DE2058520C3 - Substituierte Trifluoräthylmethyläther, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende inhalationsanästhetische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Trifluoräthylmethyläther, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende inhaliationsanästhetische Zusammensetzungen zur Erzeugung von Anästhesie bei lufteinatmenden Säugetieren, die anästhesierbar sind.

Die Verbindungen besitzen folgende allgemeine Formel:

CF₂XOCF₂CFBrX

in der X Wasserstoff oder Chlor und wenigstens ein X Chlor ist.

Die Verbindung l.'.^-Trifluor^-chlor^-bromäthyldifluor-methyiäther besitzt folgende Formel:

CHF₂OCF₂CFCIBr

Sie ist eine klare, farblose Flüssigkeit mit einem nicht unangenehmen Geruch. Sie besitzt folgende physikalische Eigenschaften: Kp. = 82° C; Dampfdruck bei 3O⁰C= 125 mm; spezifisches Gewicht= 1,7; Brechungsindex π?> = 1,3514; Molekulargewicht = 263,5. Die Verbindung ist nicht brennbar, gegenüber Natronkalk stabil und sie ist ein starkes Anästhetikum für gegenüber Inhalationsanästhesie empfänglichen Säugetieren.

Die Verbindung l,1,2-Trifluor-2-bromäthyl-difluorchlormethyläther besitzt folgende Formel:

CF₂CIOCF₂CHFBr

Sie ist eine klare, farblose Flüssigkeit mit einem sehr schwachen Geruch. Sie besitzt folgende physikalische

Eigenschaften: Kp.=81°C; Dampfdruck bei 25°C=95 mm; spezifisches Gewicht =1,7; Brechungsindex λ?= 1.3465; Molekulargewicht = 263,5. Die Verbindung ist nicht brennbar, gegenüber Natronkalk stabil und sie stellt ein starkes Anästhetikum für gegenüber Inhalationsanästhesie empfänglichen Säugetieren dar. Die Verbindung ist ebenfalls leicht mit anderen organischen Flüssigkeiten einschließlich Fetten und ölen mischbar und sie besitzt nützliche Lösungsmitteleigenschaften, z. B. als ein Lösungsmittel für fluorierte Olefine und andere fluorierte Substanzen vie Fluorwachse. Sie kann zur Herstellung von Pasten und Dispersionen solcher, für Überzüge u. dgl. brauchbaren, Materialien verwendet werden, und sie kann als Entfettungsmittel angewandt werden.

Jede der Ätherverbindungen wird vorzugsweise durch die folgenden Reihen von Reaktionen hergestellt, die die stufenweise Chlorierung und Fluorierung von l,],2-Trifluor-2-bromäthylmethyläther einschließen:

CHsOCF₂CHFBr

- CHChOCF₂CFClBr
CCbOCF₂CHFBr

CHChOCF₂CFCIBr+ HF+ SbCIs

- CHF₂OCF₂CFClBr

CCbOCF₂CH FBr + H F + SbCIs

- CF₂ClOCF₂CHFBr

Die Verbindung l,1,2-Trifluor-2-bromäthylmethyläther ist eine wohlbekannte Substanz, die durch Umsetzung von Methanol, CH3OH, und Trifluorbromäthylen, CF₂ = CFBr, in Anwesenheit von gelöstem, metallischem Natrium hergestellt werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb 30⁰C und unter Stickstoff durchgeführt. Der gewünschte 1,l,2-Trifluor-2-bromäthylmethyläther kann von der Reaktionsmasse abgetrennt und durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden.

Die Vorläuferverbindung 1,1,2-Trifluor-2-bromäthylmethyläther wird dann zur Bildung von

oder

CHCl₂OCF₂CFClBr
CCbOCF₂CHFBr

chloriert. Die Chlorierung von CHaOCF₂CHFBr sollte entweder in einem vollständig oder teilweise durchsichtigen Behälter durchgeführt werden, so daß der Reaktion Photoenergie zugeführt werden kann. Geeignete Quellen für Photoenergie sind Glüh-, UV- und Leuchtstofflampen und Sonnenlicht.

Die Chlorierung wird durchgeführt, indem gasförmiges Chlor in das flüssige CHsOCF₂CHFBr eingeleitet wird, während es stark belichtet wird. Das Chlor wird mit derselben Geschwindigkeit addiert, mit welcher es reagiert, dies kann durch Prüfung auf Chlordämpfe in dem aus der Chlorierungsapparatur austretenden Gasstrom bestimmt werden. Die Reaktion ist exotherm, so daß zu der Chlorierungsapparatur zur Kontrolle der Reaktion Wasser zugeführt werden sollte. Die Chlorierung kann bei beliebigen Temperaturen von 15°C bis hinauf zum Siedepunkt der Chlorierungsmischung durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden üblicherweise bei 25 bis 35° C gefunden, wo die Reaktionsgeschwindigkeit ausreichend schnell ist und die Bildung von Nebenprodukten gering ist.

Die die Chlorierungsapparatur verlassenden Stoffe

sollten durch einen Wasserwäscher zur Lösung des gebildeten HCl geleitet werden. Die Chlorierung sollte fortgeführt werden, bis etwa 2,5 Mol HCl pro Mol Ausgangsäther durch Titration des gelösten HCI mit einer Standardlauge nachgewiesen werden. Die ChIorierung kann durch die Menge des durch den Äther geperlten Chlors geregelt werden und durch die Menge an gebildetem HCl bestimmt werden. Falls zu wenig HCl entwickelt wird, zeigt dies an, daß die Chlorierungsprodukte hauptsächlich das Mono- oder Dichlorprodukt sind. Falls zu viel HCl bestimmt wird, zeigt dies, daß Polychlorprodukte gebildet wurden, oder daß der Äther in nicht erwünschte, chlorierte Reaktionsprodukte zersetzt wurde.

Die niederen Chlorierungsprodukte können aus dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation gefolgt von weiterer Chlorierung, um die Ausbeute des gewünschten Produktes anzuheben, abgetrennt werden.

Im Anschluß an die Chlorierung kann das Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation oder durch Dampfphasenchormatographie aufgetrennt werden. Falls die Destillation angewandt wird, wird es empfohlen, daß der Druck im Hinblick auf das hohe Molekulargewicht der Produkte

CHCl2OCF2CFCIBr CChOCF₂CHFBr

reduziert wird. Übermäßige Erhitzung sollte im Hinblick auf die Möglichkeit der Zersetzung der gewünschten Produkte vermieden werden. So hergestelltes

CHCbOCF₂CFClBr CChOCF₂CHFBr

35 Chloratome ausgetauscht wurden. Die bevorzugte Stelle für die Fluorierung liegt in der mit Chlor substituierten Methylgruppe, wodurch sich die Bildung von

CHF₂OCF₂CFClBr CF₂ClOCF₂CHFBr

sollte dann in ein Reaktionsgefäß überführt werden, welches während der Fluorierungsreaktion nicht angegriffen wird. Ein Behälter aus rostfreiem Stahl, Kupfer, Nickel oder Platin ist sehr geeignet. Vor Beginn der Fluorierung sollte ein Katalysator wie SbCIs, SnCU oder SbFs zu den chlorierten Ausgangsmaterialien zugesetzt werden. Die Fluorierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem gasförmiger HF durch das Reaktionsgemisch durchgeperlt oder indem festes SbF3 zu dem Gemisch zugesetzt wird.

Die Fluorierungsreaktion wird vorzugsweise bei 0°C durchgeführt. Es können höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden, jedoch wurde gefunden, daß höhere Temperaturen unerwünschte Reaktionsprodukte erzeugen, während niedrigere Temperaturen eine langsame Reaktionsgeschwindigkeit zur Folge haben.

Die aus der Fluorierungsapparatur herausströmenden Substanzen sollten durch einen Wasserwäscher zur Sammlung von HCl, welches während der Reaktion gebildet wird, durchgeleitet werden. Die Menge an gebildetem HCl ist äquivalent zu der Anzahl der Chloratome, welche gegen Fluor ausgetauscht wurden. Zu wenig entwickeltes HCI zeigt einen unvollständigen Austausch an. Zu viel HCl zeigt entweder eine Überfluorierung oder eine Zersetzung an. Die Fluorierung sollte fortgeführt werden, bis annähernd 2 Mol HCl für jedes Mol

CHCI₂OCFzCFCIBr CChOCF₂CHFBr

anfpefaneen werden, wodurch angezeigt wird, daß zwei ergibt, in Abhängigkeit davon, welcher chlorierte Äther verwendet wurde. Das gewünschte Reaktionsprodukt kann leicht von dem Reaktionsgemisch durch fraktionierte Destillation abgetrennt werden. Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert

Beispiel 1 Sythese von CHsOCF₂CFHBr

10 g Natrium wurden in 500 cm³ Methanol gelöst, und es wurden (angsam 500 g CF₂=CFBr unter Kühlung (weniger als 30⁰C) und Rühren hinzugegeben. Ein Stickstoffüberdruck wurde in dem Gefäß aufrechterhalten, um keine Luft in das System eindringen zu lassen. Bei Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und die gewonnenen 540 g des rohen Produkts wurden bei 100 ram fraktioniert destilliert, wobei 475 g Substanz, Kp.=36° bei 100 mm, π?=! 3660 erhalten wurden. Dieses Produkt war zu 99% rein und für eine Chlorierung ausreichend.

Herstellung von CHCI₂OCF₂CFCIBr

Etwa 1000 g CHjOCF₂CHFBr, welche wie vorstehend beschrieben, hergestellt worden waren, wurden in eine mit einem Wassermantel versehene und mit einem Kühler in Form eines rrockeneis-Kühlfingers und einem Glasfritteneinleitungsrohr versehene Chlorierungsapparatur gegeben, und es wurde Chlor durch die Lösung durchgeperlt, die belichtet wurde. Das ausströmende HCI wurde in einem Wäscher gesammelt, und gleiche Teile wurden mit einer Standardlauge titriert. Die Reaktion wurde fortgeführt, bis 2,4 Mol HCl pro Mol Äther titriert wurden. Im Anschluß an die Chlorierung wurden 887 g an Material gewonnen. Die Zusammensetzung des erhaltenen Materials wurde durch Dampfphasenchormatographie bestimmt, hierbei wurden gefunden:

9% CHCl₂OCF₂CHFBr. 41% CChOCF₂CHFBr. 250/0 CHCl₂OCF₂CFCIBr, 23% CChOCF₂CFClBr.

Die fraktionierte Destillation dieses Gemisches ergab 190 g CHCI₂OCF₂CFClBr, Kp.=70° bei 50 mm, n? = 1,4230, Elementaranalyse auf CjHBrCbFsO:

Berechnet: C 12,15, H 034, F 19,2%; gefunden: C 12,45, H 038, F 1834%.

Die fraktionierte Destillation dieses Gemisches ergab ferner 169 g CChOCF₂CHFBr, Kp.=72 bis 75°C bei 50 mm, n?-= 1,4325, Elementaranalyse auf CjHBrChFsO:

Berechnet: C 12,15, H 0,34, F 19,2%; gefunden: C 12,03, H 0,33, F 1838%.

Herstellung von CHF₂OCF₂CFCIBr

Ein
wurde

1 - Liter- Dreihalskolben mit einem kupfernen

aus rostfreiem Stähl Trockeneis-Kühlfinger,

einem Rührer aus rostfreiem Stahl und einem kupfernen Gaseinleitungsrohr versehen. In den Kolben wurden dann 50 g CHCl2OCF2CFClBr und 2,5 g SbCIs eingebracht. Dann wurde HF-Gas langsam über die gerührte Mischung, welche bei 0⁰C gehalten wurde, geperlt. Die Reaktion wurde fortgeführt, b;^ 0,4 Mol HCI aufgefangen waren, was durch Titration des HCI, welches in Wasser gelöst war, bestimmt wurde. Es wurden 25 g Produkt gewonnen. Die fraktionierte Destillation unter Verwendung einer mit Glaswendeln gefüllten Säule von 30xü,5cm ergab das reine Produkt, Kp. = 82° C, n?= 1,3514, Elementaranalyse auf CjHBrCIFsO:

Berechnet: C 13,7, H 0,38, F 36,2%;
gefunden: C 13,66, H 037, F 35,9%.

Die Struktur von CHF2OCF2CFClBr wurde durch Elementaranalyse, ferner durch NMR- und IR-Spektren bestimmt.

Beispiel 2
Herstellung von CFzCIOCF₂CHFBr

Ein 1-Liter-Dreihalskolben aus rostfreiem Stahl wurde mit einem kupfernen Trockeneis-Kühlfinger, einem Rührer aus rostfreiem Stahl und einem kupfernen Gaseinleitungsrohr ausgerüstet. In den Kolben wurden 50 g CChOCF₂CHFBr und 2,5 g SbCIs eingebracht. Dann wurde langsam HF-Gas durch das gerührte Gemisch, welches auf 0⁰C gehalten wurde, durchgeperlt. Die Reaktion wurde durchgeführt, bis 04 Mol HCl gesammelt waren, was durch Titration des ausströmenden HCI, das in Wasser gelöst war, bestimmt wurde. Es wurden 25 g Produkt gewonnen. Die fraktionierte Destillation unter Verwendung einer mit Glaswendeln gefüllten Kolonne von 30 χ 0,5 cm ergab das reine Produkt, Kp. = 81°C, n?= 1,3465, Elementaranalyse auf C₃HBrClFsO:

Berechnet: C 13,7, H 0,38, F 36,2%;
gefunden: C 13,87, H «,40, F 36,2%.

Die Struktur von CF₂CIOCF₂CHFBr wurde durch Elementaranalyse und durch NMR- und IR-Spektren bestimmt.

Um die Wirksamkeit von l,1,2-Trifluor-2-chlor-2-bromäthyldifluormethyläther und l,1,2-Trifluor-2-bromäthyl-difluorchlormethyläther Ms Inhalationsanästhetika zu bestimmen, wurde eine Reihe von Untersuchungen in Kombination mit Sauerstoff an Mäusen durchgeführt. Die untersuchten Ätherverbindungen waren mindestens 99,5% rein, was durch Dampfphasenchromatographen bestimmt wurde.

Gruppen von fünf Mäusen wurden in ein Standgefäß gebracht und einer Konzentration von 1,25 Volumprozent CHF₂OCF₂CFCIBr ausgesetzt. Nach einer durchschnittlichen Induktionsperiode von 2,3 min, die frei von Erregung war, waren die Mäuse anästhesiert. Während der Anästhesiedauer zeigten die Mäuse keine Veränderung der Atmung und keine sichtbaren ungünstigen Wirkungen. Es wurde ein gutes anästhetisches Syndrom erzeugt, und die Mäuse wurden in einem leichten Anästhesiezustand gehalten. Eine geringe periphere Erweiterung von Blutgefäßen (Vasodilatation) wurde beobachtet. Die Mäuse erholten sich in etwa 2,45 min im Anschluß an die Entfernung aus dem Standgefäß und zeigten keine Nachwirkungen.

Gruppen von fünf weiteren Mäusen wurden dann einem gleichartigen Test mit 2,5 Volumprozent der Verbindung unterzogen. Nach einer durchschnittlichen Induktionsperiode von 135 min wurde ein ausgezeichnetes anästhetisches Syndrom erzeugt. Die Anästhesie war tief und die Entspannung ausgezeichnet. Die Atmung war leicht erschwert, und es wurde eine geringe, periphere Vasodilatation beobachtet. Die Induktionsperiode verlief sehr glatt mit keiner sichtbaren Erregung. Bei der Entfernung aus dem Standgefäß erholten sich die Mäuse vollständig in etwa 7 min.

Gruppen von fünf Mäusen würden ebenfalls in einem Standgefäß untergebracht und einer Konzentration von 1,25 Volumprozent CF₂ClOCF₂CHFBr ausgesetzt. Nach einer Induktionsperiode von 43 min. welche frei von Erregung war, waren die Mäuse anästhesiert. Während der Anästhesieperiode zeigten die Mäuse keine Veränderung in der Atmung und keine sichtbaren ungünstigen Wirkungen. Es wurde ein gutes anästhetisches Syndrom erzeugt, und die Mäuse wurden in einem leichten Zustand von Anästhesie gehalten. Die Mäuse erholten sich in 13 min im Anschluß an die Entfernung aus dem Standgefäß und zeigten keine Nachwirkungen. Gruppen von fünf weiteren Mäusen wurden dann einem gleichartigen Test mit 2,5 Volumprozent der Verbindung unterzogen. Nach einer Induktionsperiode von 1,2 min wurde ein ausgezeichnetes, anästhetisches Syndrom erzeugt. Die Anästhesie war tief die Entspannung ausgezeichnet. Die Atmung und die Färbung waren normal, und es wurde keine periphere Vasodilatation beobachtet. Die Induktionsperiode verlief sehr glatt ohne sichtbare Erregung. Bei der Entfernung aus dem Standgefäß erholten sich die Mäuse vollständig in 2,5 min.

Zum Vergleich wurden Versuche mit der aus der US-PS 34 61213 bekannten Verbindung, nämlich 1,l-Difluor-2,2-dichloräthyl-difluormethyläther durchgeführt.

Gruppen von 5 Mäusen wurden einer Konzentration von 1,25 Volumprozent CHF₂-O-CF₂CHCb ausgesetzt. Nach einer durchschnittlichen lnduktionspericde von 0,90 min waren die Mäuse anästhetisiert. Bei einem gleichartigen Versuch jedoch mit einer Konzentration von 2,5% war die Induktionsperiode 0,45 min. Bei diesem Versuch wurde eine Depression der Atmung festgestellt. Dies wurde auch bei Untersuchungen an Hunden festgestellt. Hierbei wurde mit Dosen von 0,6

_4S bis 1,0 ml/kg/h in einem geschlossenen System gearbeitet. Die Tiere zeigten eine ausgeprägte Depression der Atmung, die bei tieferer Anästhesie von einer Depression des Kreislaufs begleitet wurde. Diese Vergleichsversuche zeigen, daß die inhalationsanästhetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bedeutend bessere Ergebnisse liefern, als die bekannten Erfindungen, da die unerwünschte Depression der Atmung bei den Versuchstieren bei den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auftritt.

Die Verbindung l,1^-Trifluor-2-chlor-2-bromäthyldifluormethyläther und 1,1,2-Trifl\ior-2-bromäthyl-difluorchlormethyläther zeigen ausgezeichnete, anästhetische Eigenschaften bei der Inhalationsanästhesie zugänglichen Säugetieren. Die Verbindungen sind nicht brennbar und gegenüber Natronkalk stabil. Die Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Inhalationsanästhetikum in atmungsfähigen Gemischen, welche lebenserhaltende Konzentrationen an Sauerstoff enthalten. Zusätzlich zeigten Untersuchungen, daß sie hochwirksam sind, gute Muskelentspannung gewährleisten, nicht toxisch sind, eine hohe Sicherheitsschwelle besitzen, eine rasche Induktion frei von Erregung und eine rasche Erholung gewährleisten, und daß sie eine

leichte Steuerung des Ausmaßes der Anästhesie erlauben.

Die wirksame Menge von

CH 1-2OCF₂CFCIBr

CFjCIOCFzCHFBr

welche angewandt werden muß, hängt von dem Grad der Anästhesie ab, in welches das Säugetier versetzt werden soll, dir Geschwindigkeit, mit welcher die Anästhesie induziert werden soll, und der Zeitdauer, während der die Anästhesie aufrechterhalten werden

soll. Volumprozentsätzc von

CHFzOCF₂CFCIBr
CF₂CIOCFiCHFBr

in Sauerstoff von einem Bruchteil eines Prozentes bis zu mehreren Prozent können angewandt werden. Die die Anästhesie kontrollierende Person kann die Menge des zu verwendenden, besonderen Äthers cinrcgulieren, wobei mit einer kleinen Menge begonnen wird und allmählich die Menge gesteigert wird, bis die gewünschte Tiefe der Anästhesie erreicht ist. Indem dann die physikalischen Eigenschaften des Säugetieres überwacht werden, wie dies übliche Praxis ist, können die Dauer und die Tiefe der Anästhesie leicht kontrolliert werden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. l.l^-Trifluor^-oromäthyl-difluorchlormethyläiher der Formel

CF₂ClOCF₂CHFBr

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CF₂XOCF₂CFBrX

in der X Chlor oder Wasserstoff und wenigstens ein X Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung

CHsOCF₂CHFBr
unter Herstellung von

CCIjOCF₂CHFBr
oder

CHChOCF₂CFCIBr

chloriert wird und die erhaltenen Verbindungen

CCbOCF₂CHFBr
oder

CHChOCF₂CFClBr

mit einem geeigneten Fluorierungsmittel fluoriert werden.

3. Inhalationsanästhetische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel

CF₂XOCF₂CFBrX

in der X Chlor oder Wasserstoff und wenigstens ein X Chlor ist.