AT352751B - Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten 6-hydroxypurinen und deren salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   9-substituierten 6-Hydroxypuri-   nen und deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von   9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin.   1971 berichteten   Schaeffer et al. [J.   Med. Chem., 14,367   (1971)]   über die Synthesen verschiedener acyclischer Purinnucleoside 
 EMI1.1 
 messen. 



   Es wurde nun gefunden, dass 9-substituierte   6-Hydroxypurine   der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff oder Amino, R5 Wasserstoff, Hydroxy oder Amino und R6 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbare Salze, sowohl bei in vitro-als auch in vivo-Versuchen gegen verschiedene Klassen von DNA-Viren antivirale Wirksamkeit besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen gegen Cytomegalovirus, Adenovirus, insbesondere Adenovirus 5, infektiöse Mononucleosis, Rhinovirus, Mengovirus und Sindbisvirus aktiv.

   Sie sind ganz besonders aktiv gegen   Kuhpocken-und   Herpesviren, einschliesslich Zoster   simplex-und Windpockenviren,   welche bei Säugetieren derartige Krankheiten, wie beispielsweise herpetische Keratitis bei Kaninchen und herpetische Encephalitis bei Mäusen verursachen. 



     Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X Sauerstoff, R2   Amino,   R5   Hydroxy und Ra Wasserstoff bedeuten, wird bevorzugt und erweist sich als stark aktiv. 



   Der hier verwendete   Ausdruck"Alkyl"bezeichnet   eine Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 C-Atomen. 



   Salze, die besonders zweckmässig für therapeutische Verwendung sind, sind Salze von pharmazeutisch verwendbaren organischen Säuren, wie Milchsäure, Essigsäure, Äpfelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze von pharmazeutisch verwendbaren Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Purin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin   R, B ?   und   R6   die obige Bedeutung haben, Adenosindeamlnase einwirken lässt und gegebenenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz   überführt   oder daraus freimacht. 
 EMI1.4 
 Präparate mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür zusammengebracht. Pharmazeutisch verwendbare Träger sind Materialien, die zum Zwecke der Verabreichung des Medikaments zweckmässig sind ; diese können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert und medizinisch annehmbar und mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind. 



   Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral oder oral verabreicht werden, als Suppositorien oder Pessar verwendet werden, topisch als Salbe, Creme, Aerosol oder Pulver aufgebracht oder 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 als Augen- oder Nasentropfen usw. verabreicht werden, was davon abhängt, ob die Zubereitung zur Behandlung von internen oder externen Virusinfektionen verwendet wird. 



   Für interne Infektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral in einer Dosis, berechnet als freie Base, von 0, 1 bis 250 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg Tierkörpermasse verwendet ; bei Men- schen werden sie in Dosiseinheitsform täglich einige wenige Male in einer Menge von 1 bis 250 mg/Einheitsdosis verabreicht. 



   Zur oralen Verabreichung können feine Pulver oder Granulate, Verdünnungs-,   Dispergier- und/oder   oberflächenaktive Mittel enthalten ; diese können in Tropfen, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets in trockenem Zustand oder in einer nichtwässerigen Lösung oder Suspension, der Suspendiermittel zugesetzt sein können, in Tabletten, denen Bindemittel und Schmiermittel zugesetzt sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup verabreicht werden. Wenn gewünscht oder notwendig, können Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgatoren zugesetzt werden. Tabletten und Granulate werden bevorzugt und diese können überzogen werden. 



   Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, können die Verbindungen in wässeriger Lösung in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis   7%,   insbesondere 0,   2%-Masse/Vol.,   verabreicht werden. Die Lösung kann Antioxydantien, Puffermittel u. dgl. enthalten. 



   Anderseits werden bei Augeninfektionen oder Infektionen anderer äusserer Gewebe, z. B. des Mundes und der Haut, die Zusammensetzungen vorzugsweise auf den infizierten Körperteil des Patienten als topische Salbe oder Creme aufgebracht. Die Verbindungen können in einer Salbe, beispielsweise mit einer wasserlöslichen Salbengrundlage, oder in einer Creme, beispielsweise mit einer   Öl-in-Wasser-Cremebasis,   in einer Konzentration von 0, 1 bis 10%, vorzugsweise 0, 1 bis 7%, insbesondere 1%-Masse/Vol. verabreicht werden. Von den Verbindungen der Formel (1) wird   9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin   am meisten bevorzugt, insbesondere wegen seiner extrem starken antiviralen Wirksamkeit gegen Herpesviren. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden somit zur Behandlung von Virusinfektionen verwendet, wobei eine wirksame antivirale Menge eines substituierten Purins der allgemeinen Formel   (I)   oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes hievon verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch topische Aufbringung oder oral oder parenteral. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.   Beispiel 1 : 9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin :    
 EMI2.1 
 wurde 19 h lang in einem Kolben auf 120 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aus dem Kolben entfernt   und überschüssiges Ammoniak   im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt und die wässerige Schicht zweimal mit Äther und einmal mit Chloroform gewaschen. Die   wässerige Lö-   sung wurde dann mit einem Überschuss eines stark basischen Ionenaustauscherharzes behandelt, um das Ammoniumchlorid in Ammoniak überzuführen, und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Äthanol gelöst ; 10 g aktiviertes Magnesiumsilikat wurden zugesetzt, und die Mi-   schung wurde   zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Säule von aktiviertem Magnesiumsilikat in Chloroform transferiert und mit 5% Methanol/95% Chloroform (V/V) eluiert. 30 ml-Fraktionen wur-   den gesammeltund durch Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten, entwickelt   in 10% Methanol/90% Chloroform) auf Anwesenheit des Produkts geprüft. Die ersten 40 Fraktionen enthielten Ausgangsmaterial, jedoch kein Produkt, und wurden verworfen. Die nachfolgenden Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wurde aus Äthanol (mit Behandlung mit aktivierter Kohle) und aus n-Propanol umkristallisiert, wobei 0,5 g (12% der Theorie) 2-Amino-9- (2-hydroxy- 
 EMI2.2 
 -adenin15% Methanol/85% Chloroform) zeigen ein vom Ausgangsmaterial unterschiedliches einziges Produkt an. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad stark abgekühlt und der erhaltene weisse Feststoff abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei 1000C (13,3 Pa) 16 h lang getrocknet, wobei 0, 20 g   9- (2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin. 1/4 H2O   erhalten wurden, dessen Struktur durch Fp., Dünnschichtchromatographie, UV, NMR und Massespektroskopieanalyse bestätigt wurde.

   Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde das wasserfreie   9- (2-Hydroxyäthoxymetbyl) -guanin   erhalten, Fp. 256,5 bis 257 C. 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 und 1200 ml wasserfreier Äther wurden zugegeben. Dann wurde die Mischung etwa 30 min lang abgekühlt und der erhaltene feine weisse Niederschlag filtriert, mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumdesikkator unter Wassersaugapparatdruck über Nacht getrocknet. Bei weiterem Trocknen bei 13,3    Nm2   bei Raumtemperatur während 3 h wurden 391 mg   9- (2-Hydroxyäthoxymetbyl) -guaninbydrochlorid   erhalten, Fp.   340 C.   



   Eine zweite Ausbeute wurde aus den Mutterlaugen bei Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur erhalten, so dass die Gesamtausbeute 450 mg betrug. Elementaranalyse und NMR-Spektrum stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 9-substituierten 6-Hydroxypurinen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff oder Amino, R5 Wasserstoff, Hydroxy oder Amino und Ra Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und deren Salzen, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbaren EMI3.2 EMI3.3 worin R2, R5 und Ra die obige Bedeutung haben, Adenosindeaminase einwirken lässt, und gegebenenfalls ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt oder daraus freimacht.