DE3016549C2 - 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents
2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenderivate von Isopropylaminopyrimidin, die von therapeutischem Interesse insbesondere für die Behandlung von verschiedenen Nervenerkrankungen sind.
- Die Erfindung betrifft neue 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine der allgemeinen Formel &udf53;np60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
- Diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, können leicht in an sich bekannter Weise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen von 2-Isopropylaminopyrimidin und N-Chlor oder -Bromsuccinimid bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Essigsäure hergestellt werden. Die Ausbeute beträgt dabei über 90%.
- Die Verbindung 2-Isopropylamino-5-fluoropyrimidin kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2-Isopropylamino-5-chloro- oder -bromopyrimidin mit Kaliumfluorid hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Derivaten von 2-Isopropylaminopyrimidin geeignet, wie beispielsweise für die Herstellung der entsprechenden Hydroxyderivate.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
- 75 ml Essigsäure, 13,7 g (0,1 mol) 2-Isopropylaminopyrimidin und 17,8 g (0,1 mol) N-Bromsuccinimid werden in ein 1-Liter- Reaktionsgefäß gegossen. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann ins Eiswasser gegossen. Der dabei erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 20 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute 92%) in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 90°C. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete empirische Formel C&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub3;Br.
- Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird das N-Bromsuccinimid durch N-Chlorsuccinimid ersetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Pulvers in einer Ausbeute von 96%. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete empirische Formel C&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub3;Cl.
- Stöchiometrische Mengen von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und Kaliumfluorid werden 5 Stunden umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Pulvers in einer Ausbeute von 83%. Die Elementaranalyse bestätigt die erwartete empirische Formel C&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub3;F.
- Die akute Toxizität (mg/kg) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen bei intraperitonealer und per os-Verabreichung ermittelt und die dabei erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. &udf53;np70&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz6&udf54; &udf53;vu10&udf54;
- Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die nachstehend beschriebenen Vergleichsuntersuchungen bei der Regenerierung des Ischiasnervs von erwachsenen männlichen Wistar-Ratten ermittelt.
- Durch eine 20minütige Thermoschallbehandlung (Thermosonde) bei -20°C wurde der Ischiasnerv der Ratten beschädigt. Die Ratten wurden dann während einer vorherbestimmten Dauer mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. einem Vergleichsmedikament behandelt. Am Ende der Behandlung wurden die Ratten getötet, die Ischiasnerven abgetrennt und mit einer Reihe von 70 dünnen, parallel angeordneten Platindrähten (Abstand 1 mm) in Kontakt gebracht. Oberhalb des Punktes, an dem der Nerv beschädigt wurde, wurde ein elektrisches Signal aufgegeben und mittels der Platindrähte dessen Reichweite ermittelt: Der von dem Ort der Eingabe am weitesten entfernte Draht, mit dem das elektrische Signal noch empfangen werden konnte, zeigt die regenerierte Länge des Nervs an.
- Für jede untersuchte Zusammensetzung und für jeden Untersuchungszeitraum wurde jeweils eine Gruppe von 8 Ratten verwendet.
- Bei intraperitonealer Verabreichung wurden vier Zusammensetzungen untersucht: Die drei Verbindungen der erfindungsgemäßen Herstellungsbeispiele 1 bis 3, jeweils in einer i.p.-Dosis von 10 mg/kg, und als Vergleichszusammensetzung eine Mischung aus den Vitaminen B 1 (500 mg/kg), B 6 (500 mg/kg) und B 12 (5 mg/kg), die als auf diesem Gebiet wirksamste Zusammensetzung bekannt ist. Die Kontrolltiere erhielten keinerlei Behandlung. Fünf Gruppen von jeweils acht Tieren wurden für jeden Behandlungszeitraum (7, 11, 14, 17 und 21 Tage) entweder für die Kontrollversuche, die Versuche mit den drei erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Versuche mit der Vergleichszusammensetzung verwendet.
- Die Versuchsergebnisse sind zusammen mit den bei den Kontrolltieren ermittelten Zahlenwerten in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die regenerierten Nervenlängen in Millimeter sind in den einzelnen Spalten (Tagen) als Mittelwert der bei sämtlichen Versuchstieren einer Gruppe ermittelten Längen angegeben. Sofern kein Zahlenwert angegeben ist (17 und 21 Tage), bedeutet dies, daß die regenerierte Länge die Länge der entnommenen Probe übertraf. &udf53;np170&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz16&udf54;
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder therapeutisch annehmenbaren Form formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln, die 5 mg pro Dosiseinheit zusammen mit einem Träger enthalten. Für Injektionen kann das Produkt in Form seines Hydrochlorids, gelöst in Wasser, in Ampullen dosiert werden, wobei der Gehalt an aktivem Bestandteil wenigstens 1 mg beträgt. Bei der Behandlung von Menschen sind bei der oralen Verabreichung Dosen von 30 mg bis 1 g pro Tag und bei der Verabreichung mittels Spritzen Dosen von 2 mg bis 50 mg pro Tag erforderlich.
- Eine Tablette kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung aufweisen: @ð&udf53;zl10&udf54;@1Erfindungsgem¿Åe Verbindung@3Æ10¤mg&udf50;@1Lactose@3Æ70¤mg&udf50;@1Talk@3Æ15¤mg&udf50;@1Magnesiumstearat@3°=U¸5¤mg°=u&udf50;100¤mg&udf53;zl10&udf54;@0
Claims (4)
1. 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine der allgemeinen Formel &udf53;np60&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz5&udf54; &udf53;vu10&udf54;in welcher X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel von Anspruch 1, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise stöchiometrische Mengen von 2-Isopropylaminopyrimidin und dem entsprechenden N-Halogensuccinimid bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Essigsäure umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel von Anspruch 1, in welcher X ein Fluoratom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise stöchiometrische Mengen von 2-Isopropylamino-5-bromopyrimidin und Kaliumfluorid 2 bis 6 Stunden bei 90°C umsetzt.
4. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend pro Dosierungseinheit 1 mg bis 0,1 g einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger.
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- 1983-11-17 HK HK554/83A patent/HK55483A/xx unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY201/84A patent/MY8400201A/xx unknown
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