DE1643591A1

DE1643591A1 - 1,1,2-Trifluor-2-chloraethyldifluormethyl-aether

Info

Publication number: DE1643591A1
Application number: DE19671643591
Authority: DE
Inventors: Terrell Ross C
Original assignee: Air Reduction Co Inc
Current assignee: Airco Inc
Priority date: 1966-10-03
Filing date: 1967-10-02
Publication date: 1971-05-06
Also published as: SE353897B; BE764790Q; GB1138406A; FR7054M; US3469011A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verbindung 1,1,2-Tri:n.uor-2-ehloräthyl-difluoraethyl-äther der Strukturformel CHP₂OOP₂OHPCi, das Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Anästhetikum.

1,1,2-Trifluor-2-chloräthyl-difluormethyl-äther ist eine flüchtige, nicht entzündbare flüseiglceit mit den folgenden Eigenschaften: Siedepunkt 56,5°C; Brechungßindex n^²⁰ 1,3025; spezifisches Gewicht 25°/25* 1,5167. Sie Verbindung ist außergewöhnlich stabil, unterliegt keinem Abbau in Segenwart

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von Allcali oder Iijcht und besitst sehr vorteilhafte an-Usthetische Eigenschaften. Biese Verbindung ist leicht mit anderen organischen Flüssigkeiten, einschließlich Fetten und Ölen, mischbar und hat nützliche IiSsungsniitteleigenschaften, wie z.B. als Lösungsmittel für fluorierte Olefine und andere fluorierte Materialien, wie beispielsweise Pluorparaffine· Sie lcann aur Herstellung von Pasten und Dispersionen derartiger Materialien verwendet werden, die für Überzüge und dergl. brauchbar sind, und sie kann als Entfettungsmittel verwendet werden.

kann leicht

durch £luorierung des entsprechenden Dichlormethyläthers in Gegenwart eines geeigneten Iftuorierungskatalysators hergestellt werden gemäß der folgenden Reaktionsgleichung:

(1) CHOI₉OGP₉CEPoI SL* CHP₉OCP₉OHPCi + 2HCl ^{2 2} Kat, ^{2 2}

Fluorierungsmittel, die sur Durchführung der obigen Reaktion brauchbar sind, sind Fluorwasserstoff (HP) und Antimontrifluorid (SbP,). Za KLuorierungskatalysatoren, die verwendet werden, gehören fünfwertige Antimonsalze, wie SbP₅,

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^ oder vierwertige Zinnhalogenide, vie SnOl,· Venn , als Pluorieruiysgmtttel verwendet wird, wird die Umsetzung vorteilhafterweise beim Siedepunkt des Produktes durchgeführt, und dae Produkt vird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, sobald es gebildet 1st. Venn 20.UOrwasserstoff als Fluorierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt dos Reaktionsgemisches durchgeführt werden, niedrigere !Temperaturen werden bevorzugt, da die Ausbeuten höher sind. Bin Temperaturbereich von 0 bis 10⁰G wird bevorzugt.

Die Verwendung der obigen Katalysatoren 1st erforderlieh, um die HLuorierung wirksam durchzuführen. Xn Abwesenheit derartiger Katalysatoren sind die Huorierungsmittel unwirksam. Vorzugsweise wird der Katalysator in einer Menge «wischen 1/2 bis 10 Gew.-£ (berechnet als SbCl₅), bezogen auf Reaktionsgemisch, verwendet. Hach Beendigung der Reaktion kann das Produkt leicht durch Destillation abgetrennt werden»

Der bei der Herstellung des neuen Ithers verwendet« Torlänfer Diohlormethyläther ist eine bekannte Verbindung. Sie kann 1« übrigen vorteilhafterweise durch Chlorierung von 1,1,2-Trifluor-2-chloräthylmethyl-äther gemäß der folgenden Re-

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aktionsgleiohung	hergestellt werden:	ρ Uitg J.UU ₂	(a)
(2) CH-OCP₂CHPGl	Ci₂	CHCI₂OCP₂CPCi₂ +	Cb)
	CCI₃OCP₂CHPCi +	M
	CHCI₂OCP₂CHPGi	(d)

Die Chlorierung wird vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen 20 bis 40⁰C unter Zugabe von nicht mehr als etwa 1,5 Mol-Äquivalenten Chlor durchgeführt. Me Reaktion erfolgt leicht in Gegenwart von Glühlicht unter Bildung des gewünschten C^Ci₂OCP₂CHPGI, das für die nachfolgende Pluorierong verwendet wird· Bei Zugabe von mehr als 1,5 Mol-Äquivalenten Chlor zu dem Reaktionsgemiseh werden in dem Reaktioneprodukt merkliche Mengen der in der obigen Reaktionsgleichung (2) als (b) und (c) bezeichneten nebenprodukte gebildet. Diese sind Abfall-Hebenprodukte, die die Auebeute an dem gewünschten Endprodukt OEP₂OCP₂CHFCi₉ das aus den Ausgangeaaterlälle* herstellbar ist, direkt vermindern. Außerdem eind die Hebenprodukte CHCi₂OCP₂CPCI₂ und CCI-OCP₂CHFCi aus dem Dichlormethyläther-Vorläuferprodukt schwer zu entfernen, und deren Entfernung vor einer weiteren Verarbeitung bringt daher

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wesentliche zusätzliche Arbeit und Kosten mit sich. Wenn das ßiehlarmethyläther-Vorläuf eiprodukt zusammen mit dem Hebenprodukt CHGi₂OCP₂CPGI₂ fluoriert wird, ist das Endprodukt mit dem entsprechenden fluorierten Äther CHP₂OCP₂CKiI₂ verunreinigt, der ebenfalls aus dem gewünschten Endproduktäther schwer zu entfernen ist; er besitzt außerdem milde Konvulsionsmittel-Eigenscbaftan, die es erfordea Lioh machen, daß er aus dem Endprodukt, wenn dieses für Anästhesiezwecke verwendet werden soll, praktisch vollständig entfernt wird. Wenn 3edoch die Chlorierung vorzugsweise bei 20 bis 40⁰C mit niedrigerer Umwandlung durch Zugabe von nur 1,5 MoI-Äquivalenten oder weniger Chlor durchgeführt wird, kann die Bildung von ungewünschten Nebenprodukten auf so geringe Mengen, wie etwa 4^ des Reaktionsproduktes, herabgedrückt werden, wobei die Herstellung des gewünschten Äthers stark erleichtert und die Umwandlung und Ausbeute des Verfahrens stark erhöht wird» Vorzugsweise werden mindestens 1,25 Mol-Äquivalente . Cl₂ verwendet» Bei diesem unteren Bereich kann das Konochloräthyläther-Zwischenprodukt CH₂CIOCP₂OHPCi bis en 60jf des chlorierten Zwischenproduktgemisches ausmachen. Dieses Zwischenprodukt ist jedoch zur direkten Kachchlorierung oder Kachchlorierung zusammen mit dem Auegangeäther leicht einsetzbar und stellt daher keinen Verlust an Ausgangsmaterial dar.

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Sie folgende ZusammensteBing in Xabelle I zeigt die entsprechenden Prozentzahlen an Reaktionsprodukten, die bei der Umsetzung entsprechend den aufgeführten Mengen an zugesetztem Chlor erhalten werden.

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JCa"belle I

Prozenteahlen an Reaktionsprodukten, die entsprechend den Holen suge- . setztem Chlor erhalten werden

Eealctioneprodukt

Hole zugesetztes Chlor

0,2 0,49 0,78 1,25 1,49 1,62 1,88 2,5 2,8 3,7

CH₂CIOOS₂GETOi

GH₂CIOCP₂CSCi₂ CHCi₂OOS₂CPCI₂ CCljOCSgCHSCl

75	32	19	1	0	0	—	0	0	0
25	67	74	63	50	36	20	0	' 0	0
-	1	6	33	46	57	64	52	25	0
mm	-	1	CM	1	1	0	0	0	0
mm	-	-	0,5	1	3	12	20	20	2
-	-	-	0,5	CVl	3	4	23	33	10
MMt					—	5	5	22	88

folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erf indungsmäßen Verbindung.

Beispiel I

Herstellung des Zwischenproduktes CHOlgOOPgCHPOl

In einen 3~Halsrundkolben, der mit einem ⁿ!Eroekeneisⁿ-Kon~ sator, einem mit Glasfritte ausgestattetem Gaszuleitungerohr, einem Thermometer und einem Rührer ausgestattet «ar, wurden 1180 g (8 Mol) OH₅OCP₂OHS¹Cl eingebracht. Bach dem Spülen des Systems mit Stickstoff wurde über das Zuleitungsrohr Chlorgas zugeführt, während das Reaktionsgemisch gerührt und mit einer 300 Watt-Glühlampe bestrahlt wurde. Die Ghlorierung erfolgte schnell und exotherm, und das Reaktionsgefäß wurde gekühlt, um die !Temperatur zwischen 30 und 35⁰C zu halten. Die Abgase wurden vom Kopf des Kondensators in eine Wasserwaschvorrichtung geleitet, die in bestimmten Abständen mit einer Standardbase titriert wurde. Wenn insgesamt 1,45 Hol BCl pro Mol Äther titriert wurden, wurde die Umsetzung abgebrochen. Sas erhalten« Rohprodukt wog 1566 g, was der Aufnahme von 1,41 Hol Chlor pro Hol Ausgangs&ther entspricht. Bas Produkt wurde flash-destilliert und ergab in einer Ausbeute Ton 14-80 g ein Produkt, das die folgende, durch Dampfphasenchromatographie bestimmte Zusammensetzung aufwies:

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45,

50,5# CHGlgOCPgOHPOl plus eine geringe Menge

CH₂ClOOPgCPOl₂ 1,8 # CHCl₂OCPgCPCl₂ und 2»1 fß CCI₃OCP₂CHPOi.

fraktionierte Destillation dieses Gemischen unter Verwendung einer 5 x 120 cm Säule, die mit 1/4 Zoll - Penn State Backung gefüllt war, ergab 670g eines Produktes, das 953*

CHgClOCPgCHPCl und 5# CHCl_k>OCPgCHPCl enthielt; Siedepunkt 55 bis 60⁰C bei 100 mm, n^²⁰ 1,3748 bis 1,3795; und 670g CHCi₂OCP₂CHPCI (95* rein, das 55* CHgClOCPgCPCl₂ enthalt) f Ip. 60°ö bei 100 mm, n^²⁰ 1,3870 bis 1,3875. Die Destillierrückstände bestanden hauptsächlich aus CCl^OCPgCHPOl und CHCI₂OCP₂OPCi₂.

Beispiel JI

Herstellung von CHP₂OCPgCHPCl

Zu einem Gemisch aus 2172 g (10 Hol) CHCIgOOPgCHPCl, das wie in Beispiel I beschrieben hergestellt wurde (und annähernd 5* CHgClOCPgCPClg enthält) und 40 g (2

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- io -

SbOl^ wurde wasserfreier fluorwasserstoff zugeführt, wobei die !temperatur bei 0+ 5^e0 gehalten wurde. Die Umsetzung wurde in einem Dreihalsgefäß aus rostfreiem Stahl durchgeführt, das mit einem Rührer aus rostfreiem Stahl» einem Ihermoelementeinsatz und einem kupfernen "Irookeneis"-Kondensator ausgestattet war. Die Menge an aufgenommenem fluorwasserstoff wurde durch Titration der freigesetzten BCl gemessen. Hach Beendigung der Reaktion (Gesamtmenge an freigesetzter HCl: 1,98 Hol pro Hol Ausgangsäther) wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und die organische Schicht (1803g, O₁J²⁰ 1,3080) isoliert. Das Rohprodukt wurde flashdestiUiert in einer 60 ζ 2 cm-Säule, die mit 1/4 Zoll-Penn State-Packung gefüllt war, wobei 1594g praktisch reines CHF₂OCP₂OHFGi, Sp. 56 bis 57 ⁰C, erhalten wurden. Durch weitere Destillation wurden 145Og reiner Äther erhalten, , - 56,5, njj²⁰ 1,3030.

Analyse: berechnet: C 19,5} B 1*08; Cl 19,2 j£ gefundene C 19,66;H 1,22; Gl 18,65*

Die Verwendung von praktisch reinem CHCi₂OOP₂CHPCI, da» frei von geringen Mengen OH₂ClOCP₂OrCl₂ ist, in dem oben beschriebenen Verfahren gibt pxaktisoh dieselben Resultate ·

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ν-

Beispiel III

Zu einem gerührten Gemisch, aus 35Og (5,95 Äquivalenten) Antimontrifluorid und 10 g Antimonpentachlorid in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl wurden insgesamt 600g OHCi₂OCF₂ zugegeben. Der Äther wurde langsam zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 60 "bis 70⁰C gehalten wurde. !Das Produkt wurde aus dem Reaktionagemisch abdeetilliert, sobald es sich, gebildet hatte. Das gesamte Destillat (450g) wurde alt kalter 2n-Base gewaschen und über K₂CO₅ getrocknet und ergab 400g rohen Äther·

Sine Gesamtmenge von 5454g Äther, die auf diese Weise unbesetzt wurde, ergab 2448g Rohprodukt» !fraktionierte Destillation ergab 1715gReiq?rodukt, Kp. 57°C_f Xi₃,²⁰ 1,3030*

1_t1,2-Srifluor~2-chloräthyl-di£Luoraeth7l-äther zeigt in Säugetieren anaethetisehe Eigenschaften ttnd ist aufiergewohnlich wirksam «ar Herbeiführung und Aufrechterhaltung Ton Narkose in Laljoratoriuus-Tersuchstieren, wie Mäusen, Kaninchen, Suaden und Affen, und bei Menschen, wenn «· durch Inhalation verabreicht wird. Das Mittel ist in Sauerstoff über das gesamte, bei Atmosphärendruok eraielbare Icmaentrationsbereioh nicht entflammbar. Se bietet sieh eur wirk-

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samen Anwendung als Iiihalationsanasthetikum in Atmungsmischungen an, die die 213m Leben notwendigen Konzentrationen an Sauerstoff enthalten. Außerdem haben Untersuchungen mit diesem Mittel gezeigt, daß es hocliwirkaam ist,, gute Mußkelrelaxaticn bewirkt, nioht toxisch ist, nur minimale Reizung und Sekretionen hervorruft, einen honen Sicherheitsbereich aufweist, schnelle Induktion und aohnelle Wiedererholang "bewirkt, eine Ielohte Kontrolle der Barkcsetiefe ermöglicht und mit Hilfearzneimitteln verträglich ißt, die üblicherweise zusammen mit Anästhetika verwendet werden,, einschließlich Huskelrelaxantien* Xhlopental* Secobarbital, Morphin, Meperidin und Atropin.

Die Wirksamkeit des Mittels wird durch die mit Mäusen durchgeführten Versuche veranschaulicht, "bei denen, getrennte Gruppen von 5 Mäusen in 1 liter-Gefäase eingebracht wurden, die vorher mit Sauerstoff gespült und mit verschiedenen, vorher festgelegten. Mengen an diesem Mittel gefüllt worden. Diese Untersuchungen zeigten, daß das Mittel selbst bei so niedrigen Konzentrationen, wie 1,25 Vol.-S^ ein wirksames Anästhetika darstellt» Bei höheren Komsentrationen tritt eine Verkürzung der Induktionezeit auf, so trat z.B. 1,90^ die Induktion in etwa 1,25 Minuten und bei 2,5Ji Konzentration

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in etwa O "bis 0,60 Minuten ein· Sachdem die Versuchstiere 10 Minuten derartigen AianungsatmosphiSren ausgesetzt waren, wurden sie herausgenommen und erholten sich sofort, wobei die Erholung beispielsweise fast augenblicklich, bei der Konsentration von 1,25$ und nach etwa 0,3 Minuten bzw. 0,60 Minuten nach einer Behandlung bei Anästhetikum-Eonzentrationen von 1,90# bzw. 2,50j6 eintrat,

Im Zusammenhang mit anderen Versuchstieren wurdendie Offenajropfmethode und das geschlossene System mit Gesichtsmaske zur Verabreichung des mittels angewandt· I)Ie Versuche wurden mit Affen durchgeführt unter Verwendung einer mittleren 6er» samt dos is von 1_r65 ml/kg/Std» während einer Reihe von 1/2 Std.-Barkosen.. Sie mittlere Induktionsseit betrug 2,35 Min. und die Aufwaohseit 3,60 Hin. Bio Histopathologie von Lebergewebe, das Affen entnonmen wurde, die zwei Harlcosen unte£wor:?en worden waren, zeigte, dafi die Leber praktisch normal wxar.

Die WlrkeaiHkeit von !,i
äther wurde auch klinisch für chirurgische Anästhesie gezeigt. .'O-iniech kann das Kittel nach einer der wohlbekannten Techniken verabreicht werden, die zur Verabreichung von all-

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gemeinen InhaXationamitteln angewandt werden, wie die of£en~3!ropf-, baTbgeschloasenen und geschlossenen Systeme. Das Kittel ist stabil in (regenwart von Kohl end ioxydab sorbentien, die in geschlossenen oder halbgeecbloesenen Barkosesyetemen angewandt werden. Xs wurde gefunden, daß im allgemeinen Konzentrationen an diesem Mittel von 0,5 bis 5,0 Yol.5* im Atemgemisoh für Induktion und Aufreohterhaltung geeignet sind. Das Mittel wurde verwendet mit nur Sauerstoff zur' Induktion und Anfreclrfcerbaltung nach fritmedikation »£% nur Heperidin und Scopolamin und ebenso sur Aufreeat«rbaltuzig nach der Einleitung mit Ihiopental, wie «■ im allgemeinen bei der Torwendung von anderen bekannten getan wird. Das Mittel kann mit Torteil suaaeen mit anderen Inhalationsanasthetika^ wie Distickstoffoxyd, verwendet werden. Diatiokstaffoxyd, da» toil geringer Wirkuog und normalerweise für sich allein mr tiefen «Mrargleohen Barkose nicht wirksam ist, «rlautrfc, wenn ee ausanaen mit 1 _t1,2-iriXlttor-2-ohloräthyl-dIfluoraethyl-Äther in Eoaeentrationen ixt der Größenordnung τοη 50jt de» misehes verwendet wird, die wirksame Anwendung von 1,1*2-Irifluor-a-chloräthyl-di'fluoraethyl-ather in KonaentrAtionebereichen von 0,5 bis 2,OJi und fuhrt au «ehr uufriedenrfcallenden Harkosen. Einige des* Torteile bei der Verwendung,

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von 1_f1,2-Trifluor~2-chloräthyl-dlfluormethyl-ätlier zusammen mit Distickstoffoxid in den oben erwähnten Verhältnissen, und zusanmen mit Sauerstoff, sind geringere Kosten der Anästhetika» größere Analgesie, bessere Relaxation und besser kontrollierbare Anästhesiegemische zur Verwendung in geschlossenen Systemen, vo sich hohe Konzentrationen an 1,1,2-3!rifluor-2-chloräthyl--difluorniethyl-äther ansammeln könnten·

Ee ist offensichtlich, daß die obigen Offenbarungen nur bevorzugte AuQfiihrungsformen der Erfindung betreffen, und daß alle Änderungen und Kodifikationen der eur Erläuterung angegebenen Beispiele innerhalb des Bahmens der vorliegenden Erfindung liegen.

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Claims

2. Inhalations-Anästhetikuit-Zusainaeneetzung, enthaltend 1,1,2-Irifluor^-chloräthyl-difluomethyl-äther und Sauerstoff.

3. Verfahren zum Anästhetisieren von warmblütigen, luftatmenden Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge an 1,1,2-TrIfIuOr-Z-ChIoräthyl-difluormethyl-äther diesem Lebewesen zuführt.

4· !erfahren zur Herstellung τοη 1,1,2-Trifluor-2-chloräthyldifluormethyl-ätber, dadurch gekennzeichnet, daß man I₉I₉ ²"* Ecifluor-a-chlorätlxyl-diohlormethyl-äther mit einem ZLnorierungsmittel, wie HF oder SbF,, in Gegenwart eines 5~wertigen Antimon- oder 4-wertigen Zinnhalogenide als Tluorierungskatalysator umsetzt.

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5. Verfahren nach Ansprach 4, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Umsetzung "bei einer !Temperatur durchführt» die den Siedepunkt des Verfahrensproduktäthers nicht übersteigt«

6* Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß nan HF als iluorierungsmittel verwendet and die Umsetzung bei einer Senperatur von 0°C fels 10⁰C durchführt.

7· Verfahren zur Herstellung von t»l₉2-!&:i£Luor~2~cbloräth7l~ diohlornethyl-äther, dadaroh gekennzeichnet₉ daß nan nicht sehr als 1,5 Mol-XquimLente Ohlor mit 1,1 ₉ 2-3S!rifl ttor-2-chlorathylmathyl-äther umsetzt.

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