DE69510582T2 - Purinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze - Google Patents
Purinderivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen SalzeInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Purin-Derivat und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer inhibierenden Wirkung bei Nasenschleimabsonderung, und ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindung als wirksame Komponente enthält.
- Eine Allergie ist ein empfindlicher Zustand des lebenden Körpers infolge einer Antigen-Antikörper-Reaktion und wird in vier Typen - Typ I bis Typ IV-in Abhängigkeit von ihrem Reaktionsmechanismus eingeteilt. Bronchialasthma, allergischer Schnupfen, Urticaria, etc., die typische allergische Krankheiten darstellen, an denen viele Menschen leiden, werden durch eine allergische Reaktion des Typ I (unmittelbarer Typ oder anaphylaktischer Typ) verursacht. Bei der allergischen Reaktion des Typ I findet eine Degranulierung statt, wenn das Antigen an IgE bindet, das an die Zelloberfläche von Basophilen und Mastocyten gebunden ist, worauf Entzündungsvermittler wie Histamin und Leucotrien freigesetzt werden, die zu verschiedenen allergischen Symptomen führen.
- Beispielsweise teilt man den allergischen Schnupfen (Rhinitis), an dem viele Menschen in den letzten Jahren leiden, in eine Ganzjahresallergie, bei der Hausstäube das Hauptantigen sind, und eine saisonale Allergie (Pollinosis) ein, die hauptsächlich durch die Pollen der japanischen Zeder verursacht werden. Erstere beginnt bei Babys oder kleinen Kindern, wobei sich die Symptome fortsetzen. Demgemäß ist eine kontinuierliche Therapie besonders notwendig, wobei eine Nachfrage für therapeutische und vorbeugende Mittel besteht, die man über einen langen Zeitraum verabreichen kann und die nur geringe Nebenwirkungen zeigen.
- Beim Schnupfen, wie beispielsweise beim allergischen Schnupfen besteht eine wichtige Therapie darin, das unangenehme Gefühl zu entfernen, das durch die Förderung der Nasenschleimabsonderung verursacht wird, und daher kann man ein ausgezeichnetes Mittel zur Inhibierung der Nasenschleimabsonderung als wirksames therapeutisches Mittel für Schnupfen verwenden.
- Im Hinblick auf die pharmakologische Wirkung von Purin- Derivaten offenbaren die geprüften japanischen Patentveröffentlichungen 58 726/85 und 26 527/86, daß 2,8- Dihydroxypurin analgetische, sedative und antiallergische Wirkungen zeigen. Leider ist diese Verbindung sowohl in wäßrigen als auch nicht-wäßrigen Lösungsmitteln sehr schlecht löslich und als Arzneimittel für den praktischen Gebrauch kaum einsetzbar.
- Chem. Abs., 1960, 54:5682 offenbart die Verbindung 2,8- Dihydroxy-9-methylpurin. Es wird jedoch keine pharmazeutische oder medizinische Verwendung dieser Verbindung gelehrt.
- Die vorliegenden Erfinder haben eine Studie über ein therapeutisches Mittel für Schnupfen (Rhinitis) durchgeführt, das über einen langen Zeitraum verabreicht werden kann, und gefunden, daß die Purin-Derivate der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Wirkung bei der Inhibierung der Nasenschleimabsonderung zeigen, und auf diese Weise die vorliegende Erfindung vollendet.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Purin- Derivate und pharmazeutisch aktive Salze davon anzubieten, die eine inhibierende Wirkung auf die Nasenschleimabsonderung zeigen und sich als Arzneimittel, etc. eignen.
- Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I') oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Verfügung:
- worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen ist;
- R' Wasserstoff oder -COOX ist; und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl ist; unter der Voraussetzung daß, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R keine Methyl-Gruppe bedeutet.
- Gemäß einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt:
- worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen ist;
- R' Wasserstoff oder -COOX ist; und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl ist.
- Gemäß einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
- worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Halogen ist;
- R' Wasserstoff oder -COOX ist; und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;- Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;- alkyl ist, zur Verwendung als Medikament bereit.
- Bevorzugte Beispiele der durch R oder X in den zuvor erwähnten allgemeinen Formeln (I) und (I') dargestellten C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkyl-Gruppe sind lineare oder verzweigte Alkyle, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Icosyl. Bevorzugte Beispiele der durch R dargestellten C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-Gruppe sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
- Bevorzugte Beispiele der durch R oder X dargestellten Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppe sind jene, worin ein Phenyl-Gruppe an ein lineares oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl gebunden ist. Das durch R dargestellte Phenyl oder Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (vorzugsweise ein lineares oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert- Butyl), mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (vorzugsweise ein lineares oder verzweigtes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy oder tert-Butoxy) und mit Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert.
- Bevorzugte Beispiele des durch X dargestellten C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyls sind lineare oder verzweigte Alkenyle, wie Ethenyl, 1- Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, sek-Butyl, Pentenyl, Isopentyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, Hexenyl oder Dimethylbutenyl, während das durch X dargestellte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ein lineares oder verzweigtes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl ist, das an ein lineares oder verzweigtes Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy oder tert- Butoxy gebunden ist.
- Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie durch die zuvor angegebenen allgemeinen Formeln (I) und (I') dargestellt werden, zeigen eine inhibierende Wirkung beider Nasenschleimabsonderung wie folgt. Sie sind auch die bevorzugten Ausführungsformen der wirksamen Komponenten des Inhibierungsmittels für Nasenschleim.
- (1) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R' in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff ist;
- (2) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R Alkyl in den unter (1) angegebenen Verbindungen ist;
- (3) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Isopropyl in den zuvor unter (2) angegebenen Verbindungen ist;
- (4) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R' in der allgemeinen Formel (I) -COOX ist;
- (5) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R Alkyl in den zuvor unter (4) angegebenen Verbindungen ist;
- (6) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Ethyl in den zuvor unter (5) angegebenen Verbindungen ist;
- (7) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Propyl in den zuvor unter (5) angegebenen Verbindungen ist;
- (8) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Isopropyl in den zuvor unter (5) angegebenen Verbindungen ist;
- (9) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit vier Kohlenstoffatomen in den zuvor unter (5) angegebenen Verbindungen ist;
- (10) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X Alkyl in den zuvor unter einem der Punkte (4) bis (9) angegebenen Verbindungen ist;
- (11) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (12) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der X Methyl in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (13) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der X Ethyl in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (14) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der X Propyl in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (15) eine erfindungsgemäße Verbindung, in der X Isopropyl in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (16) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist;
- (17) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 5 Kohlenstoffatomen in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist; und
- (18) erfindungsgemäße Verbindungen, in denen X ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 6 Kohlenstoffatomen in den zuvor unter (10) angegebenen Verbindungen ist.
- Die erfindungsgemäßen Purin-Derivate umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze der durch die oben erwähnten allgemeinen Formel dargestellten Verbindungen und sind beispielsweise Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, mit einem Erdalkalimetall wie Calcium und Magnesium und mit einem Metall wie Aluminium.
- Die erfindungsgemäßen Purin-Derivate umfassen Metallkomplex- Verbindungen und diese sind beispielsweise Komplex- Verbindungen mit Zink, Nickel, Kobalt, Kupfer, Eisen, etc. Man kann solche Salze oder Metallkomplexe nach herkömmlichen Methoden, ausgehend von den erfindungsgemäßen Purin-Derivaten im freien Zustand oder durch Umwandlung ineinander herstellen.
- Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in der Form von Stereoisomeren, wie cis-trans-Isomeren, optischen Isomeren, Konformations-Isomeren, etc. vorliegt oder wenn die erfindungsgemäße Verbindung im hydratisierten Zustand vorliegt, umfaßt die vorliegende Erfindung alle solche Stereoisomere und Hydrate.
- Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, beispielsweise nach den folgenden Verfahren herstellen.
- (a) die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen der Substituent R' Wasserstoff ist, kann man herstellen, indem man 5-Nitro-4-N-substituiertes Cytosin mit einem dem zuvor erwähnten R entsprechenden Substituenten mit Palladium- Kohlenstoff oder dgl. katalytisch reduziert und danach die resultierende 4,5-Diamino-Verbindung mit Harnstoff schmilzt. Alternativ kann man diese über die Reaktion des 5-Amino-4-N- substituierten Cytosins mit Carbonyldiimidazol herstellen; und
- (b) die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen der Substituent R' -COOX ist, kann man herstellen, indem man die -COOX-Gruppe in die 7-Position der gemäß (a) erhaltenen Verbindung einführt. Beispielsweise läßt man verschiedene Ester der Chlorameisensäure (d. h. dem X der -COOX-Gruppe entsprechenden Estern) mit der erfindungsgemäßen Verbindung reagieren lassen, in der der Substituent R' Wasserstoff ist, wodurch man die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen der Substituent R' -COOX ist, herstellen kann.
- Die als solche hergestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann man mit herkömmlichen Mitteln, wie Destillation und Chromatographie reinigen und werden mittels ihrer Schmelzpunkte, Elementaranalyse, IR, NMR, UV, Massenspektren, etc. identifiziert.
- Man unterzog 4-N-Methyl-5-nitrocytosin (3,5 g) einer katalytischen Reduktion in der Gegenwart von 0,7 g 10%igem Palladium/Kohlenstoff in 400 ml Methanol, um die Diamino- Verbindung zu erhalten. Diese wurde mit 7,4 g Harnstoff unter Rühren auf 150ºC erhitzt und man löste den resultierenden braunen Feststoff in einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung, gefolgt von einer Behandlung mit Aktivkohle. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und die davon abgetrennten Kristalle wurden filtriert und mit Wasser gewaschen. Die gleiche Behandlung mit Aktivkohle wurde zum Reinigungen mehrfach wiederholt, worauf man 1,6 g 9-Methyl-1,2,7,8- tetrahydro-9H-purin-2,8-dion (Verbindung 1) erhielt.
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub6;H&sub6;N&sub4;O&sub2;:
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- MS (m/z): 180 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub7;H&sub8;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- MS (m/z): 194 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- MS (m/z): 208 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- MS (m/z): 236 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;.0,2H&sub2;O:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC. MS (m/z): 234 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;N&sub4;O&sub2;.0,1AcOH.0,4H&sub2;O:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub3;.0,1AcOH.0,4H&sub2;O:
- Der Schmelzpunkt lag nicht niedriger als 320ºC.
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub9;FN&sub4;O&sub2;:
- Man suspendierte 5-Amino-4-N-isopropylcytosin (21 g) in 200 ml Dimethylformamid und gab 22,3 g Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur zu. Nach 5 min wurde die Reaktionsmischung transparent. Diese wurde 30 min gerührt und dann gab man 400 ml Ether hinzu. Man filtrierte die daraus abgeschiedenen Kristalle ab, wusch mit Ether und trocknete, unter Erhalt von 20,7 g der erfindungsgemäßen Verbindung 3.
- Man suspendierte die Verbindung 3 (350 mg) in einem Mischlösungsmittel, das trockenes Dimethylformamid und trockenes Dimethylsulfoxid umfaßte und gab 76 mg Natriumhydrid bei 0ºC in einer Argonatmosphäre zu. Man rühte die Mischung 10 min. tropfte 0,15 ml Methylchlorformat zu und rührte die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Man gab eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnte die Mischung mit Wasser und extrahierte dreimal mit Chloroform. Man wusch die extrahierte Chloroform-Phase mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel im Vakuum. Man rekristallisierte die resultierenden Rohkristalle aus Ether- Chloroform um und erhielt 141 mg 9-Isopropyl-7- methoxycarbonyl-1,2,7,8-tetrahydro-9H-purin-2,8-dion (Verbindung 12) als weiße Kristalle.
- Schmelzpunkt: 303-306ºC.
- MS (m/z): 252 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
- Schmelzpunkt: 200-202ºC.
- MS (m/z): 266 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 206-208ºC.
- MS (m/z): 280 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 216-218ºC.
- MS (m/z): 280 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;.0,4H&sub2;O:
- Schmelzpunkt: 201-203ºC.
- MS (m/z): 278 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 217-219ºC.
- MS (m/z): 294 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 217-219ºC.
- MS (m/z): 294 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 189-191ºC.
- MS (m/z): 322 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 185-187ºC.
- MS (m/z): 350 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: (ölige Substanz).
- MS (m/z): 350 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 141-143ºC.
- MS (m/z): 462 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 218-220ºC.
- MS (m/z): 296 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5;:
- Schmelzpunkt: 255-257ºC.
- MS (m/z): 314 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4;.0,5H&sub2;O:
- Schmelzpunkt: 210-212ºC
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
- Die Verbindungen 2, 4 oder 9 wurden als Ausgangsmaterial verwendet und mit Ethylchlorformat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt, was die folgenden Verbindungen ergab.
- Schmelzpunkt: 220-223ºC
- MS (m/z): 252 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub4;.0,1H&sub2;O:
- Schmelzpunkt: 209-211ºC
- MS (m/z): 280 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;:
- Schmelzpunkt: 235-237ºC
- MS (m/z): 328 (M&spplus;).
- Elementaranalyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub4;.0,2H&sub2;O:
- Man verabreichte Meerschweinchen 6- bis 7-mal auf einer zweiwöchentlichen Basis Ovalbumin (1 ug; gelöst in 1 ml physiologischer Salzlösung) unter Verwendung von 5 mg Aluminiumhydridgel als Hilfsstoff. Zwei Wochen nach der abschließenden Sensibilisierung verabreichte man 50 ul einer 1%igen Ovalbumin-Lösung nasal in beide Nasenlöcher nicht weniger als 5-mal alle drei bis sieben Tage, um Meerschweinchen zu gewinnen mit Sensitivität bezüglich der Nasenschleimmembran.
- Man tropfte Ovalbumin (0,25 mg) in eines der Nasenlöcher, um eine nasale allergische Krankheit zu induzieren und bewertete die pharmazeutische Wirkung auf der Grundlage der Menge der Nasenschleimabsonderung, die in dem anderen Nasenloch induziert wurde, als Gradmesser. Man verabreichte die zu testende Verbindung oral (1 mg/kg) 60 min. bevor die nasale Krankheit induziert wurde, und maß die abgesonderte Menge des Nasenschleims gemäß einem Verfahren von Namimatsu et al. [Int. Arch. Allergy Immunol., Band 95, Seiten 29-34 (1991)], in dem ein gefärbter Nasenschleimfaden verwendet wird, wodurch man die inhibierende Wirkung der Testverbindung auf die Nasenschleimabsonderung bestimmte.
- Ein Beispiel der Ergebnisse der inhibierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Nasenschleimabsonderung ist in der Tabelle 1 angegeben.
- Verbindung 2 14,2%
- Verbindung 3 39,6%
- Verbindung 4 15,6%
- Verbindung 6 13,3%
- Verbindung 8 15,4%
- Verbindung 11 13,2%
- An dem in der zuvor angegebenen Tabelle 1 angegebenen Testergebnis erkennt man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Substituent R' Wasserstoff ist, eine inhibierende Wirkung auf die Nasenschleimabsonderung bei oraler Verabreichung zeigen. Obwohl diese Verbindungen eine verbesserte Löslichkeit bei verschiedenen Lösungsmittelarten zeigen, wenn man mit 2,8-Dihydroxypurin vergleicht, sind sie noch nicht in der Lage, sich leicht in wäßrigen Lösungsmitteln aufzulösen, wodurch ihre Absorption ins Blut ungenügend ist. Im Hinblick darauf führte man eine Verbesserung aus, indem man eine -COOX-Gruppe in die 7-Position jener Verbindungen einführte, um deren Löslichkeit in wäßrigen Lösungsmitteln, wie Wasser zu erhöhen und um ihre Absorption ins Blut zu steigern. Im Ergebnis wurde gefunden, daß nach der Absorption ins Blut die in die 7-Position eingeführte -COOX-Gruppe infolge einer Hydrolyse, etc. durch eine im Blut vorliegende Esterase abgelöst und zersetzt wird, worauf die verabreichte Verbindung zu einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung umgewandelt wird, in der der Substituenten R' Wasserstoff war. Somit machte es die Einführung des Substituenten -COOX in die 7-Position möglich, die leichte Löslichkeit und die Absorption ins Blut der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verbessern. Wie im folgenden gezeigt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R' -COOX ist, eine signifikant verbesserte Absorption der wirksamen Komponente ins Blut über die orale Verabreichung, worauf die zuvor erwähnte Nasenschleim-inhibierende Wirkung bei geringeren Konzentrationen erreicht wird, als im Falle der Verbindungen, wo R' Wasserstoff ist.
- Im Folgenden wird ein Beispiel für das Untersuchungsergebnis der Absorption von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Substituenten -COOX in der Position 7 ins Blut bei oraler Verabreichung gegeben. Man verabreichte somit 51,5 umol/kg der erfindungsgemäßen Verbindung oral einem Meerschweinchen und die Absorptionsrate der Verbindung ins Blut ergab sich auf der Grundlage des Blutniveaus der Verbindung, wo der Substituent in der 7-Position abgelöst wurde (identisch mit der Verbindung 3), als Gradmesser. Tabelle 2
- Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Inhibierungswirkung auf die Nasenschleimabsonderung, die durch ein Antigen bei einem bezüglich der Nasenschleimmembran durch Aktivsensibilisierung mit Ovalbumin sensitiven Meerschweinchen induziert wird. An dem Ergebnis der Tabelle 2 wird auch klar, daß im Falle von erfindungsgemäßen Verbindungen, wo der Substituent in der 7-Position -COOX ist, sich die Absorption der wirksamen Komponente in das Blut bei oraler Verabreichung signifikant verbesserte und darüber hinaus eine Verbesserung hinsichtlich der Dosis zum Erzielen der Wirkung auf die Nasenschleimabsonderung festgestellt wurde. Ferner zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung bei einem Niesreflex, wenn man das bezüglich der Nasenschleimmembran sensitive Meerschweinchen einer Antigenstimulierung aussetzte. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische und vorbeugende Mittel bei verschiedenen Schnupfen (Rhinitis)- Arten, die von einer Beschleunigung der Nasenschleimabsonderung und einem Niesreflex bebleitet werden, wie allergischer Rhinitis wirksam. Darüber hinaus kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreichen, wobei diese eine geringe Toxizität, eine geringe Nebenwirkung und eine hohe Sicherheit zeigen. Demgemäß ist eine kontinuierliche Verabreichung über einen langen Zeitraum möglich und die Verbindungen sind als Arzneimittel für verschiedene Rhinitisarten, wie die allergische Rhinitis, die eine Langzeittherapie erfordert, von großem Nutzen.
- Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Zubereitungen durch eine passende Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Vehikeln oder Verdünnungsmitteln verarbeiten. Mit irgendeiner der bekannten Methoden kann man die Zubereitungen, beispielsweise solche für orale Verabreichung (z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten etc.) und für die parenterale Verabreichung (z. B. für subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrarektale und intranasale Verabreichungen) gewinnen. Alternativ kann man feine Teilchen der erfindungsgemäßen Verbindung Schleimmembranen, wie der Nase, dem Rachen und den Tracheen in der Form einer zum Sprühen geeigneten Flüssigkeit, eines Trockenpulvers oder eines flüssigen Aerosols verabreichen.
- Bei der Verschreibung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder einzeln oder zusammen in einer geeigneten Kombination verwenden, oder man kann sie als Mischpräparat zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Komponenten verwenden.
- Bei einer Zubereitung für die orale Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Tabletten, verdünnten Pulvern, Granulaten oder Kapseln, entweder so wie sind oder zusammen mit geeigneten Additiven, wie herkömmlichen Füllstoffen (z. B. Lactose, Zucker, Glucose, Mannitol, Maisstärke, Kartoffelstärke, etc.) sowohl wie Bindemittel (z. B. kristalline Cellulose, Cellulose-Derivate, Gummi arabicum, Tragacanth-Lösung, Natriumalginat-Lösung, Gelatine, etc.), Auflösemittel (z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Carboxymethylcellulose, etc.), Gleitmittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, etc.), Quellmittel, Feuchthaltemittel, Puffer, Konservierungsmittel, Parfüme und dgl. verarbeiten.
- Es ist auch möglich, andere pharmazeutische Zubereitungen als die zuvor erwähnten, beispielsweise Zäpfchen, Kataplasmen (Umschläge), Salben, etc. herzustellen, die am geeignetesten für die Therapie, in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und der Art der Krankheiten sind.
- Die bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert in Abhängigkeit von dem Objekt, dem sie verabreicht werden soll (Alter, Körpergewicht, Symptome, etc. des Patienten), der Dosisform, des Verabreichungsweges, des Verabreichungszeitraums, etc. und, um das erwartete Ergebnis zu erzielen, kann man die Verbindung gewöhnlichen Erwachsenen üblicherweise auf dem oralen Weg mit einer täglichen Dosis von 0,02 bis 200 mg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg, entweder einmal täglich, oder mehrere Male am Tag verabreichen.
- Bei einer parenteralen Verabreichung unter Verwendung von Injektionen beträgt die bevorzugte Dosis beispielsweise von einem Drittel bis einem Zehntel der zuvor erwähnten Dosis für den oralen Weg wegen der Beeinträchtigung durch Absorption, etc. Bei einer lokalen Verabreichung, beispielsweise auf dem intranasalen Weg, wird eine Menge von 0,01 bis 50 mg der effektiven Komponente in die Nasenlöcher mehrere Male am Tag gegeben, wodurch man den erwarteten Effekt erzielen kann.
- Ein Beispiel einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindung als wirksamer Komponente wird nachstehend gegeben, auch wenn die vorliegende Erfindung darauf nicht begrenzt ist.
- Erfindungsgemäße Verbindung 1 mg
- Lactose 150 mg
- Maisstärke 40 mg
- Magnesiumstearat 10 mg
- Gesamt 201 mg
Claims (10)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I') oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen ist; R' Wasserstoff oder -COOX ist;
und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-
alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl ist; unter der
Voraussetzung daß, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet,
dann R keine Methyl-Gruppe bedeutet.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R' -COOX ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin X eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-
Gruppe ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin X eine lineare oder
verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R' ein
Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche,
worin R eine C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl-Gruppe ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Isopropyl ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger:
worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen ist; R' Wasserstoff oder -COOX ist;
und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-
alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl ist.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 7 oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur
Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der
Nasenschleimabsonderung.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Verwendung
als Medikament:
worin R C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy oder Halogen ist; R' Wasserstoff oder -COOX ist;
und X C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub4;-
alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl ist.
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|---|---|---|---|
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