DE1643591C - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung der Strukturformel

CHF₂OCf₂CHFCI das Verfahren zu deren Herstellung und eine Inhalationsanästhetikum-Zusammensetzung, die 1,1,2-Trifluor-2-cUcräthyl-difluormethyl-äther enthält

1,1,2 -Trifluor - 2 - chloräthyl - difluormethyl - äther ist eine flüchtige, nicht entzündbare Flüssigkeit mit den folgenden Eigeuschaften: Siedepunkt 56,5°C; Brechungsindex nf 1,3025; spezifisches Gewicht 25°/ 25° 1,5167. Die Verbindung ist außergewöhnlich stabil, unterliegt keinem Abbau in Gegenwart von Alkali oder Licht und besitzt sehr vorteilhafte anästhetische

ίο Eigenschaften. Die Verbindung ist auch leicht mit anderen organischen Flüssigkeiten, einschließlich Fetten und öfen, mischbar und hat nützliche Lösungsmitteleigenschaften, wie z. B. als Lösungsmittel für fluorierte Olefine und andere fluorierte Materialien,

is wie beispielsweise Fluorparaffine. Sie kann zur Herstellung von Pasten und Dispersionen derartiger Materialien verwendet werden, die für Überzöge u. dgl. brauchbar sind, und sie kann als Entfettungsmittel verwendet werden.

to 1,1,2 -Trifluor - 2 - chloräthyl - difluormethyl-äther wird durch Fluorierung von 1 ,l,2-Trifluor-2-chloräthyl-dichlormethyl-äther in Gegenwart eines geeigneten Fluorierungskatalysators hergestellt gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:

(D

CHCI₂OCF₂CHFCi CHF₂OCF₂CHFCi + 2HCl

Fluorierungsmittel sind Fluorwasserstoff (HF) und Antimontrifluorid (SbF₃). Fluorierungskatalysatoren sind SbF₆, SbCl₅ oder SnCl₄. Wenn SbF₃ als Fluorierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorteilhafterweise beim Siedepunkt des Produktes durchgeführt, und das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, sobald es gebildet ist. Wenn Fluorwasserstoff als Fluorierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Niedrigere Temperaturen werden bevorzugt, da die Ausbeuten höher sind. Ein Temperaturbereich von O bis 10⁰C wird bevorzugt.

Die Verwendung der obigen Katalysatoren ist erforderlich, um die Fluorierung wirksam durchzuführen. In Abwesenheit derartiger Katalysatoren sind die Fluorierungsmittel unwirksam. Vorzugsweise wird der Katalysator in einer Menge zwischen V2 ^ur>d 10 Gewichtsprozent (berechnet als SbCI₅), bezogen auf das Reaktionsgemisch, verwendet. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt leicht durch Destillation abgetrennt werden.

Das bei der Herstellung des neuen Äthers verwendete Ausgangsprodukt Dichlormethyläther ist eine bekannte Verbindung. Sie kann durch Chlorierung von l,l,2-Trifluor-2-chIoräthylmethyl-äther gemäß der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden :

CH₃OCF₂CHFCl CH₂CIOCFs₁CHFCI
-(- CHCI₂OCF₁₁CFCi₁₁
+ CCI₃OCF₂CHFCi
+ CHCljOCFjCHFCl

(C)

(d)

Die Chlorierung wird vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 20 bis 4O⁰C unter Zugabe von nicht mehr als etwa 1,5 Mol-Äquivalenten Chlor durchgeführt. Die Reaktion verläuft glatt in Gegenwart von Licht unter Bildung von CHC1₂OCF₂CHFC1, das für die nachfolgende Fluorierung verwendet wird. Bei Zugabe von mehr als 1,5 Mol-Äquivalenten Chlor zu dem Reaktionsgemisch werden in dem Reaktionsprodukt merkliche Mengen der in der obigen Reaktionsgleichung (2) als (b) und (c) bezeichneten Nebenprodukte gebildet. Diese sind Abfall-Nebenprodukte, die die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt CHF₁₁OCf₁₁CHFCI

das aus den Ausgangsmaterialien herstellbar ist, direkt vermindern. Außerdem sind die Nebenprodukte CHCI₂OCf₂CFCI₂ und CCI_SOCF₂CHFCI

aus dem

CHCI₂OCf₄CHFCI

schwer zu entfernen. Wenn

CHCI₁₁OCF₂CHFCi zusammen mit dem Nebenprodukt

CHC1,OCF₂CFC1,

fluoriert wird, ist das Endprodukt mit dem entsprechenden fluorierten Äther

CHFi₁OCF₂CFCl₂

verunreinigt, der ebenfalls schwer abzutrennen ist; er besitzt außerdem milde Konvulsionsmittel-Eigenschaften, die es erforderlich machen, daß er aus dem Endprodukt, wenn dieses für Anästhesiezwecke verwendet werden soll, praktisch vollständig entfernt wird. Wenn jedoch die Chlorierung vorzugsweise bei 20 bis 40⁰C mit niedriger Umwandlung durch Zugabe von nur 1,5 Mol-Äquivalenten oder weniger Chlor durchgeführt wird, kann die Bildung von Nebenprodukten auf so geringe Mengen, wie etwa 4% des Reaktionsproduktes, herabgedrückt werden, wobei die Herstellung des !,l^-Trifluor^-chloräthyl-difluormethyl-äthers erleichtert und die Ausbeute erhöht wird. Vorzugsweise werden mindestens 1,25 Mol-Äquivalente Cl₈ verwendet. Bei diesem unteren Bereich kann das Monochloräthyläther-Zwischenprodukt

CH₂ClOCF₂CHFa

S i>is zu 60% des chlorierten Zwischenproduktgemisches ausmachen. Dieses Zwischenprodukt ist jedoch zur direkten Nachchlorierung oder Nachchlorierung zusammen mit dem Ausgangsäther leicht einsetzbar und stellt daher keinen Verlust an Aus-

o gangsmaterial dar.

Die folgende Zusammenstellung in der Tabelle zeigt die entsprechenden Prozentzahlen an Reaktionsprodukten, die bei der Umsetzung entsprechend den aufgeführten Mengen an zugesetztem Chlor erhalten werden.

Prozentzahlen an Reaktionsprodukten, die entsprechend den MoI zugesetztem Chlor erhalten werden

Reaktionsprodukt	0,2 j 0,49	32 67 1	0,78	Mol zug 1,25	esetztes ( 1,49	aiior 1,62	1,88	2,5	2,8	3,7
CH3OCF2CHFCl CH2CIOCf2CHFCI CHCI2OCF2CHFCi CH2CIOCF2CFCi8 CHCI2OCF3CFCi2 CCI3OCf2CHFCI CCl3OCF2CFCl2	75 25	19 74 6 1	1 63 33 2 0,5 0,5	0 50 46 1 1 2	0 36 57 3 3	20 64 0 12 5	O- 0 52 0 20 23 5	0 0 25 0 20 33 22	0 0 0 0 2 10 88

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des l.l^-Trifluor-Z-chloräthyl-difluormethyl-äthers.

Beispiel 1

Herstellung des Zwischenproduktes
CHCl_aOCF₂CHFCl

In einen 3-Hals-Rundkolben, der mit einem »Trockeneise-Kondensator, einem mit Glasfritte ausgestatteten Gaszuleitungsrohr, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet war, wurden 1180 g (8 Mol) CH₃OCF₂CHFCl eingebracht. Nach dem Spülen des Systems mit Stickstoff wurde über das Zuleitungsrohr Chlorgas zugeführt, während das Reaktionsgemisch gerührt und mit einer 300-Watt-Glühlampe bestrahlt wurde. Die Chlorierung erfolgte schnell und exotherm, und das Reaktionsgefäß wurde gekühlt, um die Temperatur zwischen 30 und 35 ⁰C zu halten. Die Abgase wurden vom Kopf des Kondensators in eine Wasserwaschvorrichtung geleitet, die in bestimmten Abständen mit einer Standardbase titriert wurde. Wenn insgesamt 1,45 Mol HCl pro Mol Äther titriert wurden, wurde die Umsetzung abgebrochen. Das erhaltene Rohprodukt wog 1566 g, was der Aufnahme von 1,41 Mol Chlor pro Mol Ausgangsäther entspricht. Das Produkt wurde entspannungsdestilliert und ergab in einer Ausbeute von 1480 g ein Produkt, das die folgende, durch Dampfphasenchromatographie bestimmte Zusammensetzung aufwies:

45,3% CH_sC10CF_tCHFCl
50,5% CHCI₂OCFjCHFCI

plus eine geringe Menge
CH₁₁CIOCF₁CFCi₁
1,8% CHCI₁OCF₁CFCi₁ und
2,1% CCUOCF₁CHFCi

Fraktionierte Destillation dieses Gemisches unter Verwendung einer 5 · 120-cm-Säule, die mit einer unter dem Namen Penn State bekannten Packung von V₁ Zoll gefüllt war, ergab 670 g eines Produktes, das

95% CH₂CIOCF₂CHFCi und
5% CHCI₂OCF₂CHFCi

enthielt; Siedepunkt 55 bis 6O⁰C bei 100 mm, nf 1,3748 bis 1,3795; und 670 g

CHCI₂OCf₂CHFCI
(95% rein, das 5%

CH₂CIOCF₂CFCi₂

enthält); Kp. 6O⁰C bei 100 mm, nf? 1,3870 bis 1,3875. Die Destillierrückstände bestanden hauptsächlich aus

CCI₃OCf₂CHFCI und CHCI₁OCf₁CFCI₂.

Beispiel 2

Herstellung von CHF₂OCF₂CHFC1

Zu einem Gemisch aus 2172 g (10 Mol)
CHCI₂OCf₁CHFCI

das wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde (und annähernd 5 %

CH₁CIOCf₁CFCI₁

enthält) und 40 g (2 Gewichtsprozent) SbCl₅ wurde wasserfreier Fluorwasserstoff zugeführt, wobei die Temperatur bei 0± 5°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde in einem Dreihalsgefäß aus rostfreiem Stahl durchgeführt, das mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl, einem Thermoelementeinsatz und einem kupfernen »Trockeneist-Kondensator ausgestattet war. Die Menge an aufgenommenem Fluorwasserstoff wurde durch Titration der freigesetzten HCl gemessen.

Nach Beendigung der Reaktion (Gesamtmenge an freigesetzter HCl: 1,98 Mol pro Mol Ausgangsäther) wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und die organische Schicht (1803 g, nf 1,3080) isoliert Das Rohprodukt wurde entspannungsdestilliert in einer 60 · 2-cm-Säule, die mit einer unter dem Namen Penn State bekannten Packung von ¹U Zoll gefüllt war, wobei 1594 g praktisch reines

CHf₂OCF₂CHFCI,

Kp. 56 bis 57°C, erhalten wurden. Durch weitere Destillation wurden 1450 g reiner Äther erhalten, Kp. 56,5, nf 1,3030. Ausbeute: 79% der Theorie, bezogen auf den Ausgangsäther.

Analyse:

Berechnet ... C 19,5, H 1,08, Cl 19,2%;
gefunden ... C 19,66, H 1,22, Cl 18,65%.

Die Verwendung von praktisch reinem

das frei von CHgClOCFjCFClg ist, in dem oben beschriebenen Verfahren gibt praktisch dieselben Resultate.

B e i s ρ i e I 3

Zu einem gerührten Gemisch aus 350 g (5,95 Äquivalenten) Antimontrifluorid und 10 g Antimonpentachlorid in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl wurden insgesamt 600 g CHCI₂OCf₈CHFCI zugegeben. Der Äther wurde langsam zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 60 bis 70°C gehalten wurde. Das Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, sobald es sich gebildet hatte. Das gesamte Destillat (450 g) wurde mit kalter 2n-Base (NaOH) gewaschen und über K₂CO₃ getrocknet und ergab 4(K) g rohen Äther.

Eine Gesamtmenge von 3454 g Äther, die auf diese Weise umgesetzt wurde, ergab 2448 g Rohprodukt. Fraktionierte Destillation ergab 1715 g Reinprodukt, Kp. 57⁰C, nf 1,3030. Ausbeute: 83% der Theorie.

1,1,2- Trifluor - 2 - chloräthyl - difluormethyl - äther zeigt bei Säugetieren anästhetische Eigenschaften und ist außergewöhnlich wirksam zur Herbeiführung und Aufrechterhaltung von Narkose in Laboratoriums-Versuchstieren, wie Mäusen, Kaninchen, Hunden und Affen, und bei Menschen, wenn es durch Inhalation verabreicht wird. Das Mittel ist in Sauerstoff über den gesamten, bei Atmosphärendruck erzielbaren Konzentrationsbereich nicht entflammbar. Es bietet sich zur wirksamen Anwendung als Inhalationsanästhetikum in Atmungsmischungen an, die die zum Lebra notwendigen Konzentrationen an Sauerstoff enthalten. Außerdem haben Untersuchungen mit diesem Mittel gezeigt, daß es gute Muskelrelaxation bewirkt, nicht toxisch ist, nur minimale Reizung und Sekretionen hervorruft, einen hohen Sicherheitsbereich aufweist, schnelle Induktion und schnelle Wiedererholung bewirkt, eine leichte Kontrolle der Narkoseliefe ermöglicht und mit Hilfsarzneimitteln verträglich ist, die üblicherweise zusammen mit Anästhetika verwendet werden, einschließlich Muskelrelaxantien, Thiopenta!, Secobarbital, Morphin, Meperidin und Atropin.

Die Wirksamkeit des Mittels wird durch die mit Mäusen durchgeführten Versuche veranschaulicht, bei denen getrennte Gruppen von fünf Mäusen in I-Liter-Gcfäßc eingebracht wurden, die vorher mit Sauerstoff gespült und mit verschiedenen, vorher festgelegten Mengen an diesem Mittel gefüllt wurden. Diese Untersuchungen zeigten, daß das Mittel selbst bei so niedrigen Konzentrationen, wie 1,25 Volumprozent ein wirksames Anästhetikum darstellt Bei höheren Konzentrationen tritt eine Verkürzung der Induktionszeit auf, so trat z. B. bsi 1,90% die Induktion in etwa 1,25 Minuten und bei 2,5% Konzentration in etwa 0 bis 0,60 Minuten ein. Nachdem die

ίο Versuchstiere 10 Minuten derartigen Atmungsatmosphären ausgesetzt waren, wurden sie herausgenommen und erholten sich sofort, wobei die Erholung beispielsweise fast augenblicklich bei der Konzentration von 1,25% und nach etwa 0,3 bzw. 0,60 Minuten nach einer Behandlung bei Anästhetikum-Konzentrationen von 1,90 bzw. 2,50% eintrat.

Im Zusammenbang mit anderen Versuchstieren wurden die Offen-Tropfmethode und das geschlossene System mit Gesichtsmaske zur Verabreichung des

ao Mittels angewandt Die Versuche wurden mit Affen durchgeführt unter Verwendung einer mittleren Gesamtdosis von 1,65 ml/kg/Std. während einer Reihe von '^Stunden-Narkosen. Die mittlere Induktionszeit betrug 2,35 Minuten und die Aufwachzeit 3,60 Mi- nuten. Die Histopathologie von Lebergewebe, das Affen entnommen wurde, die zwei Narkosen unterworfen worden waren, zeigte, daß die Leber praktisch normal war.
Die Wirksamkeit von l,l,2-Trifluor-2-chloräthy!- difluormethyl-äther wurde auch klinisch für chirurgische Anästesie gezeigt Klinisch kann das Mittel nach einer der wohlbekannten Techniken verabreicht werden, die zur Verabreichung von allgemeinen Inhalationsmitteln angewandt werden, wie die Offen-Tropf-, halbgeschlossenen und geschlossenen Systeme. Das Mittel ist stabil in Gegenwart von Kohlendioxidabsorbentien, die in geschlossenen oder halbgeschlossenen Narkosesystemen angewandt werden. Es wurde gefunden, daß im allgemeinen Konzentrationen an diesem Mittel von 0,5 bis 5,0 Volumprozent im Atemgemisch für Induktion und Aufrechterhaltung geeignet sind. Das Mittel wurde verwendet mit nur Sauerstoff zur Induktion und Aufrechterhaltung nach Prämedikation mit nur Meperidin und Scopolamin und ebenso zur Aufrechterhaltung nach der Einleitung mit Thiopental, wie es im allgemeinen bei der Verwendung von anderen bekannten Inhalationsanästhetika getan wird. Das Mittel kann mit Vorteil zusammen mit anderen Inhalationsanästhetika, wie Distickstoffoxid, verwendet werden. Distickstoffoxid, das von geringer Wirkung und normalerweise für sich allein zur tiefen chirurgischen Narkose nicht wirksam ist, erlaubt, wenn es zusammen mit l,l,2-Trifluor-2-chloräthyl-difluormethyl-äther in Konzentrationen in der Größenordnung von 50% des Tnhalationsgemisches verwendet wird, die wirksame Anwendung von 1,1,2-TrifIuor-2-chloräthyl-difluorinethyl-äther in Konzentrationsbereichen von 0,5 bis 2,0% und führt zu sehr zufriedenstellenden Narkosen. Einige der Vorteile bei der Verwendung von l.l^-Trifluor^-chloräthyld'fluormethyl-äther zusammen mit Distickstoffoxid in den obenerwähnten Verhältnissen und zusammen mit Sauerstoff sind geringere Kosten der Anästhetika, größere Analgesic, bessere Relaxation und besser kontrollierbare Anästhesiegemische zur Verwendung in geschlossenen Systemen, wo sich hohe Konzentrationen an l.l^-Trifluor^-chloräthyl-difluormethyläther ansammeln könnten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 1,1,2 - Trifluor - 2 - chloräthyl - difluormethyläther der Formel

CHF₈-O-CFiCHFCl

2. Inhalations-Anästhetikum-Zusaramensetzung, enthaltend 1,1,2- Trifluor - 2 - chloräthyl - difluormethyl-äther als Wirkstoff.

3. Verfahren zur Herstellung von 1,1,2-Trifluor-2-chloräthyl-difluormethyl-äther, dadurch gekennzeichnet, daß man l.l^-Trifluor^-chloräthyl-dichlormethyl-äther mit HF oder SbF₃, in Gegenwart von SbCI₅, SbF₅ oder SnCl₄ umsetzt