DE3030364A1 - Neue, in den 3- und 5-stellungen asymmetrie-zentren mit gleicher absoluter konfiguration aufweisende 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue, in den 3- und 5-stellungen asymmetrie-zentren mit gleicher absoluter konfiguration aufweisende 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
RI-726
Patentanwalt
8 MDNCH3N 5, Moraesistr. 8/H
Telefon 223752
Telefon 223752
C-e-oLeo^x le<\u es t c f/~ G^^v R-T.} fiudix
Neue, in den 5- und 5-Stellungerj Asy
mit gleiclier absoluter Konfiguration
5-Pheayl-l, 3,4« ^-ty truhydro-2H-l,,4- b nzodiazepin-
f2-one und 7erfahr-.-.;η zu ibi'jr Hersfcc lung
130013/1058
BAD ORIGINAL
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen,
in den 3- und 5-Stellungen gleiche abeolute Konfiguration
zeigende Asymmetrie-Zentren enthaltenden, oder racemischen/
optisch aktiven/5Detrahydro-l,4\-ben2odlazepin-2-on-Derlvatep
der allgemeinen Formel I
(D
R ein Wasserstoff- oder Halogenatora* eine Trifluormethyl-
oder Nitrogruppe,
R einjfc Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R^ eine in den bekannten optisch aktiven oder racemischen
α-Aminosäuren als #a djer -CH(NHg)-COOH-Gruppe
gebundener weiterer Molekül-Teil vorkommende Gruppe, besonders eine gegebenenfalls sub-■tituierte
niedere Alkylgruppe,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Chlorcarbonyl- oder
Carbamoylgruppe und
I ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe
bedeuten,
1 30013/1058
- AA-
wobei aber/
/in den an der Stelle von R4 ein Waaserstoffatom enthaltenden racemischen Verbindungen der allgemeinen
Formel I ____ Ir eine von unsubetituierten niebat;
deren Alkylgruppen verschiedene BedeutungYsowie von
therapeutisch anwendbaren Säureadditionesalzen dieser Verbindungen.
Die der obigen Definition entsprechenden neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass nan racemische oder optisch aktive, in
der 3-Stellung ein Asymmetrie-Zentrum enthaltende
I>ihydro-lt4-benzodiazepin-2-on-Derivate der allgeneinen formel II
(II)
worin R1, R2, R5 und X die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, reduziert^
und. gewUnschtenfalls die erhaltenen, in deji 3- und
5-Stellung^ die gleiche absolute Konfiguration zeigenden racemIschen oder optisch aktiven Tetrabydro-
^l,4-benzodiazepin-2-one der allgemelaen Formel I,
worin R1, R2, R^ und X die oben angegebenen Bedeu-
130013/1058
tunken haben und R4 Wasserstoff bedeutet, in ein Säure«'
additionssalz überführt und/oder mit einem Alkalimetallcyanat
oder mit Phosgen umsetzt* und gewünschtenfalls die durch Umsetzen mit Phosgen erhaltenen, an der
4
Stelle von R eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ammoniak umsetzt«», und/oder gewiinschtenfalls eine erhaltene, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkylierungsmittel behandelt^ und/oder die erhaltene optisch aktive oder racemische, an der Stelle von R Wasserstoff enthalten-
Stelle von R eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Ammoniak umsetzt«», und/oder gewiinschtenfalls eine erhaltene, an der Stelle von R Wasserstoff enthaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Alkylierungsmittel behandelt^ und/oder die erhaltene optisch aktive oder racemische, an der Stelle von R Wasserstoff enthalten-
1 2 de Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R , R ,
R^ und X die oben angegebenenen Bedeutungen haben,
gewiinschtenfalls in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz Überführt·
In den allgemeinen Formeln I und II können die
in den Definitionen von R und X erwähnten Halogen-
atome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein, R
kann als Alkylgruppe rait I bis 6 Kohlenstoffatomen eine
gerade oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. eine 1.Ie-
Il .
thyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.Butyl-,
n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, isolieröl- oder
tert.-Buty!gruppe bedeuten; die an der Stelle von R
stehenden, in den bekannten cA-Aminosc-uren als jl
gebundener weiterer TIole!:ül-Teil
vorkommenden Gruppen können in erster linie niedere Alkylgruppen, ζ·Β· Methyl- oder Isopropyl^ruppen,
130013/1058
BAD ORIGINAL
aber auch andere, in den bekannten α-Aminosäuren jjUmi α-Kohlenstoff atom gebundene Gruppen, z.B. Benzyl-,
4-Hydroxybenzyl-, 3~Indolylmethyl- usw. Gruppen sein.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I zeigen erhebliche enzyminduzierende Wirkungen, wobei die bei derartigen
Verbindungen übliche sedative Wirkung kaum vorhanden ist.
Als zu den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen nächstverwandte bekannte Produkte
können die in der 4-Stellung unsubstituierten und in
der 3-Stellung durch niedere Alkylgruppen substituierten
Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-one erwähnt werden, zu deren Herstellung schon verschiedene Verfahren
beschrieben wurden. So wurden solche Verbindungen nach der DE-PS 1 199 776 durch katalytisches
Hydrieren der entsprechenden Dihydroverbindüngen, nach der ÜS-PS 3 522 289 durch intramolekulare Kondensation
von entsprechenden, am Stickstoffatom durch eine 2-Amino-benzhydrylgruppe substituierten
Aminoessigsäureestern, nach der OE-PS 283 370 durch
dift acidolytische Abspaltung der Schutzgruppe von durch
entaprechende geschützte Aminosäuren acylierten 2-
#Amino-benzhydrolderivaten*_ nach der OE-PS 311 356
durch die katalytische Hydrierung von durch entsprechende
geschlitzte Aminosäuren acylierten Amino-benzo-
130013/1058
phenonderivaten hergestellt, während in der OE-£S
309 439 die über die Bildung von diastereomeren SaI-
^ace »"+.it r t ti κ μ η»
zen durchgeführte von in der 5-Stellung ein Asymmetrie-Zentrum enthaltenden Tetrahydro-1,4- "
-benzodiazepin-2-on-Derivaten beschrieben ist.
Es wurde nun auf überraschende Weise gefunden,
dass man durch die Reduktion von am 3-Kohlenstoffatom
ein Asymmetrie-Zentrum enthaltenden Dibydroftl,4-benzodiazepin-2-on-Derivaten
solche neue Tetrahydro-l,4-benzodiazepin-2-on-Derivate
herateilen kann, in «eichen das durch die Sättigung der Azomethingruppe
entstandene Asymmetrie-Zentrum in der 5-Stellung die_^selbe absolute Konfiguration hat, wie das
schon in der Ausgangsverbindung anwesende und im
Reaktionsprodukt unverändert bestehende Asymmetrie-Zentrum in der 3-Stellung. Da dieses erfindungsgenäs·β
Verfahren stereospezifisch verläuft, kann man auf diese ffeise aus Dihydro-Ausgangsverbindungen der Konfl-
guration 3S bzw. 3R oder 3SR unmittelbar, ohne die entsprechenden neuen Tetrahydroverbindungen
der Konfigurationen 3S,5S bzw. 3Rf5R oder 3SR,5SR erhalten.
Die T.m erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe
einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1, R2, R5 und X die oben
130013/1068
angegebenen Bedeutungen haben, können nach dem in der OE-PS 381 035 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit solchen Reduktionsmitteln durchgeführt
werden, welche die in der 4,5-Stollung stehende
Doppelbindung (die Azomethingruppe) zu sättigen fähig sind, ohne dabei andere reduzierbare Teile
des Moleküls zu schädigen. Als solche Reduktionsmittel
kommen also z,B. komplexe Metallhydride-, wie Natriumborhydrid,
Metalle und Säuren, wie Zink und Es-
terender
sigsäure (naszp»*^ Wasserstoff), oder katalytisch
aktivierter Wasserstoff (unter Anwendung von üblichen, gegebenenfalls auf Trägerstoffe gefällten Metallkatalysatoren,
wie Palladium/Aktivkohle, oder von Metalloxyden, wie Platinoxyd) in Betracht.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in vom Gesichtspunkt der Reaktion
inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bett
sonders in Methanol oder Äthanol, oder in aliphatischen
Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
besonders in Essigsäure, durchgeführt werden·
Die rieaktions tempera tür der Reduktion kann zwischen
breiten Grenzen, etwa zwischen 0 und 150 C;
schwanken, zweckmosaif.·; knnn ober bei Raumtemperatur
130013/1058 BAD ORIGINAL
gearbeitet werden. Die Reaktionszeit ist von den <£■
/^Wendeten Auspanrsstof fen, Lösungsmitteln und von
der Reoktionstemperatur abhrlnpigj im allgemeinen
kann die Reaktion in 1 bis 24 Jtunden, meistens sof-var
in 0,5 bis 8 stunden beendet werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
h.
T, welche an der ]telle von R Wasserstoff enthalten,
können durch Umsetzen mit Säuren in die entsprechenden Ya ure additionssalze übergeführt werden. Die
Salzbildung kann gleichzeitig auch der Reinigung der erhaltenen Produkte dienen; in solchen Fällen können
dann aus den erhaltenen Säureadditionssalzen, gegebenenfalls nach Umkristallisieren der Salze» die
Rasen wieder freigesetzt werden.
Zur Salzbildung können z. 3. anorganische Säuren, wie Salzsäure, P.romwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure usw., ferner organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Salicylsäure,
Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Amino-benzoesäure, p-flydroxy-benzoesäure, p-Amino-
*3alicylsäure usw., Alkylsulfonsäuren, wie Methan-
Il
sulfonsäure, Athonsulfonsäure usw», cycloaliphatische
Sulfonsäuren, wie Cyclohexansulfonsäure, Arylaulfon-
' ' Ϊ 3 0 0 13/1058
BAD ORIGINAL
- ST-
säuren, wie p-ToluolsulfonsiJure, Naphthylaulfonsäuren>
pulfanilsäure usw., oder Aminosäuren, wie As-
V'er
paraginsriure, Glutaminsäure usw. fntt^tfnendet werden.
Als Lösungsmittel können zu der oalzbildung beliebige,
vom Gesichtspunkt aer Reaktion^lnerte organische
Lösungsmittel, in welchen die Verbindungen der allgemeinen Formel I löslich, ihre o-'ureadditionssalze
aber unlöslich sind, verwendet werden. Ist „aaber
in dem als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittel auch das herzustellende Jaureadditionssalz
löslich, so kann es durch JHt^ Zugabe \h&e( einejjl ^polaren organischen Lösungsmittel*, z.B. von Petroläther. aus dem Reaktionsgemiscn^geföllt vrerden.
löslich, so kann es durch JHt^ Zugabe \h&e( einejjl ^polaren organischen Lösungsmittel*, z.B. von Petroläther. aus dem Reaktionsgemiscn^geföllt vrerden.
Die Umsetzung der an der ";tolle von R ?Jasserstoff
enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Alkalimetallcyanaten kann vorteilhaft derart
durchgeführt werden, dass man aus der an der 'HeI-Ie
von R 'Tasserstoff enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I zuerst ein oHureadditionssalz, vorteilhaft
ein Hydrohalogenidj bildet, dieses .TaIz abtrennt
und in einem vom Gesichtspunkt aer Reaktion a*u
inerten Lösungsmittel, z.B. in Essifsrure,löst oder
0U,apendiertv und dann mit dem Alkalimetall cyanat
versetzt. Als Alkalimetnllcyanat kann vorteilhaft
Natrium- oder Kaliurr.cyan.it oinp;csot7.t werden.
versetzt. Als Alkalimetnllcyanat kann vorteilhaft
Natrium- oder Kaliurr.cyan.it oinp;csot7.t werden.
BAD ORIGINAL
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130013/1058
Die Reaktionstemperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft wird aber bei Raumtemperatur
gearbeitet. Die Reaktionszeit richtet eich nach der Wahl der Ausgangsstoffe, der Lösungsmittel
und der Reaktionstemperatür; im allgemeinen ist die
Reaktion in 0,5 bis IO Stunden beendet.
Die Umsetzung der an der Stelle von R Fasser-
stoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel
1 P 3
I, worin R , R , R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit Phosgen wird in einem vom Gesicbtapunkt der Reaktion^nerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff» etwa in Benzol, in Gegenwart von Säurebindemitteln, z.B.
von Magnesiumoxyd oder Natriumbydrogencarbonat.durchgeführt.
Die erhaltenen, an der Stsll- von R eine
Chlorcarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der all-
12 3 gemeinen Formel I, worin R , R , R und X die oben
angegebenen Bedeutungen haben, können dann gewiinschtenfalls
in einem vom Gesichtspunkt der ReaktionAnerten organischen Lösungsmitte 1, z.B. in einem aliphatischen
Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer konzentrierten wässrigen oder alkoholischen,
vorteilhaft metbanoliechen Lösung von Ammoniak weiter
umgesetzt werden.Man kann aber die auf obige Weise hergestellte, an der Stelle von R^ eine Chlorcar-
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3030304
bonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I aucb unmittelbar im Herstüllungs-Reaktionsgemischv
ohne vorherige Isolierung^ mit der Ammoniaklösung behandeln.
Die an der Stelle von R2 Wasserstoff enthaltenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R , R4" und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
können durch Umsetzen mit Alkylierungsmitteln in die entsprechenden 1-AlkyIderivate übergeführt werden.
Diese Alkylierung kann mit üblichen Alkylierungsmitteln, z.B. mit Alkylhalogeniden, besonders mit Alkyljodiden,
oder aucb mit Dialkylsulfaten durchgeführt werden. Dabei überführt man die Verbindung der allgemeinen
Formel I vorteilhaft zix-'vst in eine Alkalimetallverbindung,
indem man die Verbindung d-.r allgemeinen
Formel I in einem vom Gesichtspunkt der Reak-
OUAi .'
tion^inertön Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Dimethylformamid,
Benzol oder Toluol, mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkaliamid, vorteilhaft mit
Natrium oder mit einejri entsprechenden Natriumverbindung
bei Temperaturen zwischen 0° und 1500C behände!^
und diese Alkalimetallverbindung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird dann mit dem entsprechenden
Alkylierungsmittel umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in hohen Aue-
.130013/1058
• BAD ORIGINAL
beuten^ in gut identifizierbarer Form erhalten} die
Ergebnisse der Elementaranalysen zeigen gute Übereinstimmung
mit den berechneten Werten.
Die Reinheit der Produkte wurde durch diinnschichtchromatographische
Analysen kontrolliert. Die R~-Werte der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden
auf Silicagälplatten "Stahl GP 254" (Merck) ermittelt;
als Laufmittel wurde ein 1:1—Gemisch ve» λ-uj
η . Der h
η . Der Nac
Äther und Dicnlormethan verwendet, ic
wurde in ultraviolettem Licht^ bei 254 nra durchgeführt.
Die Schmelzpunkte wurden im Dr. Tottoli'sehen Apparat
ermittelt; die angegebenen Werte sind unkorrigiert.
Die Struktur der Verbindungen wurde durch Infrarot^- und kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie^* sowie
durch Zlrkulardicbroisraus-Spektroskopie nachgewiesen.
Die pharcakologischen Jüigehschaf ten, besonders
die enzyminduzierende Wirkung, das weitgehende Zurticktreten der sedativen Wirkungskomponente und die niedrige
Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren
neuen, zwei Asymmetrie-Zentren enthaltenden, optisch
aktiven und racemischen 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1,4-fbenzodiazepin-2-on-Derivat9^i
wurden durch die nachstehend bgschriibenen pharmakologischen Untersuchungen
nachgewiesen.
Die biologische Aktivität und die Wirkungsdauer verschiedener endogener und exogener Stoffe wird in
"■■'■ ;'-λ:-,. ■ 1300 13/1058
BAD ORIGINAL
erheblichem Mass durch die Aktivität des IJADPH-cotinsäureamid-adenin-dinucleotid-phosphat-)
abhängigen multifunktionfillen Oxydase-Enzyinsyatems de£ Le-
berfi beeinflusst. In der Literatur wurden schon zahlreiche,
verschieden.·, pharmuicologisch·.} Eigjnscbaften
f Stoffe beschrieben, welche die Aktivität de?
metabolisierenden, raultifunktionellen Oxydase-Enzym-
systems äef "Leborf steigern bzw. induzieren
können [vgl. Sber, S. P.: Toxicol. appl. Pharmacol.
18, 780 (1971); G.J. Mannering: in A. Burger's Selected
Pharmacological Testing Methods, 51-119/J3., Marcel
Dekker Inc., New York (1968)].In der Humantherapie ist es allgemein bekannt, dass das Phenobarbital
, bei Cieii^
eine induzierende Wirkung { aolchen Erkrankungen],
ti KeVV
welche durch |chte( Defoktyr{ des metabolisierenden
Bnzymsyatema def Leber^ verursacht wurden. So wurde
r Phenobarbital mit Erfolg in der Therapie von Cpiglar-
^Najjarscben und Gilbertschen Syndromen und von neo-
nataleji Hyperbilirubinämie verwendet, obzwar die Anwendung
von Phenobarbital in solchen Fällen im Hinblick auf die hypnotiech-sedative Wirkung dieses Mittels
nicht als optimal betrachtet werden kann [vgl. B.S. Vesell u. J.E. Page: J.Clin.Invest. £8, 2202 (1969);
J.T. Wilson: Pediatrics £3, 424 (1969^)].
Bei der Prüfung der enzyminduziorenden Wirkung
BAD ORIGINAL 1 30013/1058
-K-
303036A
wird ale Routine-Test meistens die Veränderung der
durch Hexobarbital verursachten Schlafzeit gemessen. Die induzierende Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde Bit der induzierenden Wirkung von Phenobarbital und
mit der eigenen sedativen Wirkung der untersuchten . Verbindungen verglichen. Diese Untersuchungen wurden
nach den folgenden Methoden ausgeführt:
Bestimmung der Hexobarbital-Schlafzeit (als Messung der enzyrainduzierenden Wirkung):
Gruppen von Versuchstieren wurden mit 40 mg/kg p.o. Dosen der zu untersuchenden Verbindungen vorbe-.
handelt und nach a) einstiindiger, bzw. b) 24-stiindiger
Vorbehandlungernit i.v. Dosen von 60 mg/kg Hexobarbital
behandelt. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die Durchschnittswerte (+SD) der HsxobarbitalfSchlafzeit
und die durch die Vorbehandlung mit den erfindungsgemäsaen Wirkstoffen verursachten Differenzen
(in fi) angegeben.
Bestimmung der Potenzierung der Wirkung von Natrium-barbital (als Messung der sedativen
Wirkung)
Natrium-barbital wird iji Leber nicht metabolisiert,
so dass eine Potenzierung der Wirkung von /riuB-barbital als eine unmittelbare Wirkung auf das
zentrale Nervensystem betrachtet werden kann. Mach
130013/1058 ... ... HAD ORIGINAL
-ΧΪ-
303036A
der angjw^nd^tin Versuchenuthod* tvgl. S. Goldschoidt
u. R. Wohr: Z. pbysiol. Cbem. £08, 9 (1957); D. V.
Parken J. Pharm. Pharraac. ,27, 729 (1975) 1 wurden die
Tiere Bit 20 mg/kg i.p.Dosen dor zu untersuchunden Verbindungen der allgemeinen Formel I vorbehandelt,
und nach einer Stunde wurde ihnen eine noch nicht hypnotisch wirkende Dos^t (lOO mg/kg i.p.) verabreicht.
£*m S(AIa. -
In der nachstehenden Tabelle 2 ist die Zahl der >-f
■fen. «ίΊ>ν<νο/ν/-βκ
i'e Tiere in $>
angegeben. Akute Toxizität (p.o.)
Den Tieren wurden durch eine Sonde Dosen von
Den Tieren wurden durch eine Sonde Dosen von
250 bzw. 500 rag/kg oral verabreicht.und die Verendung
Chtr
KiKwcju^
der Tiere wurde t 14 TagefFegistriert. Die Ergebniese
sind in der nachstehenden Tabelle 3 angegeben. Sämtliche Versuche wurden an männlichen CPLP-Mäusen
mit 18 bis 22 g Körpergewicht durchgeführt. Tabelle 1
Untersuchte | Dose | Hexobarbital-Schlafzeit (min) | Vorbehandlung: | +2» | 38 | +91* | 24 | Stunden | ' ±2> | Δ* |
Verbindung | mg/kg | Stunde | ,2+7, | 01 | +75* | Durchsehn. | »5+1, | |||
p.o. | Durchschnitt ^ i> | ,2+5, | 21 | +23 | 34 | »3+0, | -43 | |||
35 | ,3+4, | 18 | +23 | 19, | ,0+0, | -61 | ||||
Kontrolle | 0 | 1 i | 67, | 3+5, | 01 | + 6 | 13, | 9+0, | -65 | |
Beispiel 1 | 40 | 6I1 | 3+3, | 01 | + 145 | 12, | +0, | -71 | ||
Beispiel 2 | 40 | 43, | 2+7, | 51 | 9, | 2+0, | -73 | |||
Beispiel 3 | 40 | 43, | 9 | ,60 | -69 | |||||
Beispiel 4 | 40 | 37, | 11, | ,84* | ||||||
Beispiel 5 | 40 | 86, | ,54* | |||||||
Phenοbarbita1 | 40 | ,83* | ||||||||
62* | ||||||||||
43* | ||||||||||
35* |
;: ρ <
0,001, im
g ^Kontrolle
QRjG|NAL
Tabelle | Verbindung | libelle | Untersuchte | 2 | 3 | • P . ZictuJL | t |
Verbindung | in J | j_~ I- irie-ίΐπβϊιΐ JiJ^ | |||||
Beispiel 1 | Betapiel 1 | JJUa σ 1 mg/k |
|||||
Beispiel 2 | Beispiel 2 | ||||||
Beispiel 3 | Beispiel 3 | 20 | ί der Kontrolle | ||||
Beispiel 4 | Beispiel 4 | 20 | 50 | ||||
Beispiel 5 | Beispiel 5 | 20 | 0 | ||||
Phenobarbital | Phenobarbital | 20 | 0 | ||||
20 | 0 | ||||||
20 | ID50 p.o. | 20 | |||||
mg/kg | 60 | ||||||
500 | |||||||
500 | |||||||
500 | |||||||
500 | |||||||
500 | |||||||
190,9 | |||||||
Die Wirkung der bisher bekannten enzyminduzierenden Verbindungen Terläuft im allgemeinen derart, das»
in der er«ten Zeit nach der Verabreichung eine hemnende
Wirkung ausgelibt rrird, nelche sich in einer Verlängerung
der Hexobarbital-Schlafzeit offenbart.
1 3001 3/ 1058
303036A
Bei den erfindungsgeraäsaen neuen Verbindungen),
wie |m( aus den. Daten der Tabelle 1 ersichtlich iet,
|tefc«( die Schlafzeit Mi eine/ Stunde nach der Verabreichung
nur geringfügig verlängert; dieee Tatsache iet besondere bei den Verbindungen der Beispiele 5,
4 und 3 auffallend. Demgegenüber wird durch Fhenobarbital die Schlafzeit in der «raten Stunde beinahe
auf daa Dreifache erhöht. 24 Stunden nach der Verabreichung zeigen die erfindungsgemässen neuen Verbindüngen
eine mit jener jiejf Ph en ο barb i ta 1 gleich hohe
r induzierende Wirkung auf das Bnzymsystem dee* Leberjl,
wodurch sich das in den Organisniua eingeführte Hexobarbital
schneller zersetzt, was sich in einer Verkürzung der Schlafzeit offenbart.
Die Hexobarbital-Schlafzeit kann aussei) Zer-— κ der
tE.vwiV -
aetzung des Hexobarbitals ijö leber auch durchs9Hr^
kung*^ auf da» zentrale Nervensystem beeinflusst
werden. Aus den Daten der Tabelle 2 ist hf ersichtlieh,
dass die erfindungsgemässen p»u*zy im Vergleich
mit dem Phenobarbital nur geringfügige oder praktisch Überhaupt keine sedativen Wirkungen zeigen. Es kann
also mit Rgcht behauptet werden, dass die Hauptwirkung
der nöu#n Verbindungen die enzyminduzierende
Wirkung ist.
Die Daten der Tabelle 3 zeigjn, dass die erfindungsgiimässtjn
neuen Verbindungen wesentlich weni-
1 30013/1058
BAD ORIGINAL
■* W ·*■
3Q3Q364
ger toxisch sind*, als das als bekannte Vergleichs·* '
substanz ähnlicher Wirkung herangezogene Fhenobarbltel.
Zusamnenfassend kann also festgestellt werden,
dass die erfiridungsgemässen neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I - mit Ausnahme der im Beispiel J
beschriebenen Verbindung - nach 24-stttndiger Vorbehandlung eine mit jener des Phenobarbitals praktisch
gleiche enzym induzierende Wirkung zeigen, |b€*#^ aber
gegenüber dem Fhenobarbital den sehr wesentlichen
das· nach einstUndiger Vorbehandlung die
fat pew/lc der
bindungen der Beispiele 3 bis 5 überhaupt nicht) poten»leren, woraus Ban scliliessen kann, dass die neuen Verbindungen die für die bekannten enzyainduzisrta·
den Substanzen in allgeeeinen charakteristische und
ηlobt besonders vorteilhafte Hennüngsphase nicht besitieo. Sin weiterer Vorteil der erfindungsgeeässen
neuin Verbindungen ist, dass sie sedative Wirkung«» kau* zeigen und weniger toxisch als Tfaenobarbital
sind.
Sie neuen Wirkstoffe der allgemeinen Fornel I
köaüen durch VeraIschen alt in der Pharmazie ablieben, zur parenteralen bzw. enteralen Anwendung gt- .
eigneten, nicht toxischen, inerten, festen oder fltttsigen Trägerstoffen und/oder pharmazeutischen
130013/10S8
BADORlGfNAL
Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarb*itet
werden. Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenö'lj usw. in Betracht. Die Arzneimittelpräparate
können in den üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Formen, z.B. als
runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien^ oder in flüssiger Form als ölige
oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln, inj£4*fclerbare ölige '
oder wässrige Lösungen oder Suspensionen usw. her-· gestellt werden. Die Menge der festen Trägerstoffe
kann in den einzelnen Dosierungseinheiten zwischen breiten Grenzen, zweckmässig zwischen 25 mg ung 1 gf
schwanken. Die Arzneimittelpräparate können gegebenenfalls auch Übliche pharmazeutische Hilfsstoffe,
z.B. Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Einstellung des
osmotischen Drucks, Puffer, Geschmackj- oder Geruchjmittel
usw. enthalten. GewUnschtenfalls kann man den Arzneimittelpräparaten auch weitere, therapeutisch
aktive Verbindungen zusetzen. Die Arzneimittelpraparate
kann man in verschiedenen, den beabsichtigten Verabrelchun/jsweisen entsprechenden Dosierungsein-
130013/1058
heiten herstellen. Die Herstellung dieser Präparate kann nach den üblichen pharmazeutischen Methoden, z.B.
durch Maxen, Sieben, Vermischen, Granulieren, Pressen oder Lösen der Bestandteile erfolgen. Die Präparate
können auch weiteren pharmazeutisch-technischen Operationen /z.B. Sterilisieren/ unterworfen
werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen neuen
Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele
ν '
näher Veranschaulicht; die Erfindung ist aber·in keiner
Weise auf den Inhalt dieser Ausführungsbeispiele beschränkt.
3S,5S-1,3-Dimethy1-5-pheny1-7-chlor-l,3,4,5-fttetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
10 g 3S-1,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 50 ml Essigsäure gelöst und die Lösung unter Rühren und Kühlen mit Wasser^- in kleinen Portionen mit 5 g Natriumborhydrid
versetzt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Rühren noch eine halbe Stunde fortgesetzt,
dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 8 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert,
Das sich langsam verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden
auf diese Weise 9,5 g 3S,5S-1,3-dimethyl-5-ph-eT-
130013/1068
.- ; · .- BAD ORIGINAL
Q9
,
nyl-7-chloT-l,3,4,5-te fcrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-
jf?.-on /95,65 % d. Th./ erhalten; F. /nach Umkristallisieren
aus Äthanol/: IO2-1O3°C; [f/)^5 = +31.8,9°
^c = 1,03 in Chloroform^.
Analyse für C17H17N2OGl /Mol.Gew. 300,79/:
berechnet: C 67,88 %, H 5,69 %, N 9,31 %; gefunden: C 67,72 %, H 7,05 %, N 9,49 %.
Beispiel 2:
3R,5R-1,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-
^tetrahydro-2H-l, 4-berizodiazepin-2-on
5 g 3R-l,3-Dimetftyl-5-phenyl-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in .50 ml Essigsäure gelöst, und fs«f dieser Lösung werden unter
Rühren und Kühlen mit Wasser 5 g Zinkpulver zugesetzt.
Das Rühren wird noch eine Stunde fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch ab.fi ltriert und das FiItrat
unter Eiskühlung mit 8 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
neutralisiert. Das sich langsam
verfestigende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese
Weise 4,28 g 3R,5R-1,3-Dimethyl-5-phenyl-7-chlor-'ttl,
3,4, 5-te trahydro-2H-1., 4-benzod 1 azepin-2-on /86, 29
% d. Th./ erhalten; F. /nach Umkristallisieren aus Äthanol/: 1O2-1O4°C; j ^!j]5 = -32,?,6° /c χ 1,015 in
Chloroform/; Rf = 0,58.
130013/1068
BAD ORIGINAL
Analyse für C17H17K2OCl (Mol.Gew. 300,79):
berechnet: C 67,88 £, H 5,69 %t N 9,31 >j ■
gefunden: C 67,75 %% H 6,95 ί, Η 9,35 %.
3S,5S-.l,3-.Dimethyl-4-carbaraoyl_5-phenyl-7_chlor-l>3,4',5.
fttetrahydro_2Hcl,4-benzodiazepin-2-on
1,5 g (4,97πίΛο1) 3S,5S-l,3-Dimethyl-5-p'heny 1-7-ChIOrfcltS^jö-tetrahydro^H-l^-benzodiazepin^-on
werden im Gemisoh von 10 ml Äthanol und 2 ml Diäthyläther gelöst,
und trockenes Salzsäuregas w,ird in die Lösung geleitet,
worauf das Hydtrochlorid des Benzodiazepinderivats 3ich
aus dem Gemisch ausscheidet. Das Gemisch wird 10 Minuten in Bis gekühlt, dann wird das ausgeschiäene Salz
abfiltriert, in feuchtem Zustand in 10 ml Essigsäure suspendiert ndie Suspension wird unter Kühlen mit T'asser^.
in kleinen Portionen mit 0,5 g (6,16 mMol) Kaliumcyanat
versetzt und 4- Stunden gerührt. Dann werden 50 g zerkleinertes Eis zugegeben» und das Gemisch wird mit
konzentrierter wässriger Aramoniumhydroxydlösung neutralisiert. Das unter Kühlung sich verfestigende Produkt
wird abfiltriert, mit Nasser gewaschen und getrocknet.
Es werden auf diese ™eise 1,4 g 3il,58-1,3_Dimethy 1-4-fcerbemoyl-5-phenyl-7-chlor--l,3,4,5-tetrahydro-3?I-l,4_
U.benzodiazepin-2-on (81,37 >d, Th.) erhalten; F. (nach
Umkristallisieren aus Äthanol): 20B-209°C,' (cxj^5 - -552,9°
(0 - 0,897 in Chloroform)» Rf - 0,06.
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BAD ORIGINAL
Analyse für C18H18H3O3Cl (Mol.Gew.: 343,83)1
berechnet: C 62,8* %, II 5,28 #, N 12,22 %\
gefunden: C 62,65 5«, H 6,68 %, N 13,07 %,
Beispiel 4:
^l»3,4,5-tetrahydro-2H-.l,4-benzocllazepin-3-on
E3 wird nach Tieispiel 3 gearbeitet^ mit dem
Unterschied, dass 1,5 g 3R,SR-liS-Dimethyl-S-phenyl-
Ψ 7-ChIOr-I1S1^, 5- te:trahydro-2H-lt4-benzodiazepin-2-on
als Ausgangastoff eingesetzt werden. Das erhaltene 3R,5R-l,3-Dimethyl-4-carbarnoyl.-5-pheny 1-7-ChIOr-I1S1^, 5-jttetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
schmilzt bei 207-2080CJ j/x] ^5 . +550,4°(c - 1,19 in Chlor of orm) {
Rf - 0,06.
^chlor-l,3,4,5-tetrahydro-21I-l,4-benzodiazepin-2-on
Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet^ mit dem Unterschied, dass 1,5 g 3R8,5RS-I,3-Dimethyl-5-phenylu7-ch
lor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
eis Ausgangsstoff eingesetsit werden. Das erhaltene
#lf3,4,5-.tetrahydro-2IT-l,4-benzofliazepin-2-cn schmilzt
bei 241-2420C; Rf - 0,06.
"130013/1068 BAD original
Claims (1)
1. Optisch aktive, in den 3- und ö-Stellungen
Asymmetrie-Zentren mit gleicher absoluter Konfiguration enthaltende S-
benzodiazepin-2-on-Derivate der allgemeinen Formel I
,2.
(D
ι öder
R ein Uasserst off- oder Halogens tony eine Trifluor-
methyl- oder Titrogruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kuhlenstoffatomen,
R eine in den bekannten Oc-Aminosäuren als fc Gruppe -CU(NH2)-COOl[ gebundener weiterer Molekül-Teil
R eine in den bekannten Oc-Aminosäuren als fc Gruppe -CU(NH2)-COOl[ gebundener weiterer Molekül-Teil
vorkomuende Gruppe, besonders ο ine gegebenenfalls
substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R ein 7,ray-jerstoffatou oder eine Chlorcarbonyl- oder
Carbacioylgruppe und
X ein 17r.ü."ordtoff- oder Kalogcnatora oder eine Trifluormothylcrupjie
bedeuten, sowie Racemate dieser Voi binduapen, mit
130013/1058 ntf%lKl_.
BAD ORIGINAL
f 4
Me e R^ ein Wasser st off atom
ati der Stelle von R eine°Alkylgruppe*imit 1 bis 6
Kohlenstoff atomen ^nthaltenden/^wSRSSÄfiwi der allgemeinen
Formel p^ - die therapeutisch anwendbaren oäureadditionsaalse der genannton Verbindungen
der allgemeinen Formel I. "
2. SUS^RS-liS-Dimethyl-^-carbamoyl-S-phenyl-
#7-chlor-l»3^1 5-tet rahydro-2H-lf4_benzodiazepin-2-on#
3. SEjoR-l^-Diraethyl-^wcarbamoyl-S-phenyl-?-
#.0hlor-l,3,4,5-tQtrahydrc-3H-l,4-benzodiazepin-2-on♦
f|.chlor-l|3|4|5-tetrahydro-.2II-l,4-benzodiazepin-2-on.
5. SRiSR-l^
6. 3o,5S-l,3-I)imethyl-5-.phenyl-7_chlor-l,3,4t5-
7« Dnzyminduzierend wirkendes Arzneimittelprä-
»ptisch aktiven oder raoemlsohen/
parat» gekennzeichnet durch einen Gehalt an/Verbin-
12 3 4-düngen
der ellgemeinen Formel I, worin R , R , R , R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder therapeutisch anwendbaren .jäuroadditionsaalzen
davon, 'ia( üblichen pharmazeutischen
?räger3toffen und/oder Hilf3Stoffen und gegebenenfalls
von anderen therapeutisch aktiven Verbindungen·
13OO13/1OS0
BAD ORIGINAL
303036«
β.. Arzneimittelpraparat nech Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, das3 es 3RS,5RS-I,3-Dimethy1-ff.
4-carbamoyl-5-pheny 1-7-OhIOr-IjS,4,5-tetrahydro-2B-f|.l,4-benzodiazepin-2-on
ale Wirkatoff enthält»
9. Arzneimittelpräparat nach Anapruoh 7, dadurch gekennzeichnet, dass es 3R,5R-l,3-Diraethyl-4-fcarbamoyl-S-phenyL^-chlor-l,
3,4,5-tetrahydro-2H-
#l,4-benzodiazepin-2-on als Wirkstoff enthält.
10. Arzneimittelpräparat mach Aaspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, dass es 33,5S-1,3-Dim#thyl*.4-•frcerbamoyl-5-phenyl-7-chlor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-
^.l,4-benzodiazepin-2-on als üirkatoff enthält·
BAD 130013/1058
11. Verfahren zur Herstellung von neuen, optisch aktiven oder racemischen, in den 3- und 5-3tellungen
Asymmetrie-Zentren mit gleicher absoluter Konfiguration
enthaltenden 5-Pheny1-1,3,4,5_tetrahydro-2H-rtl,4-.benzodiazepin-2-on-Derivaten
der allgemeinen Formel I
worin
,1
,1
(D
©ei Ε*"
R ein Wasserstoff- oder Halogenaton^- eine Trifluor-
methyl- oder iTitrogruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
, Qu*. (Lic
R eine in den bekannten CX-Aminosäuren als fsif
Gruppe -CII(IiIIo)-COOF gebundener weiterer Molekül-
^feil vorkommende· Gruppe, besonders eine gegebenenfalls
substituierte Alleylf-ruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen,
R ein T?a3serötoffatora oder eine Chlorcarbonyl- oder
Carbamoylgruppe und
Χ ein Viasseratoff- oder nalogenatom cder eine Trifluornothylpruppe
bedeuten, mit der Masngabe, ciass in racemischen, -^r;
130013/1058
ORIGINAL
303036A
dar stelle von R ein Vasaerstoffatorn enthaltenden
Verbinolunrer. der allgemeinen Formol I R3 eine von
Alkylgruppfiniiiit 1 Mc 6 Kohlenstoffatomen verschiedene
J.'edeutung hat, sowie von therapeutisch anwendbaren
.;äureaddition3aalzen dieser Verbindungen, dadurch
geken nseichnot, daes man optisch aktive oder
racemische, in der 3-Ütellung ein Asymmetrie-Zentrum
enthaltende 5-Phenyl-l,3-dihydro-2n-l,4-diszepin-2-flono
der allgemeinen formel II
R1
1 r> 3
worin R , R"^ R und X die bei der allgemeinen Formel
I angegebenen Γ edeutungen haben, reduziert^*
und fpwünschtenlalls das erhaltene, optisch aktive
oder racernißche, an dor stelle von K oin ".'asserstofi'atom
on Khaltende 5-Pli'"Tyl-.l |3,4-,5-totrahydroi2H-l|4-tonzodiazefii^-2-on-])eriv.it.
^er allgömelnen
7'ormel I, in ~.-elchem die beiden Asymmetrie-Zentren
in den 3- und 5-31el]un:-ven die gleiche nbsolute Konfiguration
seißen, in ein Säureadditionssalz überführt^
und/oder mit eincrii Aücalrnetallcyanat oder
"lit rhosjen umsetst^ und ^ewünschtenfalls Äfte· durch
Umsetzen mit Thoc-en erhaltene, an der Stelle
130013/1058 BAD ORIGINAL
/j.
von R eine Chlorcarbonylgruppe enthaltende optisch aktive oder racemisohe Verbindung: der allgemeinen Formel
I, in welcher die beiden Asymmetrie-Zentren in den 3- und B-Stellungen die gleiche absolute Konfiguration
zeigeni mit Ammoniak umsetzt^,
und/oder gewünschtenfalia eine erhaltene optisch aktive
oder racemische, an der Stelle von E ein Wasserstoffatora
enthaltende Verbindung der allgemeinen For-
13 4-
mel I, in welcher R , R , R und X die oben angegebenen
Bedeutungen haben und die beiden AsymmetrieftZentren
in den 3- und 5-Gtellungen die gleiche absolute Konflgur-eution zeigent mit einem Alkylierungamittel
behandelt^
und/oder gewünschtenfalls die erhaltene optisch aktive
oder racemiache, in den 3- und 5-,jtellung;en Asymmetrie-Zentren
mit gleicher absoluter Konfiguration und an der Stelle you r4 ein Wasserstoffatom
enthaltende \rerbindung der allgemeinen Formel It
1 S 3
worin R , R t R und X die oben angegebenen 'Bedeutungen
haben, in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
12« Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Reduktion der 5-Pheny1-1,3-
^dihydro-2IT-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen
Formel II mit komplexen Metallhydriden, mit Metallen
und Säuren oder mit katalytisch aktiviertem Fasherstoff
durchführt.
130013/1058 .,,.._ SADORtGlNAL
7
3 O 3 O 3 6 A
13. Verfahren nach Anapruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der 5-Fhenyl-l,3-
*dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel II mit Natriumborhydrid durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des an der Stelle
Ton R^" Wasserstoff enthaltenden 5-Phenyl-l,3,4,5~
*tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~ons der allgemei-
1 P 5
nen Formel I, worin R , R^, R^ und X die im Anapruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt, ί 15. Verfahre^ nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des an der Stelle yon R4 eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden 5-Fhenyl-1,3f4»5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I, worin R , R , R"^ und X die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit
nen Formel I, worin R , R^, R^ und X die im Anapruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt, ί 15. Verfahre^ nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des an der Stelle yon R4 eine Chlorcarbonylgruppe enthaltenden 5-Fhenyl-1,3f4»5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I, worin R , R , R"^ und X die im Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, mit
Ammoniak in einen, το« Gesichtspunkt der Reaktion axj
inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls ia
bei der Herstellung der genannten Verbindung erhaltenen Reaktionsgemisch durchfuhrt und konzentrierte
.wässrige Amnoniuebydroxydlösung oder eine mit 1 bis 6
Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen
hergestellte Ammoniaklösung als Ammoniak T«rwendet.
130013/1058
BAD ORIGINAL
^.Weiterentwicklung der Verfahrene nach An*
•pruch 1 zur Herstellung ron enzyminduzierend wirkenden Arznein1ttelpräparaten, dadurch gekennzeichnet»
daaa man optisch aktire oder racemische, in den 5- und
ouifw&i -5-Stellungen die gleiche absolute Konfiguration -g»-
Jjfende Aeyunetrie-Zentren enthaltende 5-Phenyl-l,3,4t5-fftetrabydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-DeriTate der
allgeiieinen Formel I, worin R , R2, R , R^ und X die
in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen haben, oder therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze daron
Bit Üblichen pharmazeutischen Trägeretoffen und/oder
Hilfsstoffen und gegebenenfalls mit anderen therapeutisch aktiren Verbindungen rermischt und zu therapeutisch anwendbaren Arzneimittelfornen verarbeitet.
130013/1058
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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