DE2918261C2

DE2918261C2 -

Info

Publication number: DE2918261C2
Application number: DE2918261A
Authority: DE
Inventors: Takayuki Kawasaka Jp Naito; Susumu Tokio/Tokio Jp Nakagawa; Tetsuro Yamasaki; Taka-Aki Ichikawa Chiba Jp Okita; Haruhiro Tokio/Tokyo Jp Yamashita
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-05-09
Filing date: 1979-05-07
Publication date: 1988-08-04
Also published as: IE48216B1; DK188279A; FR2432519B1; CH640534A5; GB2020655A; DE2918261A1; JPH0146515B2; GB2097785A; FI66615C; GR73535B; JPS62116583A; IE790878L; JPS626555B2; US4172829A; AU4689679A; SE449864B; LU81238A1; FR2429793B1; SE8401493D0; SE436033B

Description

Die Erfindung betrifft neue Purinderivate, die als nicht-adrenergische Bronchodilatoren brauchbar sind.

Theophyllin, das üblicherweise in Form des Äthylendiaminsalzes (Aminophyllin®) oder in Form des Cholinsalzes verabreicht wird, stellt einen wirksamen und brauchbaren, nicht-adrenergischen Bronchodilator dar, der üblicherweise zur Behandlung von Bronchialasthma verschrieben wird. Das das Aminophyllin® leicht löslich ist, ist es bei oraler Verabreichung seit vielen Jahren als wirksamer Bronchodilator anerkannt. Es ist jedoch bekannt, daß das Aminophyllin® bestimmte Nachteile aufweist, beispielsweise Magenreizungen und Nebenwirkungen im kardiovaskulären und Zentralnervensystem hervorruft, so daß man ständig auf der Suche nach neuen, nicht-adrenergischen Bronchodilatoren ist. Diese sollen fortschrittliche Eigenschaften aufweisen, nämlich erhöhte Wirksamkeit und/oder verringerte Nebenwirkungen.

Im Hinblick auf die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ist auf eine große Anzahl von Veröffentlichungen von Purinderivaten in der Patentliteratur und der wissenschaftlichen Literatur hinzuweisen. Die folgenden Druckschriften dienen zur Erläuterung dieses Schrifttums:

1. J. Am. Chem. Soc., 81, 197 bis 201 (1959), offenbart die Synthese von Verbindungen der Formel: worin R für Cyclohexyl oder 2-Cyclohexenyl steht. Die Verbindungen wurden mit dem Ziel hergestellt, als potentielle Antikrebsmittel eingesetzt zu werden.
2. US-PS 39 17 837 offenbart die Verwendung der Verbindung: als anti-inflammatorisches Mittel.
3. In der US-PS 39 30 005 sind Verbindungen der Formel offenbart: worin R₂ und R₃ unter anderem auch für Wasserstoff stehen können und R₁ unter anderem auch die Bedeutung (niedrig)Alkoxy besitzen kann. Es wird ausgeführt, daß diese Verbindungen anti-inflammatorisch wirksam sein sollen.
4. In der BE-PS 8 53 086 (Farmdoc 70719Y) sind Verbindungen der Formel offenbart. worin entweder X für C₁-C₆-Alkoxy oder für -NHR steht, R für H oder (niedrig)Alkyl steht, Y für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder Hydroxycycloalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für -AR¹ steht, wobei A Methylen oder Äthylen bedeutet, R¹ für Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, Q die Bedeutungen H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl oder Hydroxycycloalkyl, Bicycloalkyl oder Hydroxybicycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder AR¹ besitzt, oder worin X für Halogen oder (niedrig)Dialkylamino steht, Y die Bedeutungen Methyl, Äthyl, Cyclopentyl, Phenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl oder Benzyl besitzt und Q wie zuvor definiert ist. Es wird berichtet, daß die Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis brauchbar seien.
5. In der DE-OS 26 10 985 (Farmdoc 70863Y) sind Verbindungen der allgemeinen Formel offenbart: worin R₁ und R₂ für OH oder ONO₂ stehen oder zusammen für C₂-C₇-Alkyliden, Aralkyliden oder CR₄R₅ stehen, wobei R₄ für H oder C₁-C₇-Alkyl steht, R₅ für OR₆ oder NR₇R₈ steht, wobei R₆ für C₁-C₇-Alkyl steht, R₇ und R₈ gegebenenfalls substituiertes C₁-C₇-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl bedeuten oder zusammen eine C₂-C₆-Alkylengruppe bilden, worin eine CH₂- Gruppe gewünschtenfalls durch ein Heteroatom ersetzt ist, R₃ für C₁-C₇-Alkyl oder Alkoxy, gewünschtenfalls substituiertes Phenyl oder H steht, X für OR₉ oder NR₁₀R₁₁ steht, wobei R₉ die Bedeutungen C₁-C₇-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Aralkyl besitzt, R₁₀ und R₁₁ für H, gewünschtenfalls substituiertes C₁-C₇-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, gewünschtenfalls substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl, Benzylamino, 2-Methylfuryl oder Adamantyl oder einer dieser Reste für H und der andere für eine Gruppe der Formel stehen können: wobei n für 2 bis 16 steht oder worin R₁₀ und R₁₁ zusammen eine C₂-C₅-Alkylengruppe darstellen, worin eine CH₂-Gruppe durch ein Heteroatom ersetzt sein kann. Es wird angegeben, daß die Verbindungen im Hinblick auf Kreislauf, Herz und Metabolismus wirksam seien.
6. Chem. Pharm. Bull., 23 (4), 759 bis 774 (1975), beschreibt unter anderem Verbindungen der Formel: worin R für (niedrig)Alkyl steht. Es wird angegeben, daß die Verbindungen eine koronar-vasodilatorische Wirksamkeit besitzen.
7. In der japanischen offengelegten Patentanmeldung 52-71 492 (Farmdoc 53190Y) sind Verbindungen der Formel offenbart: worin R₁ für C₁-C₁₀ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, C₇-C₁₁-Aralkyl oder Piperazinoäthyl der Formel steht, worin R₂ für C₇-C₁₁-Aralkyl, monosubstituiertes Aralkyl, Cinnamyl oder Fluorenyl steht, R₃ die Bedeutungen C₁-C₁₀ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl, C₇-C₁₁-Aralkyl oder Piperazinoäthyl, wie zuvor definiert, besitzt, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R₁ und R₃ für Methyl stehen, R₁ Methyl bedeutet und R₃ für Äthyl steht und R₁ für C₅-C₁₀-Cycloalkyl steht und R₃ für C₁-C₄-Alkyl, C₅-C₁₀-Cycloalkyl oder C₇-C₁₁-Aralkyl steht. Es wird berichtet, daß die Verbindungen eine Hemmwirkung gegen die Blutplättchenaggregation und eine Koronardilationswirkung aufweisen.
8. In Chem. Pharm. Bull., 25 (7), 1811 bis 1821 (1977), ist die Herstellung von 2-Thioadenosinderivaten beschrieben, einschließlich unter anderem einer Verbindung der Formel: Es wird berichtet, daß die vorstehende Verbindung als Blutplättchenaggregationsinhibitor etwas wirksam sein soll. Die Autoren bemerken, daß die entsprechende Verbindung mit einer Ribose-Zucker-Einheit in der 9-Position wesentlich wirksamer sein soll und schließen daraus, daß die Ribosyleinheit der 2-Thioadenosinderivate für eine wirksame Inhibierung der Blutplättchenaggregation wesentlich ist und nicht durch andere Substituenten ersetzt werden kann.

Es wurden keine Druckschriften ermittelt, in denen 2,9-disubstituierte Adeninderivate mit einem Alkoxysubstituenten an der 2-Position und einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe an der 9-Position offenbart sind.

Die Erfindung betrifft neue Purinderivate, die zu einer wirksamen Inhibierung der durch Histamin oder andere bronchialkonstriktorisch wirksame Substanzen induzierten Bronchialkonstriktion führen. Die Verbindungen gehören zu der nicht-adrenergischen Klasse von Bronchodilatoren. Sie sind brauchbar zur Verabreichung an Säuger bei der Behandlung von Asthma, einschließlich Bronchialasthma, allergischem Asthma, Bronchitis, pulmonärem Emphysem und anderer chronischer Störungen des Atmungssystems, die mit Bronchospasmen verbunden sind. Durch übliche pharmakologische Untersuchungsmethoden wurde für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen belegt, daß sie im Vergleich zum Aminophyllin® eine überlegene bronchodilatorische Wirksamkeit aufweisen, wobei die kardiovaskulären Nebenwirkungen und die Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem verringert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:

worin R für C₁-C₆-Alkyl steht und R₁ für

steht, einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt die mit anorganischen Säuren gebildeten Salze, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und dergleichen sowie die mit organischen Säuren gebildeten Salze, wie Essigsäure, Zitronensäure, Pivalinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, und dergleichen. Jegliche nicht-toxische Säure, welche mit den vorliegenden Verbindungen ein Salz bildet, ist geeignet. Die Salze werden auf übliche Weise hergestellt.

Die zuvor genannten C₁-C₆-Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffketten. Besonders bevorzugte Alkylgruppen sin diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen für geeignete C₁-C₆-Alkylgruppen gehören Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl.

Die von der Formel I umfaßten, bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen, in denen R für C₂H₅-, n-C₃H₇- oder n-C₄H₉- steht. Bei in vitro und in vivo-Tests auf bronchodilatorische Wirksamkeit ergaben diese Verbindungen in bezug auf das Aminophyllin® eine überlegene Wirksamkeit. Sie zeigten auch im Vergleich zu der als Bezugssubstanz eingesetzten Verbindung Aminophyllin geringere kardiovaskuläre Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem.

Die Erfindung umfaßt auch die neuen Zwischenprodukte der nachfolgenden Formeln:

Diese Zwischenprodukte können anhand der nachstehend beschriebenen Arbeitsweisen leicht in die Verbindungen der Formel I überführt werden. Die Zwischenprodukte II und II′ sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze weisen darüber hinaus ebenfalls eine vorteilhafte bronchodilatorische Wirksamkeit auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem nachfolgend dargestellten allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ für 2-Cyclohexyl steht, können aus dem 2,6-Dichlorpurin, einer bekannten Verbindung, durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

1) 2,6-Dichlorpurin mit ungefähr eiem Äquivalent HgCl₂ oder einer Quelle für Na⁺, K⁺, Tl⁺ oder Ag⁺ (d. h. einem Salz, das zur Bildung des gewünschten Ions dissoziiert) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, um ein Metallderivat der allgemeinen Formel III zu erhalten: worin M für HgCl, Na, K, Tl oder Ag steht;
2) das Metallderivat der allgemeinen Formel III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem 3-Halogencyclohexen der allgemeinen Formel IV: worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, um ein Zwischenprodukt der Formel V zu bilden:
3) das Zwischenprodukt V mit NH₃ in einem inerten Lösungsmittel aminiert, um ein Zwischenprodukt der Formel II zu bilden:
4) das Zwischenprodukt II mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form der freien Base herzustellen, und, gewünschtenfalls, das Produkt in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Cyclohexyl steht, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen R₁ für Cyclohexenyl steht, erhalten werden. Als Beispiel für eine geeignete Arbeitsweise wird eine Verbindung der Formel Ia in einem geeigneten, nicht- reduzierbaren, inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser, wäßrigem Methanol, wäßrigem Äthanol) gelöst und dann unter Verwendung eines üblichen Hydrierkatalysators hydriert. Zu Beispielen für geeignete Katalysatoren gehören Palladiummohr, Pd-BaSO₄, Pd-C, PtO₂, Ru-C, Rh-C, Raney-Nickel, CuCrO, RhCl[P(C₆H₅)₃]₃ und RuCl[P(C₆H₅)₃]₃. Ein bevorzugter Katalysator ist Palladium-auf-Aktivkohle. Obgleich Temperatur und Druck der Hydrierstufe nicht kritisch sind, erzielt man vorteilhafte Ergebnisse bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck.

Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Cyclohexyl steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

1) 2,6-Dichlorpurin mit ungefähr einem Äquivalent HgCl₂ oder einer Quelle für Na⁺, K⁺, Tl⁺ oder Ag⁺ in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, um ein Metallderivat III zu bilden,
2) das Metallderivat III in einem im wesentlichen wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit einem Cyclohexylhalogenid der allgemeinen Formel IV′: worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, kondensiert, um ein Zwischenprodukt der Formel V′ zu bilden:
3) das Zwischenprodukt V′ mit NH₃ in einem inerten Lösungsmittel aminiert, um ein Zwischenprodukt der Formel II′ zu bilden: und
4) das Zwischenprodukt II′ mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel RO-alk, worin alk für Natrium oder Kalium steht und R die vorstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I in Form der freien Base zu erhalten, und, gewünschtenfalls, in an sich bekannter Weise das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Wie dem vorstehend aufgeführten allgemeinen Reaktionsschema zu entnehmen ist, umfaßt die Erfindung sämtliche Varianten des zuvor beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen Ib aus 2,6-Dichlorpurin, bei denen die Zwischenprodukte V′ oder II′ über eine katalytische Hydrierung der entsprechenden Cyclohexenyl-Zwischenprodukte hergestellt werden. So kann beispielsweise das Verfahren dadurch gekennzeichnet sein, daß man das Zwischenprodukt III herstellt, die Zwischenprodukte V und II herstellt, Verbindung II katalytisch zur Verbindung II′ hydriert und dann aus der Verbindung II′ die Verbindung Ib herstellt. Ein alternativer Weg ist III → V → V′ (durch katalytische Hydrierung) → II′ → Ib. Die zuvor bei der katalytischen Hydrierung von Ia → Ib beschriebenen Reaktionsbedingungen können auch bei den Umwandlungen von V → V′ oder II → II′ angewendet werden.

Die Herstellung der 2,6-Dichlorpurinmetallderivate der allgemeinen Formel III kann nach in der Literatur bereits beschriebenen Methoden erfolgen.

So läßt sich das Silberderivat des 2,6-Dichlorpurins nach der allgemeinen Arbeitsweise in J. Am. Chem. Soc., 73, 1650 (1951), herstellen, d. h., man löst das 2,6-Dichlorpurin in kochendem Wasser auf, macht die Lösung basisch (beispielsweise mit wäßrigem Ammoniak) und gibt eine wäßrige Lösung von ungefähr 1 Äquivalent eines Silbersalzes (beispielsweise AgNO₃) zu, um das gewünschte 2,6-Dichlorpurin-Silbersalz zu bilden.

Das Natriumsalz des 2,6-Dichlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in Chem. Pharm. Bull., 25, 1811 (1977), hergestellt werden, d. h., man suspendiert das 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid und gibt ungefähr 1 Äquivalent eines Natriumsalzes, wie NaOH oder NaOCH₃ zu, um das gewünschte Salz in situ zu bilden.

Das Kaliumsalz des 2,6-Dichlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in J. Am. Chem. Soc., 81, 197 (1959), und J. Org. Chem., 81, 2310 (1963), hergestellt werden, d. h., man löst das 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid auf und gibt eine äquimolare Menge eines Kaliumsalzes, wie K₂CO₃ zu, um das gewünschte Metallsalz in situ zu bilden.

Das Thallium(I)Salz des 2,6-Diochlorpurins kann nach der allgemeinen Arbeitsweise in J. Org. Chem., 34, 1170 (1969), hergestellt werden, d. h. durch Zugabe eines Thallium(I)Salzes, wie Thallium (I) Äthoxid zu einer Lösung von 2,6-Dichlorpurin in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol.

Das Chlormercurisalz des 2,6-Dichlorpurins kann nach Methoden hergestellt werden, die bislang für andere Purine angewandt wurden, vgl. J. Org. Chem., 22, 954 bis 959 (1957). Das 2,6-Dichlorpurin wird zu ungefähr einem äquivalenten Gewichtsteil HgCl₂ in einem inerten wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem wäßrigen C₁-C₆-Alkanol, z. B. 50%igem Äthanol, gegeben. Man gibt dann eine Base, beispielsweise eine wäßrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids (beispielsweise NaOH, KOH) unter Rühren zu. Man verwendet eine ausreichende Menge Base, um eine bleibende, leicht gelbe Farbe hervorzurufen (die auf der Bildung von HgO beruht), was die Beendigung der Reaktionsstufe anzeigt. Das Chlormercurisalz ist das bevorzugte Metallderivat zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren.

Das Metallderivat III wird mit einem 3-Halogencyclohexen, vorzugsweise 3-Bromcyclohexen, oder einem Cyclohexylhalogenid umgesetzt, um das Zwischenprodukt V bzw. V′ zu bilden. Die Reaktionsbedingungen können im wesentlichen dieselben wie bei der übliche Nucleosidsynthese sein [vgl. zum Beispiel J. Am. Chem. Soc., 81, 197 bis 201 (1959)]. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden das 3-Halogencyclohexen oder das Cyclohexylhalogenid vorzugsweise im Überschuß zur Verbindung III in einem inerten, im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Benzol, Xylol, Toluol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß erhitzt, um das Zwischenprodukt V bzw. V′ zu bilden.

Die Aminierung des auf diese Weise hergestellten Zwischenprodukts zum Ersatz des 6-Chlorsubstituenten durch eine 6-Aminogruppe kann nach üblichen Arbeitsweisen durchgeführt werden [vgl. beispielsweise Chem. Pharm. Bull., 23, 759 bis 774 (1975)]. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt V bzw. V′ in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol) suspendiert, die Suspension wird mit Ammoniakgas gesättigt (vorzugsweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei ∼0°C), und die gesättigte Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur zwischen etwas oberhalb Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums erhitzt. Bei dem am meisten bevorzugten Aminierungsverfahren erhitzt man eine Lösung des entsprechenden Zwischenprodukts in methanolischem Ammoniak im verschlossenen Rohr bei ungefähr 100°C. Wie zuvor bemerkt, sind die Verbindungen II und II′ wirksame bronchodilatorische Mittel und gleichzeitig Zwischenprodukte zur Herstellung der 2-Alkoxyprodukte der allgemeinen Formel I.

Die Zwischenprodukte II bzw. II′ können dann einer nucleophilen Substituionsreaktion unterworfen werden, um den 2-Chlorsubstituenten in eine 2-Alkoxygruppe zu überführen. Diese Stufe kann nach der in der DE-OS 22 58 378 offenbarten allgemeinen Arbeitsweise durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt II bzw. II′ mit einer Lösung eines Alkalimetall(niedrig)alkoxids (RONa oder ROK, worin R für C₁-C₆-Alkyl steht) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Dimethylformamid oder einem C₁-C₆-Alkanol) erhitzt. Wenn man als Lösungsmittel ein (niedrig)Alkanol verwendet, sollten sowohl das Alkanol wie auch das in dieser Stufe eingesetzte Alkoxid denselben Substituenten "R" aufweisen. Obgleich die Temperatur der Reaktion nicht kritisch ist, ist es bevorzugt, die Substitution bei Rückflußtemperatur durchzuführen, um die Ausbeute zu maximieren und die Reaktionszeit zu minimieren. Am Ende der Reaktion wird ein gegebenenfalls vorliegender Überschuß an Base in der Reaktionsmischung mit Säure neutralisiert, und das gewünschte Produkt in Form der freien Base wird isoliert, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockne.

Die Produkte der Formeln I, II bzw. II′ in Form der freien Base können nach üblichen Methoden in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. So kann beispielsweise die freie Base in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst, mit ungefähr einem Gewichtsäquivalent einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zur Bildung des gewünschten Salzes umgesetzt und das Salz durch Lösungsmittelausfällung oder Lyophilisierung isoliert werden.

Die Erfindung ermöglicht die Abnahme eine Bronchialkonstriktion bei Säugern, die unter diesem Zustand leiden. Hierzu verabreicht man an den Säuger eine wirksame bronchodilatorische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

worin R für C₁-C₆-Alkyl steht und R₁ für

steht, oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes. Besonders zweckmäßig ist es, die zuvor als besonders bevorzugt bezeichneten 2-Alkoxyderivate der allgemeinen Formel I zu verabreichen.

Die Erfindung schafft ein pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform, das zur Linderung von Bronchialkonstriktion bei Säugern geeignet ist. Das Mittel umfaßt als aktiven Bestandteil eine wirksame bronchodilatorische Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Bevorzugte Mittel sind diejenigen, bei denen es sich beim aktiven Bestandteil um eine Verbindung der allgemeinen Formel I handelt, die als besonders bevorzugt bezeichnet ist.

Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als individuelle therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht. Zu Beispielen für derartige Mittel gehören Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere sowie wäßrige Lösungen. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, sie können jedoch auch inhaliert oder injiziert werden.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und der pharmazeutische Träger bzw. das pharmazeutische Verdünnungsmittel hängen selbstverständlich vom gewünschten Verabreichungsweg ab. So können beispielsweise orale Mittel in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und übliche Exzipienten, wie Bindemittel (beispielsweise Sirup, Akazienextrakt, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talgum, Polyäthylenglykol oder Siliziumdioxid), Zerfallmittel (beispielsweise Stärke (oder Benetzungsmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixiere und dergleichen vorliegen. Sie können aber auch als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Anwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung oder zur Inhalation kann man Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen, beispielsweise als Aerosolspray zur Inhalation, als wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel können an Säuger (einschließlich insbesondere des Menschen) in oralen Dosen in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 20 mg/kg/Tag aktiver Bestandteil verabreicht werden. Zur intravenösen Verabreichung an Menschen sind Einzeldosen von ungefähr 0,02 bis 5 mg/kg/Dosis an aktivem Bestandteil brauchbar. Geeignete Humandosen für eine Aerosolverabreichung liegen im Bereich von ungefähr 0,1 bis 20 mg/Dosis an aktivem Bestandteil. Diese Werte dienen lediglich zur Erläuterung, und selbstverständlich wird der Arzt letztlich die für einen gegebenen Patienten geeignetste Dosis auf der Basis von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Schwere der Symptome und spezielles zu verabreichendes Mittel, bestimmen.

Es wurden repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen im Vergleich zu Aminophyllin® untersucht, um die in vitro und in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit und die in vivo hypotensive Wirksamkeit (ein Maß für kardiovaskuläre Nebenwirkungen) zu bestimmen.

In vitro bronchodilatorische Wirksamkeit

Nach der von A. Akcasu in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201 (1959), beschriebenen Methode wurden Meerschweinchen-Tracheaketten hergestellt. Das Ansprechen auf jede Testverbindung wurde nach der Methode von Magnus aufgezeichnet und als Prozent des mit 0,1 mcg/ml Isoproterenol vor jedem Experiment erhaltenen maximalen Ansprechens ausgedrückt. Die bronchodilatorische Wirksamkeit (in vitro) des Aminophyllins® und der Testverbindungen ist in der nachstehenden Tabelle I als EC₅₀-Wert (Konzentration in mcg/ml, die zu einer Relaxation führt, welche 50% des maximalen Ansprechens auf 0,1 mcg/ml Isoproterenol entspricht) ausgedrückt.

In vivo bronchodilatorische und hypotensive Wirksamkeit

Die in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit des Aminophyllins® und der Testverbindungen wurde durch das Ansteigen des intratrachealen Drucks (ITP) beim Meerschweinchen gemäß einer Modifikation der von James in J. Pharm. Pharmac. 21, 379 (1969), beschriebenen Methode bestimmt. Die Trachea von betäubten Meerschweinchen wurde kanüliert, und die ITP wurde unter künstlicher Belüftung auf einem Polygraph aufgezeichnet. Während des Experiments wurde auch der Arterienblutdruck (ABP; Bestimmung der hyposentiven Wirksamkeit) gemessen. Es wurden für intravenöse und für intraduodenale Verabreichung Werte erhalten. In der Tabelle I sind die in vivo bronchodilatorische Wirksamkeit (ITP) jeder Verbindung als ED₅₀-Wert (Dosis in mg/kg, die zu einer 50%igen Abnahme des intratrachealen Drucks führt) und die hypotensive Wirksamkeit (ABP) als ED₂₀-Wert (Dosis in mg/kg, bei der der Arterienblutdruck um 20% verringert wird) aufgeführt.

Abstand zwischen bronchodilatorischen und kardiovaskulären Wirkungen

Um den Abstand der wünschenswerten bronchodilatorischen Wirksamkeit von der unerwünschten kardiovaskulären (hypotensiven) Wirksamkeit bei den Testverbindungen zu ermitteln, wurde das Verhältnis hypotensive ED₂₀/bronchodilatorische ED₅₀ berechnet und in Tabelle I angegeben. Die Verbindungen mit den größten ABP/ITP-Verhältnissen besitzen den größten Abstand zwischen dem kardiovaskulären Nebeneffekt und der bronchodilatorischen Wirksamkeit.

Tabelle I

Pharmakologische Testergebnisse

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin A. HgCl-Salz des 2,6-Dichlorpurins

Zu einer gerührten Lösung von 7,38 g (27,2 mMol) HgCl₂ in 100 ml 50%igem Äthanol gibt man 5,15 g (27,2 mMol) 2,6-Dichlorpurin. Nach 5 Minuten gibt man 10%ige NaOH (∼10 ml) zur Lösung, bis keine weitere Farbreaktion (gelb aufgrund des HgO) mehr auftritt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang und filtriert den Niederschlag ab, wäscht nacheinander mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther und trocknet, wobei man 6,91 g (Ausbeute 64%) des Titelsalzes erhält.

B. 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin

Eine Mischung von 6,91 g (16,3 mMol) des Produktes von Stufe A und 6,91 g "Celite" (Diatomeenerde) in Benzol wird azeotrop eingedampft, um Feuchtigkeit zu entfernen. Zur erhaltenen Mischung gibt man 100 ml trockenes Xylol und 4 ml (339 mMol) 3-Bromcyclohexen. Man hält die Mischung 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einer kleinen Menge CHCl₃ gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Benzol und wäscht die Lösung mit einer 20%igen KJ-Lösung (3mal) sowie einer wäßrigen NaCl-Lösung (einmal) und trocknet dann mit Na₂SO₄. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt. Hierbei erhält man 3,87 g (88%) des oben näher bezeichneten Zwischenproduktes mit Schmelzpunkt 133 bis 135°C.

IR (KBr): 2930, 1590, 1565, 1405, 1355, 1315, 1210, 875, 835 cm^-1.
UV: λ 276 nm (ε 9500).
NMR [CDCl₃): δ 2,00 (6H, m), 5,60 (1H, m), 6,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).

Analyse für C₁₁H₁₀N₄Cl₂:
ber.:C 49,09 H 3,75 N 20,82 Cl 26,35%; gef.:C 48,54 H 3,48 N 20,34 Cl 25,54%.

C. 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin

Man perlt Ammoniakgas in eine Mischung aus 2,8 g (10,3 mMol) 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurin in 50 ml CH₃OH bei 0°C ein, bis kein Gas mehr absorbiert wird. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden auf 100°C in einem verschlossenen Rohr, kühlt dann ab und konzentriert. Hierbei werden Kristalle abgeschieden, die abfiltriert werden. Man erhält 2,39 g der Titelverbindung. Eine zweite Kristallfraktion (112 mg) wird aus dem Filtrat durch chromatographische Trennung über Silikagel erhalten. Gesamtausbeute 2,50 g (96%) Produkt mit Schmelzpunkt 195 bis 197°C.

IR (KBr): 3120, 1640, 1590, 1320, 1300, 1225, 1190, 920 cm^-1.
UV: λ 266 nm (ε 14 600).
NMR (CDCl₃): δ 0,89 (1H, m), 1,26 (1H, m), 2,00 (4H, m), 5,30 (1H, m), 6,00 (2H, m), 8,11 (1H, s).

D. 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-propoxy-9H-adenin

Eine Lösung von 2,4 g (9,2 mMol) 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)- 9H-adenin in 60 ml 1N Natrium-n-propoxid in n-Propanol wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Man gießt die Reaktionsmischung in Eis/Wasser, das eine ausreichende Menge Essigsäure enthält, um das überschüssige Alkoxid zu neutralisieren. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand unter Rühren in CHCl₃. Die CHCl₃-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man 2,35 g (90%) des Titelproduktes mit Schmelzpunkt 157 bis 159°C.

IR (KBr): 3450, 3110, 1630, 1585, 1470, 1390, 1335 cm^-1.
UV: λ 266 nm (ε 13 200).
NMR (CDCl₃): δ 1,03 (3H, t, 7Hz), 1,80 (8H, m), 4,15 (2H, t, J=7Hz), 5,03 (2H, m), 5,88 (1H, m), 6,56 (2H, m), 7,4 (1H, s).

Beispiel 2 9-Cyclohexyl-2-n-propoxy-9H-adenin

Eine Lösung von 2,21 g (7,8 mMol) 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n- propoxy-9H-adenin in 30 ml 90%igem Äthanol wird über Nacht mit 250 mg 10% Pd-C hydriert und dann filtriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird aus Äthylacetat/n-Hexan kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,85 g (76%) Produkt mit Schmelzpunkt 148 bis 150°C.

IR (KBr): 3510, 2930, 1670, 1640, 1595, 1405 cm^-1.
UV: g 252 nm (ε 8360), 269 nm (ε 13 200).
NMR (CDCl₃): δ 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,80 (12H, m), 4,20 (2H, t, J=7Hz), 4,35 (1H, m), 6,02 (2H, s), 7,55 (1H, s).

Analyse für C₁₄H₂₁N₅O:
ber.:C 61,07 H 7,69 N 25,43%; gef.:C 61,07 H 7,89 N 25,48%.

Beispiel 3 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin

Eine Mischung von 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin (310 mg, 1,24 mMol) und eine Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol (0,25 bis 1N, ∼10 ml) wird über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis/Wasser gegossen, mit 1N HCl neutralisiert und mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Na₂SO₄ und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert (7 g Silikagel, mit 1% CH₃OH/CHCl₃ eluiert). Hierbei erhält man das Titelprodukt in 92%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 67 bis 72°C.

IR (KBr): 3320, 2940, 1640, 1595, 1465, 1410, 1385, 1340 cm^-1.
UV: λ 254 nm (ε 8400), 269 nm (ε 12 600).
NMR (CDCl₃): δ 1,44 (3H, t, J=7Hz), 2,00 (6H, m), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (1H, m), 5,95 (2H, m), 6,16 (2H, s), 7,62 (1H, s).

Beispiel 4 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-butoxy-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge an Natrium-n-butoxid in n-Butanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt (als hygroskopisches Pulver) in einer Ausbeute von 40%.

IR (KBr): 3310, 3160, 2930, 1640, 1595, 1410, 1345 cm^-1.
UV: g 254 nm (ε 8300), 270 nm (ε 11 500).
NMR (CDCl₃): δ 1,80 (13H, m), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 5,02 (1H, m), 5,84 (2H, m), 6,06 (2H, s), 7,58 (1H, s).

Beispiel 5 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-pentyloxy-9H-adenin

Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß man das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge an Natrium-n-pentyloxid in n-Pentanol ersetzt. Man erhält das Titelprodukt (in Form eines hygroskopischen Pulvers) in einer Ausbeute von 48%.

IR (deutlich): 3500, 3320, 2970, 1635, 1590, 1500, 1465, 1400, 1335 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 8400), 269 nm (ε 12 500).
NMR (CDCl₃): δ 1,80 (15H, m), 4,25 (2H, t, J=6,5Hz), 5,07 (1H, m), 5,89 (2H, m), 6,08 (2H, s), 7,56 (1H, s).

Beispiel 6 9-(2-Cyclohexenyl)-2-n-hexyloxy-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge an Natrium-n-hexyloxid in n-Hexanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt (in Form eines hygroskopischen Pulvers) in einer Ausbeute von 26%.

IR (deutlich): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340 cm^-1.
UV: λ 252 nm (ε 6900), 268 nm (ε 10 200).
NMR (CDCl₃): δ 1,50 (17H, m), 4,25 (2H, t, J=6Hz), 5,08 (1H, m), 5,86 (2H, m), 6,01 (2H, s), 7,60 (1H, s).

Beispiel 7 9-(2-Cyclohexenyl)-2-isotutoxy-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 3 mit der Ausnahme, daß das Natriumäthoxid in äthanolischer Lösung durch eine äquivalente Menge Natriumisobutoxid in Isobutanol ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 66%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 132 bis 135°C.

IR (deutlich): 3025, 1630, 1590, 1460, 1395, 1375, 1350 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 8600), 269 nm (ε 13 000).
NMR (CDCl₃): δ 0,98 (6H, d, J=6,5Hz), 1,90 (7H, m), 3,96 (2H, d, J=6,5Hz), 5,02 (1H, m), 5,83 (2H, m), 6,18 (2H, s), 7,50 (1H, s).

Beispiel 8 2-Äthoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Eine Mischung von 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H-adenin (0,5 mMol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (35 mg) in Äthanol (6 ml) wird bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird lyophilisiert, wobei man das Titelprodukt in 40%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 134 bis 136°C erhält.

IR (KBr): 3280, 2995, 1705, 1615, 1525, 1415, 1310, 1010 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 6800), 269 nm (ε 10 200).
NMR (CDCl₃): δ 1,44 (3H, t, J=7Hz), 2,00 (10H, m), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 4,50 (1H, m), 8,07 (1H, s), 8,60 (1H, s).

Beispiel 9 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H- adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)- 2-n-butoxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 47%iger Ausbeute mit dem Schmelzpunkt 138 bis 141°C.

IR (KBr): 3300, 2930, 1660, 1640, 1590, 1405, 1345 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 7600), 269 nm (e 11 500).
NMR (CDCl₃): δ 1,50 (17H, m), 4,30 (1H, m), 4,31 (2H, t, J=6Hz), 6,40 (2H, s), 7,67 (1H, s).

Beispiel 10 2-n-Pentyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort eingesetzte 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy- 9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)- 2-n-pentyloxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 90%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 64 bis 68°C.

IR (deutlich): 3500, 3320, 1635, 1590, 1460, 1395, 1340, 1325, 1265 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 18 900), 269 nm (ε 16 800).
NMR (CDCl₃): δ 1,50 (19H, m), 4,20 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,5Hz), 6,25 (2H, s), 7,56 (1H, s).

Beispiel 11 2-n-Hexyloxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy- 9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)- 2-n-hexyloxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 90%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 57 bis 60°C.

IR (deutlich): 3500, 1635, 1595, 1500, 1465, 1420, 1400 cm^-1.
UV: λ 253 nm (ε 7200), 270 nm (ε 10 900).
NMR (CDCl₃): δ 1,5 (21H, m), 4,25 (2H, t, J=6,5Hz), 4,40 (1H, m), 6,07 (2H, s), 7,54 (1H, s).

Beispiel 12 2-Isobutoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete 9-(2-Cyclohexenyl)-äthoxyy- 9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)- 2-isobutoxy-9H-adenin ersetzt wird. Man erhält das Titelprodukt in 60%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 123 bis 134°C.

IR (deutlich): 3320, 3160, 2940, 1635, 1590, 1395, 1375 cm^-1.
UV: g 253 nm (ε 7000), 269 nm (ε 11 000).
NMR (CDCl₃): δ 1,05 (6H, d, J=6,5Hz), 1,90 (11H, m), 4,05 (2H, d, J=6,5Hz), 4,24 (1H, m), 6,14 (1H, m), 6,14 (2H, s), 7,55 (1H, s).

Beispiel 13 9-(2-Cyclohexenyl)-2-methoxy-9H-adenin

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 3 wiederholt, wobei man das Natriumäthoxid in Äthanol durch eine äquivalente Menge an Natriummethoxid in Methanol ersetzt, so erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 14 2-Methoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 8 wiederholt, wobei man anstelle des dort verwendeten 9-(2-Cyclohexenyl)-2-äthoxy-9H- adenins eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-(2-Cyclohexenyl)- 2-methoxy-9H-adenin einsetzt, erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 15 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternative Arbeitsweise) A. 9-Cyclohexyl-9H-2,6-dichlorpurin

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 1B das dort verwendete 3-Bromcyclohexen durch eine äquivalente Gewichtsmenge an Cyclohexylbromid, so erhält man das vorstehend genannte Zwischenprodukt.

B. 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin

Bei Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 1C unter Ersatz des dort verwendeten 9-(2-Cyclohexenyl)-9H-2,6-dichlorpurins durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 9-Cyclohexyl- 9H-2,6-dichlorpurin erhält man das oben näher bezeichnete Zwischenprodukt.

C. 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Ersetzt man in der Arbeitsweise des Beispiels 4 das dort verwendete 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin, so erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 16 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin (alternative Arbeitsweise) A. 2-Chlor-9-cyclohexyl-9H-adenin

Eine Mischung von 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus 2,6-Dichlorpurin (252 mg; 1,0 mMol) in Äthanol wird mit 10% Palladium-auf- Aktivkohle (93 mg) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, wobei man 139 mg (55%) der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 206 bis 209°C erhält.

IR (KBr): 3360, 3150, 2905, 1645, 1595, 1570, 1540 cm^-1.
UV: λ 267 nm (ε 15 300).
NMR (CDCl₃): δ 1,80 (10H, m), 4,47 (1H, m), 6,23 (2H, s), 7,82 (1H, s).

B. 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 4 wiederholt, wobei das dort verwendete 2-Chlor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenin durch eine äquivalente Gewichtsmenge an 2-Chlor-9-cyclohexyl- 9H-adenin ersetzt ist, so erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 17 Hydrochloridsalz des 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenins

Gibt man ein stöchiometrisches Äquivalent an HCl zu einer methanolischen Lösung von 2-n-Butoxy-9-cyclohexyl-9H-adenin, so erhält man das Titelsalz.

Claims

1. Purinderivate der allgemeinen Formel I: worin R für C₁-C₆-Alkyl steht und R₁ die Bedeutungen besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung der Formel II: sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verbindung der Formel II′: sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₁ die dort angegebenen Bedeutungen hat und R für C₂H₅-, n-C₃H₇- oder n-C₄H₉ steht.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III: worin M für Na, K, Tl, Al oder HgCl steht,mit einer Verbindung der Formeln worin X für Chlor, Brom oder Jod steht,umsetzt, die so erhaltene Verbindung mit Ammoniak umsetzt und schließlich das erhaltene Zwischenprodukt der Formeln II bzw. II′: durch Reaktion mit einem Metallalkoxid R0-Me, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Me für Na oder K steht, in das Endprodukt überführt.

6. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung bronchialer Konstriktion, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 4, in einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel.