DE2520962A1 - 1.2.2.2-tetrafluoraethyl-fluormethylaether und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen:

HOE 75/F 116

Datum: 9. Mai 1975

Dr.La/Rp

1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyläther und Verfahren zu dessen Herstellung

Gegenstand der Erfindung ist der 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethylather der Formel

CF₃-CHF-O-CH₂F

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß man einen 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-methyläther der Formel

^CP>n^Cln^CHF1-m^Clm-°-^CH

η = O bis 3 und m = O oder 1 sein können, einer partiellen

609849/1013

Photochlorierung unterwirft unter Bildung des entsprechenden 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-chlorrnethyläther der allgemeinen Formel

^CF>n^Cln^CHF1-m^Cl _m-°-^CH2^Cl

in der η und m die zu Formel II genannten Bedeutungen haben, die erhaltene Verbindung der Formel III fluoriert und den erhaltenen Äther nach üblichen Methoden aus dem Fluorierungsgemisch isoliert.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Inhalations-Anästhetika, die durch einen Gehalt an 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyläther gekennzeichnet sind, sowie die Verwendung des 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äthers als Inhalations-Anästhetikum.

Das Verfahren zur Herstellung des 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äthers (i) besteht aus stufenweise selektiven Chlorierungen und Fluorierungen der A us gangsverb indungen CF^. _n ^cl_n"^CHF-j __m Cl-O-CH, (II). Sie können beispielsweise für die bevorzugten Fälle η = 0 und m = 0 oder 1 durch die folgenden Gleichungsfolgen wiedergegeben werden.

Stufe 1 a) CF₅-CHF-O-CH₅ + Cl₂ -

CF₅-CHF-O-CH₂Cl

b) CF₃-CHCl-O-CH₅ + Cl₂ - CF₅CHCl-O-CH₂Cl

Stufe 2 CF₅-CHF-O-CH₂Cl + HF

CF₅-CHCl-O-CH₂Cl + 2HF

CF₅-CHF-O-CH₂F

609849/1013

/3

Die Ausgangsprodukte für das Verfahren zur Herstellung von CF^-CHF-O-CHpF (i), die die allgemeine Formel CF, n^C1 _n~^CiIP-i m^C1m~°"^CH'^:5 ^¹¹) ^{mit n} ^^{10 m in der ol)en} genannten Bedeutung besitzen, können durch Substitution der freien OH-Gruppe von Methylhalbacetalen der Perhaiogenacetaldehyde CCl^CHO, CCIpF-CHO, CClFp-CHO und vorzugsweise CF,-CHO für den Fall m = gegen Fluor, insbesondere mit Hilfe von (2-Chlor-1.1.2-trifluoräthyl)-dialkylaminen entsprechend der DT-OS 2j5 40 560, für den Fall m = 1 gegen Chlor mittels Säurechloriden, vorzugsweise Phosphorpentachlorid entsprechend der DT-OS 23 40 56I hergestellt werden.

Die Reaktion mit Chlor in der Verfahrensstufe 1 soll bevorzugt in der C ..-Gruppe der Äthyl-me thyl-äther der Formel II erfolgen. Die Maßnahme zur Erzielung der gewünschten Selektivität ist die Wahl der PhotοChlorierung als Durchführungsform bei vergleichsweise thermisch milden Bedingungen. Als Lichtquellen können dafür alle für diesen Zweck bekannten herangezogen werden, d.h. solche, die genügend kurzwelliges Licht zur Aktivierung des Chlors aussenden, wie z.B. Glühlampen. UV-Lampen, Quecksilber-Lampen oder sogar starkes Sonnenlicht. Die Form der Bestrahlung richtet sich nach dem Material der verwendeten Chlorierungsgefäße. Bei Verwendung von lichtundurchlässigen, gegen Chlor und Chlorwasserstoff beständigen Gefäßen, z.B. Nickel, Nickellegierungen, Stahl, Stahllegierungen, Porzellan oder Keramik, wird die Belichtung z.B. durch eine Tauchlampe, bei Verwendung von lichtdurchlässigem Gefäßmaterial im allgemeinen die Belichtung von außen gewählt.

Als weitere Maßnahmen zur Erhöhung der Selektivität der durch die obigen Gleichungen beschriebenen Photochlorierungen können die Abführung der Reaktionswärme durch Außenkühlung, die Feinverteilung des Chlorstromes durch Verwendung einer Einleitungsvorrichtung mit Fritte, Rühren der flüssigen Phase des zu chlorierenden Ä'thyl-methyl-äthers der Formel II und/oder Zugabe ei-

- /4

•609849/1013

nes gegen Chlor und Chlorwasserstoff inerten Lösungsmittels, wie z.B. CCl^i soviie die Verdünnung des Chlorstromes mit inerten Gasen, z.B. mit Chlorwasserstoff, dienen» Sie können einzeln ■oder in allen möglichen Kombinationen angewendet werden.

Die bevorzugte Aus führungs form für den He akt ions schritt 1 besteht in der Einleitung von unverdünntem, gasförmigem Chlor durch eine Pritte in die flüssige Phase des Kthyl-methyl-äthers der Forme?!, II, der sich ohne Lösungs-" Mer Verdünnungsmittel bei einer ausgewählten Temperatur in einem Glasgefaß mit Außenkühlung befindet und von außen mit einer starken Lichtquelle bestrahlt wird,

Bei der Herstellung der 1,2.2.2-Tstrahalogenäthyl-chlormethyläther der Formel III mit m = O (Stufe 1 a) durch Photochlorierung der Ausgangsverbindungen der Formel Il mit m = 0 kann die Reaktionstemperatur im Bereich zwischen -10° und +50⁰C liegen. Aus allgemein-technischen Gründen wird sie insbesondere zwischen 0° und +²K)⁰C, vorzugsweise zwischen +5° und +20⁰C gewählt.

Die Menge des eingesetzten Chlors wird, um Über Chlorierung zu vermeiden, unterhalb der stöchiometrisch benötigten äquimolaren Menge gehalten, also vorzugsweise unterhalb 0,9 Mol, insbesondere zwischen 0,5 und 0,8 Mol Chlor pro Mol Äther der Formel Die untere Grenze von 0,5 Mol kann auch unterschritten werden, sie ist lediglich aus praktischen Erwägungen hinsichtlich des Destillationsaufwandes und der Destillationsverluste bevorzugt.

Aus dem Chlorierungsprodukt läßt sich, gegebenenfalls nach den üblichen Wasch- und Trocknungsvorgängen, der entsprechende Chlor-methyl-äther CF-^_nCl_n-CHF-O-CH₂Cl mit η = 0 bis 5, durch fraktionierte Destillation in guter ,Ausbeute und in reiner Form abtrennen.

Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III mit m = 1 (Stufe 1 b), der Äther CF, Cl -CHCl-O-CHgCl mit η = 0 bis 3,

/5 609849/1013

kann wie oben für den Fall m = 0 beschrieben oder entsprechend der DT-OS 23 44 442 erfolgen.

In der Stufe 2 des Verfahrens A werden die Chlormethyl-äther der allgemeinen Formel III vorzugsweise mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Fluorierungskatalysators, insbesondere nach einem- der bekannten Prozesse der Gasphasenfluorierung über einem Festbett-Katalysator, z.B. Aluminiumfluorid, oder bex'orzugt Chromoxifluorid, nach dem sogenannten Antimonver fahren (Antimon-(V) chlorfluorid +HF), wobei das Antimon in an sich bekannter Weise durch Arsen ersetzt werden kann_; oder durch Umsetzung mit einem bekannten Fluorierungsmittel, wie z.B. SbFp., fluoriert.

Die Reaktionstemperatur für den bevorzugten katalysierten Gasphasenprozeß unter Verwendung von Fluorwasserstoff ist nach unten begrenzt durch die Temperatur, bei der der Katalysator zu wirken beginnt, nach oben durch die Zersetzungstemperatur der zu fluorierenden Äther der Formel III und des 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äthers (I) auf der Katalysatoroberfläche. Zweckmäßigerweise wird als Fluorierungstemperatur ein Wert zwischen 80° und 220⁰C, vorzugsweise zwischen 100° und 170⁰C, insbesondere zwischen 120° und 15O°C, eingehalten.

Die im Gasphasenverfahren pro Hol CF-,__nCl_n-CHF.j __m ^cl _m""⁰-^CH2^C1 (ill) eingesetzte Menge Fluorwasserstoff beträgt mindestens (1 + m + n) Mol. Zur Vervollständigung der Reaktion, zu ihrer Beschleunigung und zur leichteren Verdampfung der Äther der Formel III wird im allgemeinen jedoch mit einem Überschuß an HF bis zu 10 (1 + m + n) Mol, vorzugsweise zwischen J (-j + m + n) und 7 (1 + m + n) Mol, gearbeitet.

Aus dem Fluorierungsprodukt wird der erfindungsgemäße 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-ätlier (i), gegebenenfalls nach wäßriger Aufarbeitung zur Entfernung von HF und HCl und Trocknung, durch fraktionierte Destillation in reiner Form isoliert. Die Abtrennung des Endproduktes kann jedoch mit sehr gutem Erfolg

/β' 609849/1013

auch dur-üL prärc,rc.i;iv?. laschromatographie erfolgen.

Bei den Reaktionsstufen des erfinaungsgemäien Verfahrens_ί bei denen zur Yerraeidung von für die Synthese von (l) nicht brauchbaren Nebenprodukten die Reaktion nicht bis zum stöchiometriselien Umsatz fortgeführt wird, kann-, die Ausbeute an brauchbaren Zwischenprodukten bzw. an CF^-CHF-O-OH₀F dadurch gesteigert werden* daß die durch fraktionierte Destillation gut abtrennbaren, nicht umgesetzten Ausgangsverbindungen der jeweiligen Reaktionsstufe erneut dieser Reaktion unterworfen werden.

Der 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äther, CP₃-CHP-O-CH₀F, ist unter Normalbedingungen eine leiehtbewegliche, farblose und wasserklare Flüssigkeit mit einem leichten, jedoch angenehmen Geruch. Er wird durch folgende physikalische Eigenschaften charakterisiert: Siedepunkt bei 760 mm 4J⁰Ci Molekulargewicht I50. NMR: Dublett von Quartetts bei/= 5,6 ppm mit Kopplungskonstanten ²J_HF = 57,5 Hz und ⁵J = 2,9 Hz (CP₃-CHP-). 2 Singuletts bei /= 5Λ PPm mit ²J₁₁₅, = 50,1 Hz u. /= 5,5 ppm mit ²J^ = 5²M Hz (-0-CH₂P).

Die Verbindung ist leicht mischbar mit anderen organischen Flüssigkeiten, zeigt vorteilhafte Eigenschaften als Lösungsmittel für fluorierte Olefine, andere fluorierte Substanzen, Fette und OeIe und kann in dieser Eigenschaft als Reinigungsmittel z.B. für Metalloberflächen dienen.

Der erfindungsgemäße 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äther wirkt bei Zusatz zur Atemluft von Lebewesen narkotisierend. Da er nicht brennbar und - verglichen mit anderen halogenieren Ä'thern - außerordentlich beständig gegen sogenannten Atemkalk (z.B. eine Mischung von Barium- und CaIciumhydroxid) ist, ist er sehr vorteilhaft als Inhalations-Anästhetikum zu verwenden. Auf Grund des relativ niedrigen Siedepunktes läßt er sich einfach und in kontrollierter Weise Atemmischungen beimengen, die durch ausreichende Sauerstoff-Konzentrationen die Erhaltung des Le-.

bens während der Narkose gewährleisten.

/7

609849/1013

Der erfindungsgemäße Äther läßt sich auch zusammen mit anderen Inhalationsanästhetika wie z.B. Lachgas oder Diäthyläther, ferner zusammen mit anderen anästhetischen und therapeutischen Hilfsmitteln wie z.B. Muskelrelaxantien, Barbituraten und Plasmaexpandern einsetzen, wie es die moderne Kombinationsnarkose häufig erfordert.

CF^-CHF-O-CHpF ruft nur eine schwachejExcitation während der Einleitung der Narkose hervor, führt schon bei geringer Konzentration zum Toleranzstadium und zeichnet sich durch sehr kurze Aufwachzeiten aus. Seine narkotische Breite - der Abstand zwischen der letalen Konzentration und der Konzentration, die zur Unterhaltung eines Toleranzstadium notwendig ist, - ausgedrückt durch den Quotienten der beiden Konzentrationen, - beträgt 5 und macht ihn zu einem sehr gut handhabbaren Inhalations-Anästhetikum.

Das Verfahren zur Herstellung des 1.2.2.2-Tetrafluoräthylfluormethyl-äthers wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert. In den Beispielen sind die bei den Destillationen anfallenden Zwischenläufe nicht eingerechnet worden.

/8 609849/1013

HERSTELLUNGSBEISPIELE:

Beispiel 1; Herstellung von CF₃-CHF-O-CH₂Cl

In einem zylindrischen Chlorierungsgefäß mit Einleitungsrohr und angeschlossener Fritte sowie zwei Tuben für einen Tief temperaturkühler und ein Thermometer werden 19^5 g (1^,8 Mol) 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-methyl-äther vorgelegt und auf eine Temperatur von 10 C abgekühlt. Unter Belichtung von außen mit einer 200 Watt-Lampe werden bei 9° - 16°C 875 g (12,30 Mol) Chlor so schnell eingeleitet, wie es verbraucht wird. Der entstehende Chlorwasserstoff entweicht durch den Tieftemperaturkühler (-70⁰C) und wird in Wasser absorbiert (11,21 Mol). Nach Beendigung der Chlorierung wird das Reäctlonsprodukt nacheinander mit Natriumbisulfitlösung, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über MgSOh getrocknet. Das getrocknete Rohprodukt (2129 g) wird fraktioniert destilliert, wobei neben 662 g reinem Ausgangsprodukt CF₃-CHF-O-CH-, eine Fraktion von

₃-CHF-O-CH-,

1097 g CF₃-CHF-O-CH₂Cl mit einer Reinheit von mehr als 99,3 erhalten wird. Siedepunkt 63°C/754 mm.

CF₃-CHF-O-CH₂Cl MG 166,5

ber.: C 21,6 %; H 1,8 %; F 45,6 %* Cl 21,3 % gef.: C 21,7 %*, H 1,8 #; F k5*k fo Cl 21,3 %

Beispiel 2; Herstellung von CF₃-CHF-O-CH₂F aus CF₃-CHF-O-CH₂Cl

Durch einen senkrecht angebrachten Nickelrohr-Reaktor, der von außen elektrisch beheizt wird und einen Chromoxifluorid-Katalysator (hergestellt nach DBP 1.252.182) mit einem Schüttvolumen von 900 ml enthält, werden nach Passieren eines Verdampfers innerhalb von 17 Stunden 2872 g (17,26 Mol) 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-chlormethyl-äther zusammen mit 2150 g (107,5 Mol) Fluorwasserstoff bei einer Innentemperatur von I30⁰ - 1²JO⁰C geleitet. Nach Austreten aus der Reaktionszone werden die Reaktionsgase in Eiswasser absorbiert, wobei sich das organische Produkt als eigene Phase abscheidet, während sich HF und HCl in Wasser lö-

• /9

609849/1013

sen. Das gewaschene· und über MgS(X getrocknete organische Rohprodukt (2075 g) wird fraktioniert destilliert. Dabei wird eine Fraktion von I50I g"reinem 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyläther, Siedepunkt 42° - 42,5°C/75O mm und r^²⁰^ I.3OOO, neben 289 g nicht umgesetztem CF₃-CHF-O-CH₂Cl, erhalten. CF₃-CHF-O-CH₂F m 150

ber.: C 24,0 %l H 2,0 %\ F 63,3 %
gef.: C 23,8 %; H 2,1 %l F 62,8 %

Beispiel 3t Herstellung von CF₃-CHF-O-CH₂F aus CF₃-CHCl-O-CH₂Cl

Durch einen elektrisch beheizten Nickelrohr-Reaktor, gefüllt mit einem Chromoxifluorid-Katalysator wie in Beispiel 2, wird innerhalb von 3 Stunden ein gasförmiges Gemisch aus 343 g (1,875 Mol) 1-Chlor-2.2.2-trifluoräthyl-chlormethyl-äther (hergestellt nach der DT-OS 23 44 442 und

470 g (23,5 Mol) Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von 125° 135°C geleitet. Die den Reaktor verlassenden Reaktionsgase werden in Eiswasser absorbiert, wobei sich das organische Produkt abscheidet. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit MgSO^ wird das Produkt (I92 g) fraktioniert destilliert. Neben 12 g Ausgangsverbindung CF₃-CHCl-O-CH₂Cl werden 106 g CF₃-CHF-O-CH₂F (Siedepunkt 44°C/765 mm) und 68 g CF₃-CHF-O-CH₂Cl (Siedepunkt 63⁰ - 64°C/764 mm) isoliert.

/1Ö 609849/1013

Claims (8)

HOE 75/F 116 PATENTANSPRÜCHE

1. jL2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äther der Formel

CF₅-CHF-O-CH₂F

2. Verfahren zur Herstellung des 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyl-äthers, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-methyl-äther der Formel

worin η = 0 bis 3 und m = 0 oder 1 sein können, einer partiellen Photoehlorierung unterwirft unter Bildung der entsprechenden 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-chiormethy1-äther der Formel

^CP>n^Cln^CHP1-m^Clm-⁰-^CH2^{Cl IXI}

worin η und m die zu Formel II genannten Bedeutungen haben, die erhaltene Verbindung der Formel III fluoriert und den erhaltenen Äther nach üblichen Methoden aus dem Fluorierungsgemisch isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-methyl-äther der allgemeinen Formel

worin η = 0 und m = 0 ist, partiell photochloriert wird.

/11 609849/1013

HOE 75/F 116

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der 1.2.2.2-Tetrahalogenäthyl-elilormethyl-äther der allgemeinen Formel

III

mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Fluorierungskatalysators fluoriert wird.

5. Irihalationsanästhetikum, enthaltend oder bestehend aus 1.2.2.2-Tetraf luoräthyl-f luormethyl-äther als Wirkstoff.

6. Inhalationsanasthetikum nach Anspruch % enthaltend oder bestehend aus einer Mischung von 1.2,2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyläther mit einem oder mehreren üblichen Inhalationsnarkotika.

7. Inhalationsanasthetikum nach. Anspruch 6, enthaltend oder bestehend aus einer Mischung von 1.2.2.2-Tetrafluoräthyl-fluormethyläther und Lachgas.

8. Verwendung des 1.2.2· 2-Tetraf luoräthyl-f luormethyl-äthers als Inhalations-Anästhetikum bei narkotisierbaren Lebewesen,

609849/1013

ORIGINAL INSPECTED