DE06722936T1 - Isomerisation pharmazeutischer zwischenprodukte - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Isomerisierung einer Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIa, IIb, IIc, IId bzw. IIe
Figure 00000001
zu einem Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Struktur IIIa, IIIb, IIIc, IIId bzw. IIIe,
Figure 00000002
worin X für Wasserstoff oder -OR2 steht,
R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen,
wobei das Verfahren es umfasst, dass man eine Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIa, IIb, IIc, IId bzw. IIe mit einer geeigneten Lichtquelle in Gegenwart eines Photokatalysators in einem Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor bestrahlt.

Claims (24)

  1. Verfahren zur Isomerisierung einer Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIa, IIb, IIc, IId bzw. IIe
    Figure 00010001
    zu einem Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Struktur IIIa, IIIb, IIIc, IIId bzw. IIIe,
    Figure 00020001
    worin X für Wasserstoff oder -OR2 steht, R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, wobei das Verfahren es umfasst, dass man eine Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIa, IIb, IIc, IId bzw. IIe mit einer geeigneten Lichtquelle in Gegenwart eines Photokatalysators in einem Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor bestrahlt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei sich die Lösung in einem Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor bezogen auf die Lichtquelle mit einem einzelnen Umlauf oder mehreren zirkulierenden Umläufen bewegt.
  3. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol {(5Z,7E,22E,24S)-24-Cyclopropyl-9,10-secochola-5,7,10(19),22-tetraen-1α-3β-24-triol} oder Calcipotriol-Monohydrat, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Isomerisieren eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIaa
    Figure 00030001
    zu einem Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Struktur IIIaa,
    Figure 00030002
    worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe stehen, mit einer geeigneten Lichtquelle in Gegenwart eines Photokatalysators, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Lösung in einem Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor relativ zur Lichtquelle in einem einzelnen Umlauf oder mehreren Umläufen bewegt; (ii) falls R1 und/oder R2 und/oder R3 nicht Wasserstoff sind, Entfernen der Hydroxyschutzgruppe(n) R1 und/oder R2 und/oder R3 der Verbindung der allgemeinen Struktur IIIa, um Calcipotriol zu bilden; und (iv) wahlweises Kristallisieren des Calcipotriols aus einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, was Calcipotriol-Monohydrat ergibt.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 für Wasserstoff und X für -OR2 steht.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 für Alkylsilyl oder Wasserstoff stehen.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 für tert-Butyldimethylsilyl stehen und R3 für Wasserstoff steht.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Durchflussphotoreaktor oder kontinuierliche Durchflussphotoreaktor ein im Wesentlichen achsensymmetrischer Durchflussrohrreaktor ist, in welchem sich die Lösung parallel zur zentralen Longitudinalachse bewegt.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man die Lösung mehrfach sammelt und durch den Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor erneut zirkulieren lässt.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man eine Fraktion der Gesamtlösung aus einem oder mehreren Reservoir(en) durch den Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor zurück zu dem bzw. den Reservoir(en) kontinuierlich und wiederholt zirkulieren lässt, wobei man die Lösung in dem bzw. den Reservoir(en) wahlweise durchmischt und die Temperatur kontrolliert.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lichtquelle eine mit Eisen dotierte Mitteldruckquecksilberdampflampe umfasst.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lichtquelle UV-Licht insbesondere im Bereich von etwa 300 bis etwa 340 nm abgibt.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Mitteldruckquecksilberdampflampe mit einer elektrischen Leistungsaufnahme von etwa 3 bis etwa 7 kW betrieben wird.
  13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Photokatalysator ausgewählt ist unter Anthracen, 9-Acetylanthracen, Anthracen-9-carbonsäure, Anthracencarboxaldehyd, Phenazin, Anthracen-9-sulfonsäure, 4,4-Bis(dimethoxy)thiobenzophenon, 4,4-Bis(dimethylamino)benzophenon, 4,4-Bis(dimethylamino)thiobenzophenon, 4,4-Bis(dimethoxy)benzophenon und 9,10-Diphenylanthracen oder Gemischen davon.
  14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist unter Dichlormethan, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Hexan, Heptan, Toluol, Triethylamin der Gemischen davon.
  15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Isomerisierung bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 35°C unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei der im Wesentlichen achsensymmetrische Durchflussrohrreaktor wenigstens 2 koaxial zueinander angeordnete, konzentrische rohrförmige Räume umfasst, wie longitudinal sich erstreckende Zylinder oder Rohre, einer bzw. eines in dem anderen angeordnet, wobei ein innerer rohrförmiger Raum ein lichtdurchlässiges Gehäuse für eine Lichtquelle aufweist und wobei ein äußerer rohrförmiger Raum eine Reaktionskammer aufweist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Reaktionskammer durch einen Raum zwischen dem inneren Grenzrohr und dem äußeren Grenzrohr von etwa 2 mm bis etwa 15 cm definiert ist.
  18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Photokatalysator in einem molaren Verhältnis von etwa 0,08 bis etwa 0,35 mol Photokatalysator pro mol Vitamin-D-Derivat vorliegt und wobei die Vitamin-D-Derivate in dem Lösungsmittel mit einer Konzentration im Bereich von etwa 0,025 g bis etwa 0,1 g pro ml Lösungsmittel gelöst sind.
  19. Verfahren zur Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat, welches in einem oder mehreren Schritten das Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfasst.
  20. Verfahren zur Isomerisierung einer Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIaaa
    Figure 00060001
    zu einem Vitamin-D-Derivat der allgemeinen Struktur IIIaaa,
    Figure 00060002
    wobei das Verfahren es umfasst, das man eine Lösung eines Vitamin-D-Derivats der allgemeinen Struktur IIaaa mit einer geeigneten Lichtquelle in Gegenwart eines Photokatalysators bestrahlt, wobei sich die Lösung in einem Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor relativ zur Lichtquelle mit mehreren Umläufen in kontinuierlichem Fluss bewegt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Fraktion der Gesamtlösung aus einem Reservoir durch den Durchflussphotoreaktor oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktor zurück zu dem Reservoir kontinuierlich und wiederholt zirkulieren lässt.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat enthaltenden pharmazeutischen Formulierung oder eines Calcipotriol oder Calcipotriol-Monohydrat enthaltenden Medikaments, wie einer Creme, einer Salbe oder eines Gels, wobei das Verfahren das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20 umfasst.
  22. Verwendung eines Durchflussphotoreaktors oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktors bei der Herstellung von Calcipotriol oder Calcipotriol-Hydrat.
  23. Verwendung eines Durchflussphotoreaktors oder kontinuierlichen Durchflussphotoreaktors bei der Herstellung von alpha-Calcidol oder Calcitriol.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Durchflussphotoreaktor oder kontinuierliche Durchflussphotoreaktor ein im Wesentlichen achsensymmetrischer kontinuierlicher Durchflussrohrreaktor ist, in dem ein gestrecktes Lampengehäuse im Wesentlichen zentral in einem inneren Teil der Reaktionskammer sitzt und das Lampengehäuse longitudinal zur Flussrichtung angeordnet ist.
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