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2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther und Verfahren zu seiner
Herstellung Gegenstand der Erfindung sind der 2-Hydro-perfluor-n-propylfluormethyläther
der Formel CF5 -CIIF-CF2-O-CH2F 1 sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung, das
dadurch gekennzeichnet
ist, daß der 2-Hydro-perfluor-n-propyl-methyläther
der Formel CF3-CHF-CF2-O-CH3 II einer partiellen Photochlorierung unterworfen wird
unter Bildung des 2-Hydro-perfluor-n-propyl-chlormethyläthers der Formel cF3-CHF-CF2-O-CH2Cl
III, der erhaltene Ether zum 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther der Formel
I fluoriert und dieser in üblicher Weise aus dem Fluorierungsprodukt isoliert wird.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Snhalations-Anästhetika, die
aus 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther der Formel I bestehen bzw. diesen
als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung des 2-Rydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläthers
als Inhalations-Anästhetikum.
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Das Ausgangsprodukt für die Darstellung von CF,-CKF-CF2-O-CH2F (I),
der 2-Idro-perfluor-n-propyl-methyläther (in), kann analog zu J. Am. Chem. Soc.
78, 1685 (1956) durch Addition von Methanol an Hexafluorpropen unter basischen Bedingungen-
hergestellt werden.
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Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Chlor zum 2-Hydro-perfluor-n-propyl-chlormethyläther
der Formel III soll bevorzugt in der Methylgruppe von II erfolgen. Die Maßnahme
zur Erzielung der gewünschten Selektivität ist die Wahl der Photochlorierung als
DurchfUhrungsform bei vergleichsweise thermisch milden Bedingungen. Als Lichtquellen
können dafür alle für diesen Zweck bekannten herangezogen werden, d.h. solche, die
ausreichend kurzwelliges Licht zur Aktivierung des Chlors aussenden, wie z.B. GlUhiampen,
UV-Lampen, Quecksilber-Lampen oder sogar starkes Sonnenlicht. Die Form der Bestrahlung
richtet sich nach
dem Material der verwendeten Chlorierungsgefäße.
Bei Verwendung von lichtundurchlässigen, gegen Chlor und Chlorwasserstoff beständigen
Gefäßen, z.B. aus Nickel, Nickellegierungen, Stahl, Stahllegierungen, Porzellan
oder Keramik, wird die Belichtung z.B. durch eine Tauchlampe, bei Verwendung von
lichtdurchlässigem Gefäßmaterial im allgemeinen die Belichtung von außen gewählt.
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Als weitere Maßnahmen zur Erhöhung der Selektivität der Photochlorierung
unter Bildung von III aus II können die Abfuhrung der Reaktionswärme durch Außenkühlung,
die Feinverteilung des Chlorstromes durch Verwendung einer Einleitungsvorrichtung
mit Fritte, RUhren der flüssigen Phase des zu chlorierenden 2-Hydroperfluor-n-propyl-methyläthers
(II) und/oder die Zugabe eines gegen Chlor und Chlorwasserstoff inerten Lösungsmittels,
wie z.B. CCl4, sowie die Verdünnung des Chlorstromes mit inerten Gasen, z.B. mit
Chlorwasserstoff, dienen. Sie können einzeln oder in allen möglichen Kombinationen
angewendet werden.
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Bevorzugt wird jedoch unverdünntes, gasförmiges Chlor durch eine Fritte
in die flüssiges Phase des 2-Hydro-perfluor-n-propylmethyläthers CF3-CHF-CF2-O-CH3,
eingeleitet, der sich ohne Lösungs- oder VerdUnnungsmittel bei einer ausgewählten
Temperatur in einem Glasgefäß mit Außenkühlung befindet und von außen mit einer
starken Lichtquelle bestrahlt wird.
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Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen -5O0C und Siedetemperatur
der Reaktionsmischung liegen. Aus technischen Gründen wird sie insbesondere zwischen
Oo und +40°C, vorzugsweise zwischen +50 und +2O0C gewählt.
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Die Menge des eingesetzten Chlors wird, um Überchlorierung zu vermeiden,
unterhalb der stöchiometrisch benötigten äquimolaren Menge gehalten, vorzugsweise
unterhalb 0,9 Mol, insbesondere zwischen 0,5 und 0,8 Mol Chlor pro Mol Äther der
Formel II. Die untere Grenze von 0,5 Mol kann auchunterschritten werden, sie ist
lediglich aus praktischen Erwägungen hinsichtlich des
Destillationsaufwandes
und der Destillationsverleste bevorzugt.
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Aus dem Chlorierungsprodukt läßt sich, gegebenenfalls nach den üblichen
Wasch- und Trocknungsvorgängen, der 2-Hydro-perlluorn-propyl-chlormethyläther CF3-CHF-CF2-0-CH2C1
durch fraktionierte Destillation in guter Ausbeute und in reiner Form abtrennen.
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Die UberfUhrung von CF»-CHF-CF2-0-CH2C1 (III) in CF»-CHF-CF2-0-CH2F
(I) erfolgt vorzugsweise durch Reaktion mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines
Fluorierungskatalysators, insbesondere nach einem der bekannten Prozesse der Gasphasenfluorierung
über einem Festbett-Katalysator, z.B. Aluminiumfluorid oder bevorzugt Chromoxifluorid,
nach dem sogenannten Antimonverfahren (Antimon-V-chloridfluorid + HF), wobei das
Antimon in an sich bekannter Weise durch Arsen ersetzt werden kann, oder durch Umsetzung
mit einem bekannten Fluorierungsmittel, wie z.B. Kaliumfluorid in N-Methylpyrrolidon.
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Die Reaktionstemperatur für den bevorzugten katalytischen Gasphasenprozeß
unter Verwendung von Fluorwasserstoff ist nach unten begrenzt durch die Temperatur,
bei der der Katalysator zu wirken beginnt, nach oben durch die Zersetzungstemperatur
des zu fluorierenden Athers der Formel III und des 2-Hydro-perfluor-npropyl-fluormethyläthers
auf der Katalysatoroberfläche. Zweckmäßigerweise wird als Fluorierungstemperatur
ein Wert zwischen 800 und 2200C, vorzugsweise zwischen 1100 und 1700C, insbesondere
zwischen 120° und 1500C, eingehalten.
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Die im Gasphasenverfahren pro Mol CF3-CHF-CF2-0-CH2Cl eingesetzte
Menge Fluorwasserstoff beträgt mindestens 1 Mol. Zur Vervollständigung der Reaktion,
zu ihrer Beschleunigung und zur leichteren Verdampfung von CF-CHF-CF2-0-CH2C1 wird
im allgemeinen jedoch mit einem Überschuß an HF gearbeitet. Es werden daher vorteilhaft
bis zu 10 Mol, insbesondere zwischen etwa 3 und 7 Mol eingesetzt.
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Aus dem Fluorierungsprodukt kann der 2-Hydro-perfluor-n-propylfluormethyläther
(I), gegebenenfalls nach wäßriger Aufarbeitung zur Entfernung von HF und HCl und
Trocknung, durch fraktionierte Destillation in reiner Form isoliert werden.
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Der 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther, CF3-CHF-CF2-0-CH2F,
ist unter Normalbedingungen eine leichtbewegliche, farblose und wasserklare Flüssigkeit
mit einem geringen, jedoch angenehmen Geruch. Er wird durch folgende physikalische
Eigenschaften charakterisiert: Siedepunkt bei 750 mm : 68,5oC, Bre-20 chungsindex
nD <1.3000, Dichte bei 25°C 1,53, Molekulargewicht 200. Sein Protonen-Kernresonanzspektrum
weist ein Dublett bei g= 5,6 ppm mit einer Kopplungskonstanten 2HF = 51 Hz für die
Fluormethylgruppe und ein Dublett von Sextetts bei S= 4,8 ppm mit Kopplungskonstanten
2JHF = 44 Hz und 3JHF = 6 Hz auf.
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Der 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther (I) ist ein sehr wirksames
Inhalations-Anästhetikum, nicht brennbar, außerordentlich beständig gegenüber sogenanntem
Atemkalk, der z.B. aus einer Mischung von NaOH und Ca(OH)2 besteht. Die Verbindung
ist ferner leicht mischbar mit anderen organischen Flüssigkeiten, zeigt vorteilhafte
Eigenschaften als Lösungsmittel für fluorierte Olefine, andere fluorierte Substanzen,
Fette und Oele und kann in dieser Eigenschaft auch als Reinigungsmittel z.B. für
Metalloberflächen dienen.
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Der erfindungsgemäße 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläther wirkt
bei Zusatz zur Atemluft von Lebewesen narkotisierend und ist daher als Inhalations-Anästhetikum
zu verwenden. Sein relativ niedriger Siedepunkt gestattet es, ihn einfach und in
kontrollierter Weise Atemmischungen beizumengen, die durch ausreichende Sauerstoff-Konzentration
die Erhaltung des Lebens während der Narkose gewährleisten.
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Der erfindungsgemäße Ather läßt sich auch zusammen mit anderen Inhalations-Anästhetika
wie z.B. Lachgas oder Diäthyläther, ferner zusammen mit anderen anästhetischen und
therapeutischen Hilfsmitteln wie z.B. Muskelrelaxantien, Barbituraten und Plasmaexpandern
einsetzen, wie es die moderne Kombinationsnarkose häufig erfordert.
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Die Wirkung des 2-Hydro-perfluor-n-propyl-fluormethyläthers als Inhalationsnarkotikum
wird durch die Ergebnisse eines pharmakologischen Mäusetests belegt: Gruppen von
4 Mäusen werden in einer geschlossenen Glasglocke von 26 Litern Inhalt einer Narkoscmischung
ausgesetzt, die durch Verdampfen von verschiedenen Mengen CF3-CHF- CF2-0-CH2F in
26 1 Luft erzeugt wird.
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Die folgende Tabelle gibt die Zeit T1, nach der das Toleranzstadium
erreicht wird, sowie die Aufwachzeit T2 wieder.
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Tabelle
| CF3-CHF-CF2-O-CH2F T1 T2 |
| 2,5 ml 6' 20" 1' |
| 5 ml 4' 2 |
| 10 ml 3s 3t 30" |
Nachwirkungen wurden bei diesen Tests nicht beobachtet.
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Die narkotische Breite - der Abstand zwischen der letalen Konzentration
und der Konzentration, die zur Aufrechterhaltung eines Toleranzstadiums erforderlich
ist, - ausgedrückt durch den Quotienten der beiden Konzentrationen -, ist größer
als 4 und macht CF-CHF-CF2-0-CH2F zu einem gut handhabbaren Inhalations-Anästhetikum.
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Das Verfahren zur Herstellung des 2-Hydro-perfluor-n-propylfluormethyläthers
wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert.
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Beispiel 1: Herstellung von CF3-CHF-CF2-O-CHpCl In 182 g (1,0 Mol)
2-Hydro-perfluor-n-propyl-methyläther, CF3-CHF-CF2-O-CH3, die sich in einem zylindrischen
Chlorierungsgefäß aus Glas mit Einleitungsrohr und angeschlossener Fritte befinden,
werden bei +100 bis +150C Innentemperatur unter Rühren mit einem Magnetrührer und
Belichten mit einer 150 Watt-Lampe 50 g (0,7 Mol) Chlor eingeleitet. Es wird bis
zum Entfärben der Reaktionmischung nachgerührt und dann das Chlorierungsprodukt
über eine 80 cm Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Dabei werden 121 g CF3-CHF-CF2-O-CH2Cl
vom Siedepunkt 910-920C erhalten, was einer Ausbeute,bezogen auf die eingeleitete
Chlormenge,von 80 % d. Th. entspricht.
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CFS-CHF-CF2-O-CH2Cl MG 216.5 ber.: C 22,2 %; H 1,4 %; Cl 16,4 % gef.:
C 21,9 %; H 1,4 %; Cl 16,4 % Beispiel 2: HellunvonCF3rCHFCF2-0-CH2F Ueber 900 ml
eines Chromoxifluorid-Katalysators (herges-tellt nach DBP 1.252.182), die sich in
einem senkrecht stehenden Nickelrohr mit elektrischer Außenheizung befinden, werden
bei 135°C Innentemperatur gleichzeitig innerhalb von 6 Stunden 625 g (2,9 Mol) 2-Hydro-perfluor-n-propyl-chlormethyläther
und 420 g (21 Mol) wasserfreier Fluorwasserstoff geleitet. Die Reaktionsabgase werden
in Wasser geleitet, wobei Chlorwasserstoff und überschüssiger Fluorwasserstoff gelöst
und 511 g organisches Produkt als zweite Phase kondensiert werden. Die organische
Phase wird ahgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und über eine 80 cm lange Füllkörper-Kolonne (4 mm Raschig-Ringe) fraktioniert
destilliert.
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Erhalten werden 406 g (70 % d. Th.) CF3-CHF-CF2-O-CH2F mit einem Siedepunkt
von 69,50C.
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CF3-CHF-CF2-O-CH2F MG 200 ber.: C 24,0 %; H 1,5 %; F 66,5 % gef.:
C 23,7 %; H 1,4 %; F 66,2 % Beispiel 3: Herstellung von CF3-CHF-CF2-O-CH2F 216,5
g (1,0 Mol) CF3-CHF-CF2-O-CH2Cl werden mit 58 g (1,0 Mol) trockenem KF in 400 ml
N-Methyl-pyrrolidon 20 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschlup zum Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen,
die organische Phase abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation
über eine 50 cm lange Füllkörper-Kolonne mit 4 mm Raschig-Ringen liefert 48 g (24
% d. Th.) CF3-CHF-CF2-O-CH2F von Siedepunkt 68°-69°C.