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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten 2-Aminopurinen, insbesondere von Derivaten von 2-Amino-6-chlorpurin mit einer sich wiederholenden Einheit in einer in Stellung 9 befindlichen Seitenkette.
Es wurde gefunden, dass substituierte Purine der allgemeinen Formel
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worin R Hydroxy, Amino oder Halogen bedeutet und n eine ganze Zahl von 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2, ist, gegen verschiedene Familien von DNA- und RNA-Viren in vitro antivirale Wirksamkeit besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen gegen Vakzin-un Herpesviren, einschliesslich Simplex, Zoster und Varicella, wirksam, welche bei Säugetieren Krankheiten, wie beispielsweise herpetische Keratitis bei Kaninchen und herpetische Enzephalitis bei Mäusen, her- vorrufen.
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antiviralen Wirksamkeit gegen Herpes oder Vaccina.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Purin der allgemeinen Formel
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worin Q Wasserstoff oder Metall bedeutet, mit einem Ester der allgemeinen Formel
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worin A ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe ist, nötigenfalls in Anwesenheit einer Säure oder einer Base, umsetzt.
In der Verbindung (III) ist A z. B. ein Halogenatom oder eine Sulfonatgruppe. In der Verbindung (II) ist Q vorzugsweise Natrium oder Kalium.
Vorzugsweise wird daher ein Purin (II) mit einem Halogenmethyläther der allgemeinen Formel
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worin Hal Halogen bedeutet und n eine Zahl von 2 bis 10 ist, beispielsweise 2- (2-Benzoyloxy- äthoxy)-äthoxymethylchlorid, in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) kondensiert. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines längeren Zeitraums
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durchgeführt, d. h. mehrere Stunden oder sogar Tage sind erforderlich, um annehmbare Ausbeuten zu erhalten.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können aus einfach substituierten Purinen hergestellt werden. Derartige Purine sind selbstverständlich nach an sich bekannten Verfahren, die in der Literatur geoffenbart sind, und Lehrbüchern, wie"Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines Part II Purine" von D. J. Brown (1971), herausgegebenen von Wiley-Interscience, leicht herstellbar.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Insbesondere enthält die pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (I) in wirksamer nichttoxischer Einheitsdosisform.
Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Einheitsdosis" bezeichnet eine vorherbestimmte antivirale Menge, die ausreicht, gegen die Virusorganismen in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verwendbare Träger sind Materialien, die zum Zweck der Verabreichung des Medikaments zweckmässig sind ; sie können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar und mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral oder oral verabreicht, als Suppositorium oder Pessar verwendet, als Salbe, Creme, Aerosol, Pulver topisch aufgebracht oder als Augen- oder Nasentropfen verabreicht werden, je nachdem ob das Präparat zur Behandlung von internen oder externen Virusinfektionen verwendet wird.
Für interne Virusinfektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral in einer wirksamen, nichttoxischen antiviralen Dosis, berechnet als freie Base. von 0, 1 bis 250 mg/kg Säugetierkörpermasse, vorzugsweise 0, 5 bis 50 mg/kg, verabreicht und bei Menschen in einer Einheitsdosisform, die einige Male täglich in einer Menge von 1 bis 250 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird, verwendet.
Für die orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispersionsund/oder oberflächenaktive Bestandteile enthalten und in Tropfenform, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nichtwässerigen Lösung oder Suspension, wobei Suspendiermittel zugesetzt sein können, in Tabletten, wobei Binde- und Schmiermittel zugesetzt sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup verabreicht werden. Wenn gewünscht oder notwendig, können Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel zugesetzt werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden.
Für parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, wie für Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässeriger Lösung in einer wirksamen, nichttoxischen Dosis in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 1%, insbesondere 0, 2% Masse/Vol., verabreicht werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffersubstanzen u. dgl. enthalten.
Anderseits können bei Augeninfektionen oder Infektionen anderer externer Gewebe, beispielsweise Mund und Haut, die Zusammensetzungen vorzugsweise auf den infizierten Körperteil des Patienten als topische Salze oder Creme in einer wirksamen, nichttoxischen Dosis aufgebracht werden. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Creme, beispielsweise mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis, in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 3 bis 3%, insbesondere 1% Masse/Vol., verabreicht werden.
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit Virusinfektionen bei Säugetieren behandelt werden, wobei eine wirksame nichttoxische antivirale Menge oder Dosis, wie sie oben definiert wurde, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch topische Aufbringung oder auf orale oder parenterale Weise.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel : a) 2-Amino-6-chlor-9- [2- (2-benzoyloxyäthoxy) -äthoxymethyl] -purin
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 4 h lang bei 0 C durch eine Mischung aus 21, 8 g
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Diäthylenglykolmonobenzoat und 3, 1 g Paraformaldehyd in 180 ml trockenem Dichlormethan geblasen. Die Reaktionsmischung wurde über wasserfreiem Kalziumchlorid und über Molekularsieben getrock-
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b) Eine Mischung aus 3, 0 g 2-Amino-6-chlorpurin und 2, 44 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden 5 g 2-(2-Benzoyloxyäthoxy)-äthoxymethylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis und Wasser gegossen.
Die erhaltene Mischung wurde dreimal mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden mit 10%iger wässeriger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Chloroform bei Raumtemperatur und vermindertem Druck (anfänglich etwa 2660 Pa und schliesslich etwa 133 Pa) abgedampft. Das verbleibende gelbe Öl wurde auf eine Säule aufgebracht, die 200 g Silikagel in 1 : 1 Äther : Chloroform enthielt. Die Säule wurde mit 1 : 1 Äther : Chloroform und danach mit Chloroform und anschliessend mit Methanol (5%) : Chloroform (95%) eluiert. Das gewünschte Produkt, 2-Amino-6-chlor-9- [2- (2-benzoyloxyäthoxy)-äthoxymethyl]-purin wurde im Methanol : Chloroform-Eluat eluiert.
Die Fraktion, die einen einzelnen Fleck bei Silikagel-Dünnschichtchromatographie mit mobiler Phase Methanol(2%) :Chloro- form (98%) zeigte, wurde vereinigt und eingedampft, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde, das sich allmählich verfestigte. Dieses Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 1, 5 g 2-Amino- 6-chlor-9-[2-(2-benzoyloxyäthoxy)-äthoxymethyl]-purin erhalten wurden, Fp. 111 bis 112 C.