DE69414017T2

DE69414017T2 - Benzimidazolderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE69414017T2
Application number: DE69414017T
Authority: DE
Inventors: Leif Helth Dk-1573 Copenhagen V Jensen; Peter Dk-3050 Humblebaek Moldt; Soren-Peter Dk-2930 Klampenborg Olesen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: Poseidon Pharmaceuticals AS
Priority date: 1993-03-15
Filing date: 1994-03-11
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2014-03-12
Also published as: KR100300800B1; DK0617023T3; AU5649294A; CA2118997C; JPH06321910A; DK28893D0; NO940908D0; US5475015A; JP3748901B2; NO304518B1; FI941214A0; EP0617023A1; NO940908L; ATE172453T1; CA2118997A1; ZA941816B; DE69414017D1; FI941214A; NZ260049A; KR940021534A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazolderivate, ein Verfahren zum Herstellen derselben, ein Verfahren zum Behandeln mit den neuen Benzimidazolderivaten und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche dieselben umfassen.

Ziel der Erfindung

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung neue Benzimidazolverbindungen zur Verfügung zu stellen, die nützlich bei der Behandlung von Leiden oder Krankheiten eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, und besonders bei der Behandlung von Leiden und Krankheiten, welche durch Öffnen von Zellmembran-Kalium-kanälen dieser lebenden Tierkörper behandelt werden können.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist neue pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Leiden oder Krankheiten eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, welche auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagieren, zur Verfügung zu stellen.
Andere Ziele werden dem Fachmann im folgenden offensichtlich werden.

Hintergrund der Erfindung

Bianchi et al. in Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 16(4), 321-326 (1981) offenbart Benzimidazolin-2-on-Derivate, welche anti-Geschwür- und anti-sekretorische Aktivität haben.
Clark et al. in J. Med. Chem. 21(9), 965-978 (1978) offenbart Imidazo[4,5-b]pyridin-2-on- Derivate, die analgetische Aktivität haben.
Die europäische Patentanmeldung Veröffentlichung Nr. 477819 offenbart verwandte Verbindungen, die Öffner von BK-Kanälen sind.
Es ist allgemein gut bekannt, daß Öffnen von Kalium-(K&spplus;)-kanälen zu einer Hyperpolarisation und Entspannung der Zellen führt. Die gegenwärtig bekannten K&spplus;-Kanalöffner (z. B. Cromakalim und Pinacidil) üben ihren Effekt primär durch die K&spplus;-Kanal Unterart KATP aus. Sie haben eine hohe Affinität für vaskuläre glatte Muskelzellen und sind daher meistens Vasodilatatoren. Kürzliche Untersuchungen deuten jedoch an, daß K&spplus;- Kanalöffner, die neuronale Zellen hyperpolarisieren, ebenfalls antikonvulsive und antiischämische Effekte in dem Zentralnervensystem (das ZNS) haben (European Journal of Pharmacology 167, 181-183 (1989), Neuroscience Letters 115, 195-200 (1990), Neuroscience 37(1), 55-60 (1990), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 251 (1), 98-104 (1989)). Weiterhin demonstrieren kürzliche Untersuchungen, daß Kaliumkanalöffner, die auf glatte Muskelzellen der Luftwege (tracheale glatte Muskulatur) wirken, anti-asthmatische Effekte haben (Williams et al., The Lancet 336, 334- 336 (1990).
Es existieren andere K&spplus;-Kanal-Unterarten als KATP und eine solche Unterart ist der BK- Kanal, ebenfalls genannt der Maxi-K-Kanal oder große Leitfähigkeit Ca²&spplus;-abhängiger K&spplus;- Kanal. Der BK-Kanal ist in vielen Zellen gegenwärtig, einschließlich den meisten zentralen und peripheren Nervenzellen, quergestreiften Muskelzellen, glatten Muskelzellen der Atemwege, dem Blutgefäßsystem, dem Gastrointestinaltrakt und der Blase, in endo- und exokrinen Drüsen einschließlich pankreatischer β-Zellen und in den Nierentubuli (R. Latorre et al., Annu. Rev. Physiol., 51, 385 (1989).
Das Skorpiontoxinpeptid Charybdotoxin, welches den BK-Kanal recht spezifisch blockiert, wurde benutzt, um zu zeigen, daß der BK-Kanal eine wichtige Rolle als ein relaxierender negativer feed-back spielt, wenn die Zellen in diesen Geweben hochaktiv oder spastisch werden (J. E. Brayden und M. T. Nelson, Science 256, 532 (1992); T. R. Jones et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 255, 697 (1990); R. Robiteille und M. P. Charlton, J. Neurosci. 12, 297 (1992); G. Suarez-Kurz et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, (1991)).

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung umfaßt dann, inter alia, das folgende, alleine oder in Kombination: Eine Verbindung mit der Formel
worin X O, S ist
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; sind;
R' Wasserstoff oder NO&sub2; ist;
und eine Verbindung wie oben, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(5-trifluormethyl-2- hydroxyphenyl)-1H-2-oxo-benzimidazol ist
und eine Verbindung wie oben, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(5-trifluormethyl-2- hydroxyphenyl)-1H-2-thio-benzimidazol ist
und eine Verbindung wie oben, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(-3-nitro-5- trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1H-2-oxo-benzimidazol ist,
weiterhin die Verwendung einer Verbindung wie oben für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Leidens oder einer Krankheit eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, welche/s auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagiert und die Verwendung einer Verbindung wie oben für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Bluthochdruck, Koronararterienspasmen, Asthma, Ischämie, Reizkolon, Reflexblase, Psychose oder Krämpfen
und weiter eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung wie zuerst oben dargestellt, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger
und werter ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung wie zuerst oben dargestellt, welches den Schritt des Umsetzens einer Verbindung umfaßt, welche die Formel hat
worin R', R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die Bedeutungen wie oben dargestellt mit Phosgen, einem Harnstoffderivat, oder Thiocarbonyldiimidazol haben.

Biologische Aktivität

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind starke Öffner des BK-Kanals und die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung den BK-Kanal zu öffnen, kann auf mehrere Weisen gezeigt werden.
Alle Experimente wurden mit dem Patch-Clamp-Verfahren durchgeführt (Hamill et al., Pflügers Arch. 391 85-100 (1981)). Die Ionenzusammensetzung der internen Lösung war (in mM) 140 KCl, 1 CaCl&sub2;, 1 MgCl&sub2;, 2 EGTA, 10 HEPES und die externe Lösung enthielt 140 NaCl, 4 KCl, 2 CaCl&sub2;, 1 MgCl&sub2; und 10 HEPES.

Gesamtzellmessungen

Das Membranpotential glatter Muskelzellen von Kälberaorten wurde in Gesamtzellmessungen unter Verwendung des Strom clamp Modus (engl. current clamp mode) (HEKA EPC-9 Patch-Clamp-Verstärker) bestimmt. Bedingt durch die Hochwiderstandsdichtung (engl. high resistance seal) und die große Größe dieser Zellen blieb das aufgezeichnete Membranpotential für Zeitspannen von 30 bis 60 Minuten stabil, jedoch bei ein wenig depolarisierten Werten (-58 bis -22 mV).
Zugabe von zum Beispiel 1-(5-Trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-5-trifluormethyl-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (10 uM) zu dem Bad hyperpolarisierte die Zellen nach einer Verzögerung von 1 bis 3 Min.. Die durchschnittliche Hyperpolarisation war -20 mV (SD = -9 mV, n = 7), und der Effekt war in den Zellen, die vor Verabreichung der Verbindung am meisten depolarisiert waren, am größten.
Das Gleichgewichtspotential für K&spplus;, Ca&supmin; und Na&spplus; in diesen Experimenten war jeweils -90 mV, 0 mV und +90 mV (vgl. obige Ionenzusammensetzung). Da Kalium das einzige Ion ist, das ein negativeres Reverspotential als das ruhende-Membran-Potential hat, muß die beobachtete Hyperpolarisation, die durch den Test induziert wird, mit einer erhöhten Kaliumleitfähigkeit erklärt werden.
Die Gesamtzellströme durch die Membran der glatten Muskelzelle wurden ebenfalls bestimmt. Die Verbindungen aktivieren BK-Ströme, welche durch Charybdotoxin hemmbar sind, bei Konzentrationen von 3 bis 30 uM spezifischdurch Erhöhen des Auswärts- Stroms bis zu zehn Mai und Verschieben der Aktivierungskurve um mehr als -50 mV in Richtung negativer Membranpotentiale.
Eine selektive Aktivierung von BK-Strömen wurde ebenfalls in kultivierten Rindenneuronen, zerebralen Körnerzellen und pankreatischen β-Zellen gefunden. Kein Effekt wurde auf Na&spplus;-Ströme oder spannungsabhängige K&spplus;-Ströme (A-Typ, verzögerter rectifier Typ (engl. delayed rectifier Type)), die ebenfalls in diesen Zellen gegenwärtig sind, gefunden.

Einzelkanalexperimente

Die inside-out patches von einzelnen BK-Kanälen zerebraler Körnerzellmembranen wurden zum Beispiel durch 5-Trifluormethyl-1-(5-trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on (3 uM) aktiviert. Die Verbindung erhöhte die Wahrscheinlichkeit, daß der BK-Kanal geöffnet ist, um einige hundert Prozent. Kein Effekt wurde auf den verzögerten rectifier-K&spplus;-Kanal oder auf die Cl&supmin;-Kanäle, die ebenfalls in den patches gegenwärtig sind, gefunden.
Ähnlich aktivierte zum Beispiel 1,3-Dihydro-1-(5-trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-5- trifluormethyl-2H-benzimidazol-2-on (3 uM) signifikant den BK-Kanal in kultivierten glatten Muskelzellen von Rinderaarten, in denen der BK der vorherrschende K&spplus;-Kanal ist.

Meerschweinchen-Ileum-Experiment

Die Verbindung 5-Trifluormethyl-1-(5-trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on ist auf ihre Fähigkeit Acetylcholin-kontrahiertes Meerschweinchen- Ileum zu relaxieren, untersucht worden. Die glatten Muskelzellen des Ileums exprimieren viele BK-Kanäle und das Modell sagt relaxierende Effekte auf die Gastrointestinal- und Urogenitaltrakte voraus. Die oben erwähnte Verbindung relaxiert das Ileum in einer dosisabhängigen Weise (3-30 uM). Der Effekt von 30 uM Verbindung wird durch den BK- Kanalblocker TEA&spplus; (1-3 mM) umgekehrt, was bestätigt, daß der relaxierende Effekt via BK-Kanäle vermittelt wird.
Verfahren: Ileum von Meerschweinchen wird isoliert und in eine isometrische Kontraktionskammer überführt. Es wird in einer physiologischen Krebs-Lösung bei 98ºF inkubiert (engl. to bath). Das Ileum ist durch ansteigende Konzentrationen an Acetylcholin (0,015 -5,0 uM) präkontrahiert. Die Kontraktionen werden durch Einschließen der Verbindung in die Inkubationslösung umgekehrt.

Luftröhrenexperiment

Die Verbindung 5-Trifluormethyl-1-(5-trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on ist in einem Luftröhrenmodell untersucht worden, in welchem Relaxation anti-asthmatisches Potential vorhersagt. Die oben erwähnte Verbindung relaxiert Luftröhren in einer dosisabhängigen Weise (10-100 uM) und 10 uM Verbindung potenzieren ebenfalls den relaxierenden Effekt von Lemakalim um das 10-fache.
Verfahren: Eine Meerschweinchenluftröhre wird mit intaktem Vagusnerv isoliert. Röhren werden in beide Enden inseriert und fest verbunden, so daß der Druck in dem flüssigkeitsgefüllten Lumen aufgezeichnet werden kann. Elektrische Stimulierung des Vagusnervs führt zu einer Kontraktion und einem Druckanstieg. Der Unterschied in elektrisch stimuliertem Druckanstieg in der Abwesenheit und Anwesenheit der Verbindung wird gemessen.

Kokainexperiment

Die Verbindung 5-Trifluormethyl-1-(5-trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on ist in einem Kokainmotilitätstest untersucht worden. Kokain induziert Hypermotilität bedingt durch eine Inhibition der Dopaminwiederaufnahme. Der Test ist als ein Test, welcher anti-psychotische Aktivität vorhersagt, anerkannt. Die oben erwähnte Verbindung (1-10 mg/kg) antagonisiert stark kokaininduzierte Hypermotilität gemäß dem unten beschriebenen Testverfahren. 5-Trifluormethyl-1-(5-trifluormethyl-2- hydroxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (30 mg/kg) erzeugt selber eine schwache Hyperaktivität.
Verfahren: Zwei weibliche NMRI-Mäuse (20-25 g) werden vor dem Test in dem Testraum für mindestens 16 Stunden mit Futter und Wasser ad libitum in jede Testkiste (normaler transparenter Plexiglaskäfig, B, L, H = 21 · 39 · 19 cm) gesetzt, um die Tiere an die Situation zu gewöhnen. Die Testverbindung wird i. p. 15 Min. vor einer Kochsalzlösung oder 25 mg/kg Kokain 32 Mäusen (16 Kisten) pro Dosis i. p. verabreicht. Futter und Wasser werden entzogen und die Motilität wird als die Anzahl von unterbrochenen Infrarot-Photostrahlen (8 pro Box, 5 cm voneinander entfernt plaziert und 3 cm über dem Boden des Gefäßes) in den nächsten 120 Min. gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung potentielle Anti-Psychotika sind, die durch einen neu entdeckten Mechanismus wirken.

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Während es möglich ist, daß für den Gebrauch in der Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es dann vorzuziehen, den aktiven Bestandteil als eine pharmazeutische Formulierung anzubieten.
Die Erfindung stellt daher weiterhin eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, welche eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Derivat davon zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile umfaßt. Der/die Träger müssen "verträglich" sein in dem Sinne, daß sie mit anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.
Pharmazeutische Formulierungen schließen solche ein, die geeignet sind zur oralen, rektalen, nasalen, topikalen (einschließlich buccalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, subkutanen und intravenösen) Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Die Verbindungen der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, können so in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosis davon gebracht werden und in solch einer Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln, gefüllt mit denselben, alle für oralen Gebrauch, in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenteralen (einschließlich subkutanem) Gebrauch eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe und solche Einheitsdosisformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, entsprechend mit dem beabsichtigten täglichen Dosisbereich der eingesetzt werden soll. Formulierungen, die zehn (10) Milligramm an aktiven Bestandteil oder breiter 0,1 bis hundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl an oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Erfindung enthalten können.
Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch verträgliche Träger entweder fest oder flüssig sein. Festformpräparate schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körner ein. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, welche ebenfalls als Verdünner, Geschmacksstoffe, Aufschlußmittel, Gleitmittel, suspendierende Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, tablettenauflösende Mittel oder als ein einschließendes Material wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein zerteilten aktiven Verbindung vorliegt.
In Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Anteilen mit dem Träger gemischt, der die notwendige Bindungskapazität hat und in die gewünschte Form und Größe gepreßt.
Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und ähnliches. Es ist beabsichtigt, daß der Ausdruck "Präparat" die Formulierung der aktiven Verbindung mit einschließendem Material als Träger umfaßt, welches eine Kapsel zur Verfügung stellt, in der die aktive Komponente mit oder ohne Trägern von einem Träger umgeben wird, der so mit ihr in Assoziation vorliegt. Ähnlich sind Oblatenkapseln und Pastillen mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als für orale Verabreichung geeignete Festformen benutzt werden.
Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und die aktive Verbindung wird homogen durch Rühren darin verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in geeignet bemessene Formen gegossen, erlaubt abzukühlen und dadurch verfestigt.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäume oder Sprays angeboten werden, die zusätz lich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger, die in Fachkreisen als geeignet bekannt sind, enthalten.
Flüssigformpräparate schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, zum Beispiel Wasser oder Wasserpropylenglycollösungen ein. Zum Beispiel können parenterale Injektionsflüssigkeitspräparate in Lösungen in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können so für parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumiger Infusion oder in Multidosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel angeboten werden. Die Verbindungen können solche Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln und können formulatorische Mittel wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptisches Isolieren eines sterilen Feststoffes oder durch Lyophilisation aus einer Lösung, zur Zusammensetzung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Benutzung.
Wässrige Lösungen, die zum oralen Gebrauch geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, stabilisierender und eindickender Mittel wie gewünscht hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die zum oralen Gebrauch geeignet sind, können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten suspendierenden Mitteln hergestellt werden.
Ebenfalls eingeschlossen sind Festformpräparate, welche beabsichtigt sind, kurz vor dem Gebrauch in Flüssigformpräparate zur oralen Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche Flüssigformen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese Präparate können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Ge schmacksstoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Eindicker, solubilisierende Mittel und ähnliches enthalten.
Für topische Verabreichung auf die Epidermis können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein Transdermalpflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten eindickenden und/oder gelbildenden Mitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlagen formuliert werden und werden im allgemeinen ebenfalls ein oder mehrere emulgierende Mittel, stabilisierende Mittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel, eindickende Mittel oder färbende Mittel enthalten.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, schließen Pastillen ein, die ein aktives Mittel auf einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Acacin oder Tragacanth umfassen; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Acacin umfassen und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt durch herkömmliche Wege in die Nasenhöhle verabreicht, zum Beispiel mit einem Tropfer, Pipette oder Spray. Die Formulierungen können in Einzel- oder Multidosisform zur Verfügung gestellt werden. In dem letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dieses erreicht werden, dadurch daß der Patient sich ein geeignetes, vorher bestimmten Volumens der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel erreicht werden durch eine geeichte zerstäubende Sprühpumpe.
Verabreichung in den Atmungstrakt kann ebenfalls durch eine Aerosolformulierung erreicht werden, in der der aktive Bestandteil in einem unter Druck stehenden Behälter zur Verfügung gestellt wird, mit einem geeigneten Treibmittel wie Fluorchlorkohlenstoff (FKC) zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase. Das Aerosol kann bequemerweise ebenfalls einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosis der Droge kann durch das zur Verfügung stellen einer geeichten Pumpe kontrolliert werden.
Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, zum Beispiel eine Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) zur Verfügung gestellt werden. Bequemerweise wird der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform, zum Beispiel in Kapseln oder Patronen von zum Beispiel Gelatine oder Blisterverpackungen, aus denen das Pulver durch einen Inhalator verabreicht werden kann, angeboten werden.
In Formulierungen, die zur Verabreichung in den Atmungstrakt beabsichtigt sind, einschließlich intranasale Formulierungen, wird die Verbindung im allgemeinen eine kleine Partikelgröße, zum Beispiel in der Größenordnung von 5 Micron oder weniger haben. Solch eine Partikelgröße kann durch in Fachkreisen bekannte Mittel, zum Beispiel Micronisation, erhalten werden.
Wenn gewünscht können Formulierungen, die daran angepaßt sind dauernde Freisetzung des aktiven Bestandteils zu ergeben, eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einheitsdosisformen vor. In solch einer Form ist das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung bestimmte Mengen des Präparates wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Einheitsdosisform kann ebenfalls eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von jedem derselben in verpackter Form sein.
Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung und Flüssigkeiten für intravenöse Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst nützlich bei der Behandlung von Leiden von lebenden Tierkörpern, einschließlich des Menschen, bedingt durch ihre starken Kaliumkanal-aktivierenden Eigenschaften. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen dieser Erfindung äußerst nützlich bei der Behandlung von Kaliumkanal-abhängigen Krämpfen, Kaliumkanal-abhängigem Asthma, Kaliumkanal-abhängigem arteriellen Bluthochdruck, Kaliumkanal-abhängigen Koronararterienspasmen, Kaliumkanalabhängigem Reizkolon, Kaliumkanal-abhängiger Reflexblase, Kaliumkanal-abhängiger Ischämie und anderen Leiden, die sensitiv gegenüber Kaliumkanal-aktivierender Aktivität sind. Die Verbindungen dieser Erfindung können einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, welches Behandlung, Linderung oder Ausräumung der Indikation, die mit den Kaliumkanälen verbunden ist, bedarf, verabreicht werden. Dies schließt besonders Krämpfe und jede Form von Epilepsie, Asthma, Bluthochdruck, Reflexblase, Reizblase, Koronararterienspasmen, arteriellem Bluthochdruck, Psychose und Ischämie ein.
Geeignete Dosisbereiche sind 0,1-1000 Milligramm täglich, 10-500 Milligramm täglich und besonders 30-100 Milligramm täglich, abhängig wie gewöhnlich von der genauen Verabreichungsweise, der Form in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betroffenen Lebewesen und dem Körpergewicht des betroffenen Lebewesens und weiter der Präferenz und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes.
Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter illustrieren, sie sind jedoch nicht als limitierend aufzufassen.

BEISPIEL 1

2-Methoxy-5-trifluormethylanilin.

2-Methoxy-5-trifluormethylnitrobenzol (283 mmol, 62,67 g) suspendiert in Ethanol (500 ml) wird über Palladium auf Kohlenstoff 5% (1,7 g) hydriert und die Reaktionsmischung wird durch Celite® filtriert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, wobei es die namensgebende Verbindung als leicht graue Kristalle, Schmp. 61ºC ergibt.

BEISPIEL 2

N-(2-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-2-nitroanilin.

Zu einer eisgekühlten Lösung an 2-Methoxy-5-trifluormethylanilin (311 mmol, 59,4 g) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wird Natriumhydrid (438 mmol, 17,5 g, 60%) zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe von 2-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzol (311 mmol, 47,4 ml) und die Mischung wird für 60 Stunden gerührt. Mehr Natriumhydrid (10 g, 60%) wird zugesetzt und nach dem Rühren für zwei zusätzliche Stunden wird eine weitere Portion an 2-Chlor-5-Trifluormethylnitrobenzol (5 ml) und Natriumhydrid (2 g, 60%) zugesetzt. Nach Abschluß wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und ein schwarzes Präzipitat wird gebildet. Das rohe Produkt wird abgefiltert und mit 1 M HCl und Petrolether gewaschen, wobei es die namensgebende Verbindung als graue Kristalle, Schmp. 86-88ºC ergibt.

BEISPIEL 3.

N-(2-amino-4-trifluormethylphenyl)-2-methoxy-5-trifluormethylanilin, Hydrochlorid.

N-(2-Methoxy-5-trifiuormethylphenyl)-4-trifluormethyl-2-nitroanilin (302 mmol, 115 g) gelöst in Ethanol (900 ml) wird über Palladium auf Kohlenstoff 5% (1,5 g) hydriert und die Reaktionsmischung wird durch Celite® in konzentrierte Salzsäure (30 ml) in Ethanol (100 ml) filtriert. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, wobei es die namensgebende Verbindung als graue Kristalle, Schmp. 186ºC ergibt.

BEISPIEL 4

N-(2-Ethoxycarbonylamino-4-trifluormethylphenyl)-2-methoxy-5-trifluormethylanilin.

Zu einer eisgekühlten Suspension an N-(2-amino-4-trifluormethylphenyl)-2-methoxy-5- trifluormethylanilin, Hydrochlorid (300 mmol, 116 g) in 600 ml absolutem Methylenchlorid wird Triethylamin (900 mmol, 125 ml) zugesetzt, gefolgt von Ethylchloroformiat (600 mmol, 63 ml). Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, gefolgt von Konzentrierung in vacuo. Die Remanenz wird mit Wasser zermahlen und das rohe Produkt wird mit kleinen Mengen an Diethylether gewaschen. Filtration ergibt die namensgebende Verbindung als weiße Kristalle, welche ohne weitere Reinigung benutzt wird.

BEISPIEL 5

1-(2-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.

Zu einer eisgekühlten Suspension an N-(2-ethoxycarbonylamino-4-trifluormethylphenyl)- 2-methoxy-5-trifluormethylanilin (140 mmol, 59 g) in 200 ml absolutem Ethanol wird Natrium (174 mmol, 4 g) zugesetzt und die Mischung wird bei 70ºC für vier Stunden gerührt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, welches angesäuert ist und die namensgebende Verbindung wird durch Filtration als weiße Kristalle gesammelt, Schmp. 226ºC.
1-(2-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- thion.
Zu einer eisgekühlten Suspension an N-(2-amino-4-trifluormethylphenyl)-2-methoxy-5- trifluormethylanilin, Hydrochlorid (3 mmol, 1,2 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wird Triethylamin (9 mmol, 0,73 ml) und Thiophosgen (3 mmol, 0,23 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen werden getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wird einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Petrolether und Ethylacetat (4+1) als Eluent unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden in vacuo konzentriert und ergeben ein gelbes Öl welches nach Behandlung mit Petrolether fest wird, wobei es die namensgebende Verbindung als weiße Kristalle, welche ohne weitere Reinigung benutzt wurden, ergab.

BEISPIEL 6

1-(2-Hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.

Eine Suspension von 1-(2-Methoxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on (70 mmol, 26,3 g) in absolutem Methylenchlorid wird Bortribromid (84 mmol, 7,94 ml) zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für vier Stunden wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die namensgebende Verbindung durch Filtration als weiße Kristalle gesammelt, Schmp. 228-231ºC.
Die folgende Verbindung wird in ähnlicher Weise hergestellt.
1-(2-Hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- thion, Schmp. zersetzt bei 160ºC.

BEISPIEL 7

1-(2-Hydroxy-3-nitro-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on.

Zu einer eisgekühlten Lösung an 1-(2-Hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-5-trifluormethyl- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1,38 mmol, 0,50 g) in konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) wird eine eisgekühlte Lösung an Kaliumnitrat (1,38 mmol, 0,14 g) in konzentrierter Schwefelsäure (8 ml) zugesetzt. Der Reaktionsmischung wird erlaubt Raumtemperatur zu erreichten und wird auf Eis gegossen. Das rohe Produkt wird durch Filtration gesammelt und einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid + Methanol (9+1) als Eluent unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden in vacuo konzentriert, wobei sie die namensgebende Verbindung als leicht gelbe Kristalle, Schmp. > 360ºC ergeben.

Claims

1. Verbindung mit der Formel

wobei

X O, S ist

R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder CF&sub3; sind; R' Wasserstoff oder NO&sub2; ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(5- trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1H-2-oxo-benzimidazol ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(5- trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1H-2-thio-benzimidazol ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1-(3-nitro-5- trifluormethyl-2-hydroxyphenyl)-1H-2-oxo-benzimidazol ist.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Leidens oder einer Krankheit eines lebenden Tierkörpers, einschließlich eines Menschen, welche/s auf das Öffnen von Kaliumkanälen reagiert.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bluthochdruck, Koronararterienspasmen, Asthma, Ischämie, Reizkolon, Reflexblase, Psychose oder Krämpfen.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, welches den Schritt des Reagierens einer Verbindung umfaßt, welche die Formei hat

wobei R', R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die Bedeutungen haben, wie in Anspruch 1 dargelegt, mit Phosgen, einem Harnstoffderivat oder Thiocarbonyldiimidazol.