及流通式光反应器或连续流动光反应器的用途，其中使维生素D-类似物溶液相对于光源单程移动或以多程连续流动循环。这允许光异构化在有利的大规模生产方法中进行并具有许多优点。该操作模式允许通过经流动调节光接触的调整而控制光辐照。此外，无论是否方便，例如在灯更换或修理时，随时可以中断和恢复流动。  与固定的分批方法不同的是，本方法的效率可与规模无关。连续流动反应器可通过流动较长的时间而产生任何所需的进料通过量，且无需为较大量的产物再设计反应器。因此，与固定分批反应器相比，较大的体积可使用较小的流通式光反应器或连续流动光反应器异构化。在本发明的一个或多个实施方案中，维生素D-类似物的溶液可多次收集并再循环通过流通式光化学反应器，如将所有溶液的一部分连续并重复地从储存罐经流通式光化学反应器循环返回至储存罐。经由例如与一个或多个储存罐连接的流通式光反应器或连续流动光反应器的溶液循环允许在生产设备中具有很大的操作灵活性。如通过将一个或多个光反应器与一个或多个储存罐单元串联或平行连接，可将单个光反应器用于在生产中与一个或多个具有变化体积的分批反应器(储存罐)连接，其中所述一个或多个储存单元也可任选经由软管或导管串联或平行连接。特定的光反应器例如可由任何远处的化学反应器或储存罐如借助合适的管、导管或软管而进料。 
此外，主要通过流速限定的辐照时间(停留时间)可通过使用在线控制基于批料-批料(batch-to-batch)而容易地控制或操作调节。因此，通过调节流速或再循环速率，可调节溶液与光源的接触时间(光子剂量)。因此，可补偿或纠正批料-批料变化或灯衰减并可降低由于过量辐照而造成的降解风险。在本发明的一个或多个实施方案中，流速使得反应混合物在光反应室中的流动为湍流。在其它因素中取决于方法设备的设计和尺寸的合适流速例如可为2-200l/min，如3.6-100l/min，如4.8-70l/min，如10-65l/min，如40l/min，41l/min，42l/min，43l/min，44l/min，45l/min，46l/min，47l/min，47.1l/min，47.2l/min，47.3l/min，47.4l/min，47.5l/min，47.6l/min，47.7l/min，47.8l/min，47.9l/min，48l/min，48l/min，48.1l/min，48.2l/min，48.3l/min，48.4l/min，48.5l/min，48.6l/min，48.7l/min，48.8l/min，48.9l/min，49l/min，50l/min，51l/min，52l/min，53l/min，54l/min，55l/min，56l/min，57l/min，58l/min，59l/min或60l/min。 
在本发明的一个或多个实施方案中，将溶液多次收集并再循环通过流通式光反应器或连续流动光反应器。 
在本发明的一个或多个实施方案中，所有溶液的一部分连续并重复地  从一个或多个储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐，其中在所述储存罐中将溶液任选混合并经受温度控制。存在于光反应器并真正被辐照的，如应在光反应器中发现的所有溶液的百分数通常可以在所有溶液的0.5％-99％之间变化，如为所有溶液的1-35％，如2-30％，如3-25％，如4-20％，如5-10％，如6-7％。在本发明的一个或多个实施方案中，光反应器的辐照体积为约10L，储存罐的体积为约170L。 
提供适合所用光催化剂和底物的光谱范围和强度的且任选与合适的截止滤波器组合的任何光源或灯(包括多个灯)可用于本发明。因此，术语光源包括与合适的截止滤波器组合的灯。光源可具有各种几何形状且有利的是适合护套和/或反应室的几何形状，如延伸的光源。合适的光源例如可在＂Ullmann′s Encyclopaedia of Industrial Chemistry，Photochemistry，A19，第576-582页中找到。在一个或多个实施方案中，光源提供多色光，且包括UV光，如在230-400nm，如270-350，300-340，290-320nm，300-315nm或310-312nm范围的光。合适的光源为可由各种供应商如Heraeus、Hanau或Günther H.Peschl(德国Bodenheim)购得的那些。在本发明的一个或多个实施方案中，光源包括水银灯如高压灯或低压灯，尤其是中压水银灯。中压或高压水银灯可掺入其它金属如锑、铋、铟、铊或铁。中压水银灯例如可以用约2-60kW，如3-20kW或3.4-10kW，如3-7kW，如6kW的输入电功率操作。更具体而言，灯例如可为TQ718Hanau灯，Günther H.Peschl ZO，Z2或Z4灯，或具有类似的光子发射特征的灯。灯通常可具有约5cm至约100cm，如约50cm至约70cm，如约55cm至约65cm，如60cm的长度。 
光源可内部施加或从反应室的内部施加，反应室例如为围绕灯并限定辐照体积的两个同心管的内部，或通过浸没在反应溶液中而施加。也可从反应室外部辐照反应混合物，如通过使用集光反射器或通过使用多个灯，如Rayonet类设备辐照。本发明包括其中例如使用多个相同或不同的光源或灯的所有实施方案，还包括其中光源相对于反应室在各种位置设置的所有实施方案。在本发明的一个或多个实施方案中，光化学反应器包括用于光源的护套。具有用于光源的所述护套的一个优点为可允许容易地接近并  更换光源。 
在本发明的一个或多个实施方案中，灯护套在一个纵向末端部分具有开口，以适合将灯可逆插入灯护套中，同时允许反应器流动连续。这使得无需重装整个光反应器而插入灯，这在生产规模上尤其是有利的，其中可无需中断连续流动而更换灯。 
此外，如果护套装有合适的冷却装置，则可允许冷却光源。例如光源可通过使冷却流体或气体，如水流经或围绕护套流动而冷却。例如水可在围绕灯的内壁和外壁之间流动。或者，灯可已经配有冷却系统。有利的是，光源的几何形状可适合于护套。为了使光源产生的光到达辐照体积，护套可包含包围光源的可透光的壁，如石英或硼硅酸盐玻璃制成的壁。在本发明的一个或多个实施方案中，通过使惰性气体如氮气流过而从灯护套内部冷却灯，另外由冷却流体如水从外部冷却灯护套。 
在本发明的一个或多个实施方案中，可被从光源表面或光源护套表面的竖直或垂直方向发出的光穿过的辐照体积中的最短距离，或反应室的平均直径，或各管壁之间的空间小于约30cm，如小于约25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9.7、9、8、7、6、5、4或3cm，如2.5、2.0、1.5、1.0、0.9、0.85、0.8、0.75、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2cm或0.15cm。在本发明的一个或多个实施方案中，反应室由内部管边界和外部管边界之间的空间限定，为约2mm至约15cm，如约25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9.7、9、8、7、6、5、4或3cm，如2.5、2.0、1.5、1.0、0.9、0.85、0.8、0.75、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2cm或0.15cm。 
在本发明的一个或多个实施方案中，光异构化在基本无氧气的条件下进行。在反应混合物中存在氧气可导致单重态氧形成，单重态氧可与维生素D衍生物发生破坏性反应。基本无氧气的条件可通过在惰性气氛如在氩气、氦气或SF6气氛下，优选在氮气气氛下进行异构化而实现。所有试剂和溶剂可脱气和/或可将反应室抽真空并在辐照之前用惰性气体吹扫以降低氧气浓度。 
光反应器和光源及其组合的非限制性实例例如可在US5,012,106、US3,554,887、US4,456,512、DE3625006、DE10236717、EP0000773、US  4,087,342、US4,454,835，J.Org.Chem.2005，70，7558-7564，US5,126,111，US4,296,066，Adv.in Photochemistry第18卷，235-313，1993中找到，此处将它们均引入作为参考。 
与图1和图2中所示的附图结合会更好的理解本发明，图1和图2为适合进行本发明的光反应器的非限制性实例。 
光反应器101包括反应容器125、外部光源护套109、内部光源护套110、光源或灯102、顶部覆盖物106和连接部分124。反应容器125、外部光源护套109、内部光源护套110、顶部覆盖物106、光源102和连接部分124，它们均适合与连接装置123安装，这使得它们以同心关系联合在一起。合适的连接装置包括但不限于连接器或扣件，如栓和螺母，连接，夹子，夹钳，螺丝，或其组合。 
外部光源护套109适合用连接装置123安放在应容器125中，连接部分124适合用连接装置123安放在反应容器125中，内部光源护套110适合用连接装置123安放在连接部分124中，且顶部覆盖物106适合用连接装置123安放在连接部分124上。 
内部光源护套110、顶部覆盖物106和连接部分124限定了内部光源分隔室111的体积并适合容纳光源102。内部光源分隔室111配有气体供应装置，如位于顶部覆盖物106中的气体入口104和气体出口105以用于使气体扩散通过所述分隔室111。内部光源分隔室111进一步配有光源102的电功率供应装置103。内部光源护套110、连接部分124和外部光源护套109和反应容器125限定了外部光源分隔室112的体积，并适合提供冷却装置，以控制光源102产生的热量的温度，如位于连接部分124中的冷却液体或气体入口107和冷却液体或气体出口108，以用于使冷却液体或气体，如水通过所述分隔室112。 
优选气体供应和冷却液体供应装置包括分别用于冷却液体或气体供应的入口管122或126，其中管末端分别位于光源分隔室111和112的底部部分，其中气体或冷却液体出口105和108分别位于光源分隔室111和112的上部部分。 
反应容器125包括冷却罩121的外壁和反应室119的内壁，其限定了  双壁冷却罩120的体积。反应容器125配有冷却装置，如冷却罩121的外壁配有冷却液体入口或出口114和冷却液体出口或入口115，它们优选位于冷却罩的空间上分开的部分，如冷却液体出口115位于反应容器125的底部部分，冷却液体入口114位于反应容器125的上部部分，以使冷却水循环通过除去光源102产生的热量而控制反应室113中待光异构化溶液的温度。反应容器125进一步配有底物供应装置如底物入口116和底物出口117。优选底物入口116位于反应容器125的底部部分且底物出口117位于反应容器125的上部部分。所有入口和出口可任选包含阀和/或喷嘴。外部光源护套109和反应容器125限定了中心对称的同心反应室113，其主要由反应室119的内壁和外部光护套109的外表面的平行空间限定，并适合容纳用于给定光化学反应的试剂。可装配外部光源护套109、反应容器125、内部光源护套110和光源102，使得反应室113内的光强度对于在垂直方向上从外部光护套127的外表面的相同的距离发出的光基本相等地分布。 
光源102任选在所述光源的下端部分配有挡光板128，这防止了所述光源产生的光辐照入垂直向下的方向。 
反应室119的内壁的内表面可任选配有能够吸收光线的涂层118，如能够降低光反射的黑色特氟隆。反应室113、冷却罩120、外部光源分隔室112和内部光源分隔室111可被看成是包括一系列一个套在另一个内部的同心圆筒或管。 
光源护套和反应室优选基本由光透性过石英或玻璃制成。通常而言，优选非金属材料，如聚甲基丙烯酸甲酯，标准窗户玻璃，Pyrex(Corning774)、Vycor791、Suprasil I(Heraeus)、Suprasil-W(Heraeus)、硼硅酸盐玻璃，如硼硅酸盐玻璃3.3(ISO3585：1998)。在本发明的一个或多个实施方案中，光源护套基本由石英制成，且与光源109接近的反应室部分或壁基本由硼硅酸盐制成。由于其透过率和热性能，石英是构造内部光源护套110的优选材料。在本发明的一个或多个实施方案中，用于外部光源护套109的材料为硼硅酸盐玻璃3.3(ISO3585:1998和EN1595)。适用于反应容器125、连接部分124和顶部覆盖物106的材料是不锈钢。 
在本发明的一个特定实施方案中，内部光源护套110的外径为约  61mm，外部光源护套109的内径为约72mm且外径为约79mm，对应于外部光源的壁厚为约3.5mm。在本发明的另一特定实施方案中，外部光源护套109的长度为约100cm。在本发明的又一实施方案中，由反应室的内壁119限定的管式空间的内径为约95mm并导致辐照层厚度为约8mm。在本发明的又一实施方案中，灯102的长度为约60cm且所述光源的底端位于内部光源护套110底部之上约10cm，其中所述光源护套110的长度例如为约130cm。 
合适的光催化剂例如为三重态敏化剂，其例如具有150-270kJ/mol，如低于185kJ，如170-180kJ/mol，如176-178kJ/mol的三重态能量。异构平衡时的E/Z比可通过选择合适的三重态敏化剂能量而调节。这类光催化剂包括但不限于蒽、9-乙酰基蒽、蒽-9-甲酸、蒽-甲醛、吩嗪、蒽-9-磺酸、4，4-二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、4，4-二(二甲基氨基)二苯甲酮、4，4-二(二甲基氨基)硫代二苯甲酮、4，4-二(二甲氧基)二苯甲酮或9，10-二苯基蒽。光催化剂可以混合物使用但优选以单个化合物使用。在本发明的一个或多个实施方案中，光催化剂以约0.08mol-约0.35mol光催化剂/mol维生素D衍生物，如约0.1mol-约0.2mol光催化剂/mol维生素D衍生物，如0.15-0.18mol光催化剂/mol维生素D衍生物，如0.175mol光催化剂/mol维生素D衍生物的摩尔比存在。 
合适的溶剂包括能够至少部分溶解维生素D衍生物和光敏化剂的任何溶剂或溶剂混合物，并且它们基本不干扰反应条件且不显著吸收光源产生的在光反应所需范围内的光。合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷，醚类，如叔丁基甲基醚(MTBE)、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷，烃类如己烷、庚烷、甲苯和三乙胺，或其混合物。加入痕量碱如三乙胺可能是有利的，因为维生素D衍生物通常是酸敏感的。优选溶剂为二氯甲烷或MTBE。尤其是将9-乙酰基蒽用作光催化剂时，溶剂有利地为MTBE且任选包含三乙胺。本发明包括所有组合的所述溶剂的混合物。可通过向溶剂中加入极性溶剂如叔丁醇避免静电荷，该溶剂不参与光反应。 
在本发明的一个或多个实施方案中，将通式结构II的维生素D衍生物溶解在溶剂中，其中浓度为约0.003g-约0.0134g/ml溶剂或该浓度之上，如  约0.025g-约0.1g/ml溶剂，如约0.04g-约0.06g/ml溶剂，如0.05g/ml溶剂。 
光异构化可在约-20℃至50℃，-10℃至40℃，如0-30℃，如5-25℃，如约10-15℃，如约10、11、12、13、14或15℃的温度下进行。 
为了使所需光异构化产物的产率最优，辐照可进行至直到至少80％，如90％，如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、97.5％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％的通式结构IIa、IIb、IIc或IId的维生素D衍生物分别异构化为IIIa、IIIb、IIIc或IId。光辐照通常可进行约1-25小时，如6-20小时或7-10小时或5-8小时，取决于所用具体反应条件，辐照时间可更长或更短。 
描述于本申请中的任何数字间隔应包括任何特定的数，或位于该间隔内的较窄的间隔，作为本发明的更特定的实施方案。术语“约”除其一般含义外，还意欲指所述值或数之上或之下10％的数字间隔。 
描述于本文中的光异构化方法可用于合成其它维生素D衍生物，如异构化用于合成骨化三醇(calcitriol)或α-骨化醇(calcidol)的中间体，如将5-E骨化三醇前体异构化为5-Z骨化三醇，其中一个或多个羟基可被保护，如被叔丁基二甲基甲硅烷基保护或未被保护；或将5-E二羟基保护的α-骨化醇前体异构化为5-Z二羟基保护的α-骨化醇，如将(1a，3b，5E，7E)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1，3-二(((1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基)氧基异构化为对应的5Z-异构体，随后除去保护基团得到(5Z，7E)-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1a，3b-二醇。 
合成方法
通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物例如可根据公开于如下文献中的方法合成：M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987，WO87/00834，WO2005/095336，WO2005/087719，US5,763,426，WO03/106412或Drugs ofthe Future第15卷，第1期，1990，第15页或Bioorg.Chem.Lett.第3卷，第9期，1841-184，1993。相同的参考文献还公开了将通式结构IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的化合物转化为钙泊三醇或用于合成钙泊三醇的中间体的方法。 
维生素D衍生物，如通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的化合物的  通用合成方法也可在[＂Vitamin D＂，D.Feldman编辑，Academic Press，San Diego，USA，1997]和[G.-D.Zhu等，Chem.Rev.1995，95，1877-1952]以及其中引用的参考文献中找到。药物配制剂或钙泊三醇或钙泊三醇水合物，如乳霜、油膏、溶液或洗液等可在US6,753,013，US5,763,426，US6,787,529和US4,866,048中找到，或可通过本领域已知的任何方法，如描述于Lawrence H.Block，Medicated Applications，in，II Remington：The Science and Practice of Pharmacy1577，1585-91(第19版，Alfonso R.Gennaro编辑，1995)中的方法制备。 
本文所述的制备钙泊三醇或其单水合物的方法可针对反应步骤的顺序通过省略一个或多个反应步骤，或通过在反应顺序的任何段引入额外的提纯或反应步骤而改变。本发明包括所有这些变型。描述于本文中的生产钙泊三醇的方法进一步包括所有变型方案，其中R1和/或R2和/或R3不为氢的用于化合物或中间体的羟基保护基团R1和/或R2和/或R3在反应顺序的任何段除去或被一个或多个其它保护基团替换。R1和/或R2和/或R3为氢的化合物或中间体可在反应顺序的任何段用保护试剂保护，这些保护试剂包括产生其它保护基团的保护试剂，所述其它保护基团不同于在反应顺序的早期除去的那些。本发明涉及以纯净形式或其混合物形式的所有异构体形式。在本发明化合物或中间体的式或命名中指出的特定构造或构型应表明该特定构造或构型为本发明的优选实施方案。在本发明化合物或中间体的式或命名中指出的特定构造或构型应包括具体指出之外的以纯净形式或以其混合物形式的任何其它异构体，其为本发明的另一实施方案。本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过使用本领域已知的程序如通过层析或结晶或通过立体选择性合成而得到。 
例如结晶维生素D衍生物，尤其是钙泊三醇的方法例如可在M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987，WO94/15912；WO2004/046097中找到，并包括从具有合适极性的乙酸乙酯和己烷或庚烷混合物中结晶。钙泊三醇水合物可通过从有机溶剂和水的混合物中结晶钙泊三醇而得到，如通过描述于WO94/15912中的方法进行。因此，本发明涉及流通式光反应器或连续流动光反应器在制备α-骨化醇或  骨化三醇中的用途。 
实施例 
概要
除非另有说明，所有化学品均为市购。HPLC分析在Merck-Hitachi设备上进行，泵：L-6200或L-6000A，检测器：L-4000，积分仪：D-2500，噪声电平6，选择性10。层析在硅胶上进行并任选使用快速技术。优选用于层析的硅胶购自德国的Merck KGaA：LiChroprep
Figure G2006800538785D0018143526QIETU
Si60(15-25μm)。除非另有说明，将乙酸乙酯、二氯甲烷，或合适的话乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物，甲醇和石油醚(40-60)或庚烷用作洗脱液。1H核磁共振(NMR)谱(300MHz)在Bruker DRX仪器上记录。除非另有说明，氘代氯仿溶液的化学位移值(δ)(ppm)相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)标准物给出。 
实施例1：使用流通式光化学反应器连续光异构化
将7.5kg如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619，1987或WO87/00834所述制备的1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾(secopregna)-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIa：X＝OR2，R1、R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R3＝氢)和45g9-乙酰基蒽在氮气气氛和搅拌下溶于150L基本无氧的甲基-叔丁基醚(MTBE)中。将混合物从180L的搅拌分批反应器泵送通过连续流动光反应器(其尺寸如上面的说明书所述且包括掺有铁的中压水银灯(输入功率6kW，UVH5822F-1，电源功率/镇流器单元：10kWHeraeus))并返回分批反应器(流速约48l/min)。反应混合物的温度通过冷却搅拌分批反应器和光反应器保持在约10℃。当小于1.5％的原料可被HPLC(洗脱液：正庚烷：乙酸乙酯(100:2)，流速3.0ml/min，柱：LiChrosorbSi605μm，UV检测器，位于270nm)检测出时停止循环和光辐照。将光反应器的残留内容物转移至搅拌的分批反应器，用10L MTBE洗涤光反应器一次，将洗涤液也转移至搅拌的分批反应器。真空除去溶剂且在层析之后得到1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(IIa：X＝OR2，R1，R2 ＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R3＝氢)，其完全符合M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4618页，1987对化合物28所述的数据。 
实施例2：钙泊三醇
如M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4609-4619页，1987，或WO87/00834中所述，使用四丁基氟化铵将由实施例1得到的1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(IIa：X＝OR2，Ri，R2＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R3＝氢)在四氢呋喃中在60℃下脱保护，随后层析。从含有数滴三乙胺的乙酸乙酯/己烷中结晶得到钙泊三醇，其完全符合M.J.Calverley，Tetrahedron，第43卷，第20期，第4618页，1987中对化合物4所述的数据。 
实施例3：单水合钙泊三醇
将如实施例2所述得到的钙泊三醇如WO94/15912所述从乙酸乙酯/水中结晶得到单水合钙泊三醇，其完全符合该专利中的表征数据。 
实施例4：搅拌分批反应器光异构化-连续流动光异构化
将1(S)，3(R)-二(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3′-环丙基-3(S)′-羟基丙-1′(E)-烯基)-9，10-断孕甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯(IIaaa)在含有450mg9-乙酰基蒽的MTBE中的不含氧气的溶液(1g/20ml)在两种不同的装置中光异构化，以直接对比分批-连续流动。将光反应设备设计成沿着反应器纵轴允许分批模式和连续流动平行通过光反应器：在两种设备中提供紫外光的灯(购自Heraeus的掺有铁的中压水银灯：TQ718Z4，800W，电源Best.Nr.56002316)置于标准浸没式井光反应器的中央，该反应器包括可闭合的入口和出口开口以适合搅拌分批和连续流通操作模式，其中所述灯被包括用于冷却水的内夹套和外夹套的石英灯护套包围。光反应器的入口开口位于光反应器的底部，并且当在操作中充满时光反应器顶部的出口开口正好在水平面之下，以允许在泵送溶液时反应器中的料流沿着浸没的灯的纵轴流动。灯通过用冷却水(10℃)冷却灯护套而经受温度控制。光反应器的辐照层厚度为9.7mm。将反应混合物在所有时间内保持在氮气下。
a)连续流动模式：
在该装置中，光反应器的入口开口和出口开口经由泵通过软管与储存罐连接。在泵操作过程中，将储存罐的一部分溶液连续并重复地从储存罐经流通式光化学反应器泵送循环返回储存罐。约450ml反应混合物在光反应器内移动，而约1050ml反应混合物主要保留在储存罐中(剩余的微量体积在连接软管中循环)。流速控制在3600-4800ml/min。反应混合物的温度通过冷却储存罐总是保持在10℃。 
b)搅拌分批模式
在该装置中，光反应器与上面相同，不同之处在于出口开口和入口开口均闭合且不操作泵。反应混合物的温度通过从外部冷却光反应器总是保持在10℃。此外，450ml反应混合物体积通过使用底部磁子和磁力搅拌器而搅拌，以确保在光反应器的整个体积内围绕灯剧烈搅动和循环。在垂直和水平方向通过目测确定混合有效。 
通过以合适的时间间隔取样并通过HPLC(洗脱液：正庚烷：乙酸乙酯(100:2)，流速：3.0ml/min，柱：LiChrosorb Si605μm，UV检测器，位于270nm)分析它们而监测反应进行。将相同的方法用于测定纯度。通式结构IV的杂质含量通过1H-NMR比较5.45ppm处的氢22/23的三烯体系的积分和3.42ppm处的侧链氢-24的积分而确定。实验结果描述于下表中： 
  
操作模式 a)连续流动 b)搅拌分批
完全转化的辐照时间＊ 54min(对于75g底物) 37min(对于22.5g底物)
辐照时间/底物 0.72min/g 1.64min/g
IIIa#的纯度(HPLC) 80％ 65％
通式结构IV#的杂质(NMR) 5mol％ 15mol％
＊a)：98.9％；b)：99.2％ 
#(R1＝叔丁基-二甲基甲硅烷基，X＝叔丁基二甲基甲硅烷基氧基，R3＝氢) 
这些结果令人惊讶地表明IIaaa以改善的纯度，更有效的工艺和改进的时空产率E-Z-光异构化为产物IIIa#。

Claims (34)

1.一种异构化分别具有通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的维生素D衍生物的溶液：
以得到分别具有通式结构IIIa、IIIb、IIIc、IIId或IIIe的维生素D衍生物的方法：
Figure FSB00000717426600021
其中X代表氢或-OR2；
R1、R2和R3可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团；该方法包括在流通式光反应器或连续流动光反应器中在光催化剂存在下用合适的光源辐照分别具有通式结构IIa、IIb、IIc、IId或IIe的维生素D衍生物的溶液。
2.根据权利要求1的方法，其中在流通式光反应器或连续流动光反应器中，所述溶液相对于光源以单程移动或以多程连续流动循环。
3.一种生产钙泊三醇{(5Z，7E，22E，24S)-24-环丙基-9，10-断胆甾-5，7，10(19)，22-四烯-1α-3β-24-三醇}或单水合钙泊三醇的方法，其包括如下步骤：
(i)在光催化剂存在下用合适的光源异构化通式结构IIaa的维生素D衍生物：
Figure FSB00000717426600031
得到通式结构IIIaa的维生素D衍生物：
Figure FSB00000717426600032
其中R1、R2和R3可相同或不同且独立地代表氢或羟基保护基团；
其特征在于在流通式光反应器或连续流动光反应器中，所述溶液相对于光源以单程移动或以多程连续流动；
(ii)当R1和/或R2和/或R3不为氢时，除去通式结构IIIaa的化合物的羟基保护基团R1和/或R2和/或R3产生钙泊三醇；和
(iv)任选从有机溶剂和水的混合物中结晶钙泊三醇得到单水合钙泊三醇。
4.根据权利要求1的方法，其中R3代表氢且X代表-OR2。
5.根据权利要求2的方法，其中R3代表氢且X代表-OR2。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R1和R2代表烷基甲硅烷基或氢。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R1和R2代表叔丁基二甲基甲硅烷基且R3代表氢。
8.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中流通式光反应器或连续流动光反应器为基本轴对称的管式流动反应器，其中溶液与中心纵轴平行地移动。
9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中将溶液多次收集并再循环通过流通式光反应器或连续流动光反应器。
10.根据权利要求8的方法，其中将溶液多次收集并再循环通过流通式光反应器或连续流动光反应器。
11.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所有溶液的一部分连续并重复地从一个或多个储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐，其中在所述储存罐中将溶液任选混合并经受温度控制。
12.根据权利要求8的方法，其中所有溶液的一部分连续并重复地从一个或多个储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐，其中在所述储存罐中将溶液任选混合并经受温度控制。
13.根据权利要求9的方法，其中所有溶液的一部分连续并重复地从一个或多个储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐，其中在所述储存罐中将溶液任选混合并经受温度控制。
14.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述光源为掺有铁的中压水银灯。
15.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述光源提供UV光。
16.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述光源提供300nm至340nm的UV光。
17.根据权利要求14的方法，其中用3kW至7kW的输入电功率操作所述中压水银灯。
18.根据权利要求15的方法，其中用3kW至7kW的输入电功率操作所述中压水银灯。
19.根据权利要求16的方法，其中用3kW至7kW的输入电功率操作所述中压水银灯。
20.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述光催化剂选自蒽、9-乙酰基蒽、蒽-9-甲酸、蒽-甲醛、吩嗪、蒽-9-磺酸、4，4-二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、4，4-二(二甲基氨基)二苯甲酮、4，4-二(二甲基氨基)硫代二苯甲酮、4，4-二(二甲氧基)二苯甲酮和9，10-二苯基蒽或其混合物。
21.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二
Figure FSB00000717426600051
烷、二甲氧基乙烷、己烷、庚烷、甲苯、三乙胺或其混合物。
22.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述异构化在0℃至35℃的温度和惰性气氛下进行。
23.根据权利要求8的方法，其中基本轴对称的管式流动反应器包含至少两个同轴排列的同心管式空间。
24.根据权利要求23的方法，其中所述同心管式空间为一个位于另一个内部的纵向延伸的圆筒或管，其中内部管式空间提供用于光源的可透光的护套，其中外部管式空间提供反应室。
25.根据权利要求24的方法，其中反应室由内部管边界和外部管边界之间的空间限定，为2mm至15cm。
26.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中光催化剂以0.08mol-0.35mol光催化剂/mol维生素D衍生物的摩尔比存在，其中维生素D衍生物以0.025g-0.1g/ml溶剂的浓度溶解在溶剂中。
27.根据权利要求20的方法，其中光催化剂以0.08mol-0.35mol光催化剂/mol维生素D衍生物的摩尔比存在，其中维生素D衍生物以0.025g-0.1g/ml溶剂的浓度溶解在溶剂中。
28.一种制备钙泊三醇或单水合钙泊三醇的方法，其包括前述权利要求中任一项的方法中的一个或多个步骤。
29.一种异构化通式结构IIaaa的维生素D衍生物的溶液以得到通式结构IIIaaa的维生素D衍生物的方法：
Figure FSB00000717426600061
该方法包括在光催化剂存在下用合适的光源辐照通式结构IIaaa的维生素D衍生物的溶液，其中在流通式光反应器或连续流动光反应器中，所述溶液相对于光源以多程连续流动而移动，其特征在于所有溶液的一部分连续并重复地从储存罐经流通式光反应器或连续流动光反应器循环返回至储存罐。
30.一种制备含有钙泊三醇或单水合钙泊三醇的药物配制剂或药物的方法，其包括根据权利要求1-29中任一项方法。
31.根据权利要求30的方法，其中所述药物配制剂或药物为乳霜、油膏或凝胶。
32.流通式光反应器或连续流动光反应器在制备钙泊三醇或钙泊三醇水合物中的用途。
33.流通式光反应器或连续流动光反应器在制备α-骨化醇或骨化三醇中的用途。
34.根据权利要求32的用途，其中流通式光反应器或连续流动光反应器为基本轴对称的管式流动反应器，其中延伸的灯护套基本居中地置于反应室的内部部分且其中所述灯护套在流动方向纵向排列。
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