NL8002421A - Pyrimidinederivaten. - Google Patents

Description

V

Pyrimidinederivaten.

Gevonden is, dat halogeenisopropylaminopyrimidine-derivaten met de formule op het formuleblad waarin X een fluoratoom, chlooratoom of broomatoom voorstelt, farmaceutische eigenschappen bezitten en in het bijzonder geschikt zijn voor het behandelen“van 5 neuropathische aandoeningen. Daarnaast zijn deze nieuwe verbindingen te gebruiken als tussenprodukt bij de bereiding van andere 2-iso-propvlaminopyrimidinen zoals de overeenkomstige hydroxyderivaten.

Wanneer'in de formule X een chlooratoom of broomatoom voorstelt kunnen de verbindingen eenvoudig worden bereid door 10 reactie van stoechioraetrische hoeveelheden 2-isopropylaminopyrimidi-ne en respectievelijk N-chloorsuccinimide en N-broomsuccinimide bij aanwezigheid van azijnzuur, bij kamertemneratuur. De opbrengst bedraagt in de regel meer dan 90 %. Door 2-isopropylamino-5-chloor-of -broom-gyrimidine te behandelen met kaliumfluoride wordt 2-iso-15 propyiamino-5-fluorDvrimidine verkregen.

Voorbeeld I

2-Isopronylamino-5-broomnyrinidine»

Een mengsel van 13,7 g {0,1 mol) 2-isopropvlamiho-20 pyrimidine, 17,8 g (0,1 mol) N-broomsuccinimide en 75 ml azijnzuur wordt in een 1 1 kolf 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en daarna uitgeschonken in met ijs gekoeld water. Het neerslag wordt door filtreren verzameld, gewassen met water en gedroogd. Aldus wordt 20 g (oDbrengst 92 %) van de titelverbinding als een wit poeder met 25 -een smeltpunt van 90° C verkregen. Uit elementair analyse blijkt dat de verbinding de bruto-formule C^H^N^Br heeft.

Voorbeeld II

2-Isopropylamino-5-chloorpyrinidine.

Te werk gaande volgens voorbeeld I onder 800 24 21 *1 2 vervanging van N-broomsuccinimide door N-chloorsuccinimide wordt de titelverbinding verkregen als een wit poeder in een opbrengst van 96 %. Uit elementair analyse blijkt dat de verbinding de brutoformu-le c?h10n3ci heeft.

5 Voorbeeld III

2-lsopropylamino-5-fluorpyrimidine.

Men laat 2-isooropylamino-5-broompyrimidine (voorbeeld I) en kaliumfluoride in stoechiometrische hoeveelheden 5 uren 10 met elkaar reageren. Na afloop wordt het neerslag door filtreren verzameld, gewassen en gedroogd. Aldus wordt de titelverbinding als een wit poeder in een opbrengst van 83 % verkregen. Uit elementair analyse blijkt dat de verbinding de brutoformule C^H^qN^F heeft.

Toxiciteit.

15 De acute toxiciteit (mg/kg) van de in de voorbeel den bereide verbindingen, zoals bepaald aan muizen, is in onderstaande tabel A vermeld.

TABEL A

20 __ Verbinding voorbeeld I ! Voorbeeld voorbeeld

---II III

i.p, 310 325 460 f per os 420 j 415 615 25

Farmacologische werking.

De in voorbeeld I-III bereide verbindingen werden onderzocht op hun vermogen om een lesie in de nervus ischiadicus van volwassen mannetjes-ratten (wistar stam) te regenereren.

30 In de nervus ischiadicus van de ratten werd 20 min. bij -20° C thermosoon een lesie genaakt. Daarnet- kregen de ratten de proefverbindingen gedurende een bepaalde tijd toegediend. Vervolgens werd de nervus ischiadicus uit de gedode ratten verwijderd en op een verzameling van 70 dunne parallelle platinadraadjes 35 met een onderlinge afstand van 1 mm, gelegd. Aan de draadjes werd 80 0 2 4 21 3 een elektrisch signaal medegedeeld dat achter de lesie werd opgevangen. De afstand van het draadje tot de lesie waarop het signaal wordt ongevangen is een maat voor de geregenereerde lengte.

De proefverbindingen werden allen intraperitoniaal 5 toegediend in een dosis van 15 ng/kg. Als vergelijking werd een mengsel gebruikt van vitamine Bl (500 mg/kg) B6 (500 mg/kg) en B12 (5 mg/kg), dat zoals bekend een zeer doeltreffend middel is voor het behandelen van neuropatische aandoeningen. Het onderzoek met de proefverbindingen, het vitamine-mengsel en aan onbehandelde 10 dieren werd uitgevoerd met steeds 5 groepen van 8 proefdieren. De lengte van de geregenereerde zenuw werd gemeten (in mm) op dag 7, 11, 14, 17 en 21, Voor elke groep proefdieren werd de gemiddelde lengte vastgesteld. De resultaten zijn in onderstaande tabel B samengevat. Waar geen resultaat is vermeld betekent dit dat de 15 geregenereerde lengte die van de referentie overtrof.

TABEL B

" dag 7 | 11 14 17 21

Verbinding ' ^ controle 5,4 10,4 13,0 17,9 23,0

Voorbeeld I (10 mg/kg) 6,8 14,4 26,6 —

Voorbeeld II (10 mg/kg) 6,7 14,4 26,2

Voorbeeld III (10 mg/kg) 6,1 13,6 22,9 25,2 —

Bl, B6, B12 500 mg/kg, 500 25 mg/kg en 5 mg/kg 8,6 13,5 16,1 20,9 24,8 _ — -- - ------— ...... i-

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend als tabletten of gelatine-capsules die 5 mg werkzame verbinding per eenheidsdosis bevatten. Voor injecties kunnen de 30 verbindingen als waterstofchloridezout worden opgelost in water.

Met de oplossingen worden flesjes afgevuld die tenminste 1 mg werkzame verbinding bevatten.

De orale dosis bedraagt in het algemeen 30 mg tot 1 g per dag en de injecteerbare dosis 2 mg tot 50 mg per dag.

35 Een tablet kan bijvoorbeeld als volgt zijn 800 24 21 4 Ζψ samengesteld: - werkzame verbinding 10 mg - lactose 70 mg - talk 15 mg 5 - magnesiumstearaat 5 mg 100 mg 10 s 0 0 2 4 21

Claims (6)

1. Pyrimidinederivaat gekenmerkt door de formule op het formuleblad waarin X een fluoratoom, chlooratoom of broom" atoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

2. Werkwijze voor het bereiden van een pyrimidi nederivaat, met het kenmerk, dat een verbinding wordt bereid met de formule op het formuleblad, waarin X een chlooratoom of broomatoom voorstelt, door reactie van stoechiometrische hoeveelheden 2-isopro-pylaminopyrimidine en respectievelijk N-broomsuccinimide en N-chloor-10 succinimide bij aanwezigheid van azijnzuur, bij kamertemperatuur.

3. Werkwijze voor het bereiden van een pyrimidi- nederivaat, met het kenmerk, dat een verbinding wordt bereid met de formule op het formuleblad waarin X een fluoratoom voorstelt, door reactie van stoechiometrische hoeveelheden 2-isopropylamino-5-broom-15 pyrimidine en kaliumfluoride bij 90° C gedurende 2-6 uren.

4. Farmaceutisch preparaat dat als werkzaam bestanddeel een verbinding bevat met de formule op het formuleblad waarin X een fluoratoom, chlooratoom of broomatoom voorstelt.

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, 20 met het kenmerk, dat de hoeveelheid werkzame verbinding per een- heidsdosis 1 mg tot 0,1 g bedraagt.

6. Verbindingen, werkwijzen voor het bereiden daarvan, verbindingen verkrijgbaar met werkwijzen en farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 25 80 0 2 4 21 /=-Ν ^ CH3 X-\\ /) Ν H— C Η \ru CHj 80 0 2 421 SOCISTE D'ETUDES DE PSODUITS CHIMIQUES, SociSté Anonyms volgens Frans recht Parija« Frankrijk