DE2153801A1

DE2153801A1 - Phenathylaminderivate

Info

Publication number: DE2153801A1
Application number: DE19712153801
Authority: DE
Inventors: Ado Dr Neu Frenkendorf Koch Wolfgang Dr Riehen Scheer Marcel Dr Basel Wolcke Uwe Dr Bottmmgen Kaiser, (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1971-10-28
Publication date: 1972-05-04
Also published as: BE774679A; NL7114428A; CH550771A; IL37843A0; AU3427171A; ZA716516B; FR2111946B1; FR2111946A1; GB1308259A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel

O-^ Vy-CH₀-CH₀-

^Rl

R₂O

in der R, Wasserstoff bedeutet oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubs^ituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder o-Nitrophenylthio bedeutet und Rp Alkanoyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder Rp gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Cou/LO.9.1971

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Benzoyl oder Alkenoyl oder Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder Alkylsulfonyl darstellt, oder R_? Alkyl bedeutet, das- durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiert ist, wobei R^ eine von Rp unterschiedliche Bedeutung hat,

sowie Salze dieser Verbindungen.

k Die vorstehend genannten aliphatischen Reste R₁ und R„ können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und je bis zu l8 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl. Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen * enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propinyl. Die Alkoxygruppen haben ebenfalls bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome.

Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.

Die mit R, bezeichneten Alkanoylreste enthalten mindestens 2, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyryl-rest. Die mit R₂ bezeichneten Alkanoylreste enthalten mindestens 4, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatome. Die Alkenoylreste enthalten bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Acrylyl-, Crotonyl- oder ß-Methylcrotonyl-rest. Die Alkoxycarbonyl-, Alkenylalkoxycarbonyl- und Alkinylalkoxycarbonylgruppen enthalten bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2,4-Pentadienyloxycarbonyl- oder 2-Propinyloxycarbonyl-gruppe.

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Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z.B. das Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalz. Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche Aminogruppen enthalten, bilden auch Saureadditionssalze. Solche Salze sind z.B. das Hydrochloride Hydrobromid, Oxalat, Tartrat oder Maleat.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Phenäthylaminderivate der Formel I ist diejenige, in der FL Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl und R₂ Alkanoyl mit •4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ben^oyl, Aethoxyearbcnyl, Dimethylaminocarbonyl oder Allyl dare*" eilen, sowie die Salze dieser Verbindungen.

Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemässen Phenäthylaminderivate der Formel I ist ferner diejenige, in der R, Wasserstoff darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenäthylaminderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H N^ II

^R 1

in der R' dieselbe Bedeutung wie R, hat, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet,

oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R' abgebenden Mittel behandelt, in der R' dieselbe Bedeutung wie R„ hat, jedoch nicht Carboxyalkyl bedeutet,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂O

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in der Rp die oben gegebene Bedeutung hat und R., 2-Nitrovinyl oder Cyanmethyl oder eine der Gruppen

-CH₂-CH=NH (a)

(b)

1 ^(C)

darstellt, worin R", dieselbe Bedeutung wie R-. hat, jedoch nicht o-Nitrophenylthio, Benzyloxycarbonyl oder t-Alkoxycarbonyl bedeutet und R^. Hydroxy, niederes Alkoxy oder Phenylamino bedeutet, wobei, falls R, 2-Nitrovinyl oder Cyanmethyl bedeutet, R_p eine andere Bedeutung als halogensubstituiertes Phenylalkanoyl oder halogensubstituiertes' Benzoyl hat; falls R^, die Gruppe (a) darstellt, R₂ durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxyearbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl bedeutet; falls R, die Gruppe

(b) bedeutet, Rp eine andere Bedeutung als cyansubstituiertes Alkyl hat; und falls R₇. die Gruppe

(c) bedeutet, R₂ eine andere Bedeutung als alkenyl-, alkinyl- oder cyan-substituiertes Alkyl hat,

reduziert, ·

oder dass man ein Isocyanat der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NCO · IV

in der R'₂ die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls phenyl-substituierten Alkanol oder mit Ammoniak oder mit einem Alkylamin oder Dialkylamin behandelt oder einer Hydrolyse unterwirft,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R(\ if \\ /-ITJ /-1TT ta' To

pU < y—Orlp-Orip-JSI ν Ia

\_/ ^XH

R₂O .

in der R₂ die oben gegebene Bedeutung hat,

oder ein Salz,hiervon mit einem die Gruppe R' , worin R', die oben gegebene Bedeutung hat, abgebenden Mittel behandelt, worauf man erwünsehtenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I eine am Stickstoff gebundende Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure abspaltet, eine am Stickstoffatom gebundene t-Alkoxycarbonyl-gruppe oder o-Nitrophenylthiogruppe durch Behandeln mit einem sauren Mittel abspaltet,oder einen in der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R₂ durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycart>onyl oder durch gegebenenfalls alkyl-substltuiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, vorhandenen Säurerest R, durch Hydrolyse abspaltet und dass man erwünsehtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

Die ^rfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt wer-· den;

Eine Lösung von Dihydroxyphenäthylamin der allgemeinen Formel ·

HO

oder die Lösung eines Salzes hiervon wird unter Einhalten eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax. Es

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können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetallmetaborate und -pentaborate, z.B. Natriummetaborat oder Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wire vorzugsweise Wasser angewendet. Es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa O und etwa 70°C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhalten eines pH-Wertes von etwa 7 bis 13 durchgeführt. Dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe einer Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Durch die Umsetzung von Dihydroxyphenathylamin der Formel V oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem einen Säurerest R' · abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel II bzw. eines Salzes hiervon erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH-Bereich für die Einführung des Säurerestes sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel V.

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Der 2rhai~.ene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel II bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen V/eise hergestellte basische,wässrige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1-4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten ,und man erhält die gewünschte Ausgangsverbindung der Formel Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure etc., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei eier oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel V angewendet.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem Phenäthylaminderivat der Formel V. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d.h. ohne Isolierung, in die Ausgangsverbindung der Formel II übergeführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel II bzw. eines Salzes hiervon mit einer die Gruppe R¹2 abgebenden Mittel kann unter den für Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Einführung von Säureresten R'₂ in Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. in Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzen, mit dem entsprechenden, den Säurerest R¹2 abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Durch die Verwendung von Isocyansäure oder einem Alkylisocyanat gelangt man zu Verbindungen der Formel I,worin R₂ gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl darstellt. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung.der Formel II mit

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einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R'2 Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Die erfindungsgemässe Einführung der Säurereste R2 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin etc., durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, • Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethy1sulfoxyd zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt

r zweckmässig zwischen etwa O⁰C und dem Siede- .

purikt des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in wässerigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässerige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder DimethylformamidjVorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässerige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50⁰C.

Die substituierten Alkylreste R"₂ werden beispielsweise durch Behandeln einer Ausgangsverbindung der Formel II, mit einer Verbindung der Formel R"₂-Z bzw. (R"₂ )₂S0^, worin R" die unter R₂ aufgeführte Bedeutung für substituiertes Alkyl, jedoch nicht Carboxyalkyl hat und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod oder eine substituierte SuIfonyloxygruppe, wie niederes Alkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxyj Benzolsulfonyloxyj niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy;oder Halogenbenzolsulfonyloxy, z.B. p-Brombenzolsulfonyloxy^darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat oder

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Natriumcarbonat, oder auch in Gegenwart von wässerigem Alkali durchgeführt. Die Ausgangsverbindung der Formel II kann auch zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid, und anschließend mit dem die Gruppe R" abgebenden Mittel behandelt werden. Nach einer weiteren Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung der Formel II oder ein Salz hiervon mit einer die Gruppe R" abgebenden Diazoverbindung, z.B. Diazoessigsäureäthylester, bevorzugt in grossem Ueberschuss, behandelt.

Als Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Einführung der substituierten Alkylgruppe R-" kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa O C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die erfindungsgemäss einsetzbaren Ausgangsverbindungen der Formel III, worin R, 2-Nitrovinyl darstellt, können z.B. durch Erwärmen eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Nitromethan, z.B. in Eisessig oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, wie Benzylamin oder Ammoniumacetat, erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III, worin R, Cyanmethyl darstellt, können durch Behandeln von 3,4-Dihydroxybenzyl· cyanid mit einem die Gruppe R'₂ abgebenden Mittel erhalten werden, wobei R' die gleiche Bedeutung wie R₂ hat, jedoch nicht Carboxyalkyl bedeutet. Die Umsetzung wird im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt wie bei der oben beschriebenen Ueberführung der Verbindungen der Formel II in die Endprodukte der Formel I. Ausgangsverbindungen der Formel III, worin R^ Cyanmethyl und Rg Carboxyalkyl darstellt, können aus den ent-

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sprechenden Verbindungen, worin R Alkoxycarbonylalkyl darstellt, durch milde basische Hydrolyse, beispielsweise durch Einwirken von Natronlauge in wässerig-äthanolischer Lösung, erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III, worin FU die Gruppe -CHp-CH=NH darstellt, können z.B. durch Erwärmen eines entsprechend substituierten Phenylacetaldehyds mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie Salzsäure oder Eisessig, erhalten werden. Setzt man den Phenylacetaldehyd mit einer Verbindung der Formel HpNR^ um, vorzugsweise in wässeriger Lösung bei einem pH von etwa 2-8 oder in Eisessig, so erhält man die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III, worin R-, die Gruppe -CHp-CH=NR^ darstellt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III, worin R-, die Gruppe -CO-CHp-NHR", darstellt, können durch Erwärmen eines entsprechend substituierten Phenacyl-halogenide, z.B. des Chlorids, mit Ammoniak, gegebenenfalls gefolgt durch Behandeln des erhaltenen Produktes mit einem die Gruppe R", abgebenden Mittel, z.B. mit dem entsprechenden Säurehalogenid, hergestellt werden.

Die erfindungsgemässe Reduktion von Verbindungen der Formel III, worin R, 2-Nitrovinyl, Cyanmethyl oder eine der Gruppen -CHg-CH=NR^ und -CO-CH₂-NHR"_χ darstellt und R₂ eine andere Bedeutung als alkenyl-, alkinyl- oder cyan-substituiertes Alkyl hat, wird beispielsweise durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einer niederen Alkancarbonsäure, beispielsweise in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz eines stark sauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure

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oder einer Mineralsäure, wie. Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Hydrierung wird vorzugsweise zwischen etwa 0 und 80 C durchgeführt. Der Wasserstoffdruck kann z.B. zwischen etwa 1 und Atmosphären variieren. Vorhandene ungesättigte Reste werden dabei hydriert. a-Phenyl-alkyloxy-carbonyl-alkylgruppen R₂ werden in Carboxyalkylgruppen umgewandelt.

Verbindungen der Formel III, worin R, 2-Nitrovinyl, Cyanmethyl oder eine der Gruppen -CH₂-CH=NH, -CH₂-CH=N-OH und -CHp-CH=N-OAlkyl und R_? alkenyl-, alkinyl- oder alkoxyalkylsubstituiertes Alkyl darstellt _} können auch durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrlü zu Endprodukten der Formel I reduziert werden. Falls R^₅ die Gruppe -CH₂-CH=NH und durch R-, Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiertes Alkyl darstellt, kann man auch Natriumborhydrid oder Lithiumcyanborhydrid als Reduktionsmittel verwenden. Diese Ausführungsformen der erfindungsgemässen Reduktion werden vorzugsweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur im Bereich vo.
durchgeführt.

im Bereich von etwa 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches

Verbindungen der Formel III, worin R-, 2-Nitrovinyl und R₂ durch Alkoxyalkyl, Carboxy, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, können auch durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, z.B. durch Behandeln mit Zink und wässeriger Salzsäure, in Endprodukte der Formel I übergeführt werden. Die Temperatur hierfür liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und 100 C. Vorhandene Estergruppen und Amidgruppen werden dabei in Carboxygruppen umgewandelt.

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Das als Ausgangsverbindung verwendete Isocyanat der allgemeinen Formel IV kann ausgehend von der Dihydrokaffeesäure hergestellt werden. Diese kann z.B. in der oben beschriebenen Weise mit einem die Gruppe R'₂ abgebenden Mittel behandelt werden. Die erhaltene 0,0'-substituierte Verbindung wird beispielsweise mit Chlorameisensäureäthylester in das entsprechende gemischte Anhydrid übergeführt. Dieses lässt sich durch Einwirken von Natriumazid, zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, bei einer Temperatur zwischen -10° und +50°C in das entsprechende Säureazid umwandeln. Letzeres wird in einem organischen Lösungsmittel erwärmt, bis sich das Säureazid in das entsprechende Isocyanat der Formel IV umgelagert hat.

Die erfindungsgemässe Umsetzung eines Isocyanats der Formel IV mit einem gegebenenfalls phenyl-substituierten Alkanol liefert Phenäthylaminderivate der Formel I, in der R_p Alkoxycarbonyl bzw. Phenylalkoxycarbonyl darstellt. Setzt man das Isocyanat der Formel IV mit Ammoniak oder einem Alkyl- oder Dialkylamin um, so erhält man das entsprechende Phenäthylaminderivat der Formel I, in der R₂ gegebenenfalls aikyl-substituiertes Aminocarbonyl darstellt. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise in einem Bereich
punkt des Reaktionsgemisches.

vorzugsweise in einem Bereich zwischen etwa 0° und dem Siede-

Dureh die erfindungsgemässe Hydrolyse der Isocyanate der allgemeinen Formel IV erhält man Phenäthylaminderivate der Formel I, in der R, Wasserstoff darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in saurem Milieu durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer wässerigen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die

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Hydrolyse -liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 0 C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die erfindungsgemässe Umsetzung einer Ausgangsverbindung der Formel Iamit einem die Gruppe R' abgebenden Mittel kann ' unter den für Acylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Man setzt z.B. die Ausgangsverbindung der Formel Ia mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid um. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung der Formel Ia mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R' . Man verwendet z.B. einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthaiimid oder p-Nitrophenol. Falls man die Ausgangsverbindung der Formel Ia mit Isocyansäure oder einem Alkylisocyanat umsetzt, erhält man Verbindungen der Formel I, worin R₁ gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl darstellt. Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel Ί& mit Gruppen R' abgebenden Mitteln erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischenLösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Säurerest darstellt, kann dieser Säurerest in der -nachstehend aufgeführten Welse unter Beibehalten der 0,0'-Substitution abgespalten werden. Man erhält dabei die selektiv Ο,θ'-substituierten/N-unsubstituierten Verbindungen der Formel I, welche eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I darstellen.

9nQft1Q'/117Q

Die Abspaltung eines Säurerestes R, kann wie folgt durchgeführt werden:

A) Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe FL kann reduktiv abgespalten werden. Palls Rp eine andere Bedeutung als Alkenylalkyl oder Alkinylalkyl hat, kann die Abspaltung durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchgeführt werden, Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise fc in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, öder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen etwa O und 80 C. Vorhandene ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung abgesättigt. Vorhandene a-Phenylalkoxycarbonyl-gruppen werden in Carboxygruppen umgewandelt.

Eine Benzyloxycarbonylgruppe R, einer Verbindung der Formel I, worin Rp alkenyl-, alkinyl- oder carboxy-substituiertes Alkyl darstellt, kann ferner auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.

Benzyloxycarbonylgruppen R, können auch durch Behandeln

mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Aethylacetat oder Aether, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsaure, evtl. unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol abgespalten

werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweck-■ massig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.

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B) Eine im Endprodukt der Formel I gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe,. insbesondere die t~Butoxycarbony!gruppe, oder eine o-Nitrophenylthiogruppe kann erv/ünschtenfalls durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden. Die Abspaltung der t-Alkoxycarbonylgruppe wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Aether oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, oder auch gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 70°C. Evtl. vorhandene andere t-Alkoxycarbonylreste werden hierbei in Carboxygruppen übergeführt.

Die Abspaltung der o-Nitrophenylthiogruppe R, wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man die .

Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Aether, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässeriger Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen .etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für die Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

C) Ein gegebenenfalls vorhandener Substituent R, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Rp durch

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Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, kann erwunschtenfalls hydrolytisch abgespalten werden, ohne dass die erwähnten Reste R2 entfernt werden. Diese Hydrolyse kann entweder in saurem oder basischem Milieu durchgeführt werden. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorzugsweise eine wässerige Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure,oder auch Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Eisessig oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse verwendet man vorzugsweise wässerige Alkalilauge, wie Kalilauge oder Natronlauge, eventuell im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alka.nol, Dioxan oder Dimethylsulfoxyd. Die Hydrolyseternperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls vorhandene Estergruppen, Cyangruppen und Aminocarbonylgruppen werden hierbei in Carboxygruppen übergeführt.

Die neuen Phenäthylaminderivate der Formel I und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.

Die Phenäthylaminderivate der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, Inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usv?. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,

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z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konseriverungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-mittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckmässig etwa 10 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.

Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa j5 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.

.Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über •den Tag verteilt.

Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert und u.a. zu Dopamin metabolisiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z.B. den Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 5*7 S N-Benzyloxycarbonyl-dopamin , 0,2 g 4-Diinethylaminopyridin und 8 ml Triäthylamin in 50 rnl abs. Dioxan wird tropfenweise innerhalb 15-20 Minuten mit ^]\,J ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die erhaltene Suspense on wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,auf Eis gegossen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Ο,Ο'-Diäthoxycarbonyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin ist ein dunkles OeI.

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:

4j5jO g Borax werden in 750 ml Wasser heiss gelöst. Die Lösung wird auf 1O°C abgekühlt und in einer Argonatmosphäre mit 150 ml Dioxan und 28,05 g Dopamin-hydrobromid, welches sich nicht vollständig löst, versetzt. Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge auf pH 9 eingestellt und bei 10-15⁰C innerhalb 2 1/2 Stunden tropfenweise mit 21,25 S CarbobenzoxyChlorid und 2n Natronlauge versetzt. Der pH-Wert soll dabei zwischen 8,9 und 9*2 liegen. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, wobei gelegentlich Natronlauge zur pH-Korrektur zugetropft wird und danach mit 5n Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei das rohe N-Benzylpxycarbonyl-dopamin ausfällt. Das getrocknete Produkt wird in 2 1 Chloroform heiss gelöst . Die Lösung wird mit Kohle entfärbt und auf 500 ml eingeengt. Das Konzentrat bleibt einige Zeit im Eisbad stehen. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 128°C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,87 g N-Benzyloxycarbonyl-dopamin, 0,1 4-Dimethylaminopyridin und 4 ml Triäthylamin in 10 ml abs." Dio;:ar wird tropfenweise bei 15-25°C innerhalb 5 Minuten mit 2,45 ml Benzoylchlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird I5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, _aUf _E^_s gegossen, mit konz.

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Salzsäure congosauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Ο,θ'-Dibenzoyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin ist ein dunkles OeI.

Beispiel 3

6,3 g N-t-Butoxycarbonyl-dopamin werden zusammen mit 19,5 ml Allylbromid und 41,4 g Kaliumcarbonat, in 300 ml Aceton 4o Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Ungelöst bleibende Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40°c/l2 Torr eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird zwischen Essigester und Wasser verteilt und extrahiert. Das aus dem Extrakt erhaltene Ο,θ'-Diallyl-N-t-butoxycarbonyl-dopamin ist ein gelbes OeI.

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 58,5 g Dopamin und 100 g Borax in 500 ml Wasser wird in einer Argonatmosphäre mit aus 60 g t-Butoxycarbonylhydrazid hergestelltem t-Butoxycarbonylazid -versetzt. Durch gleichzeitiges Zutropfen von ca. 300 ml 2n Natronlauge wird das pH der Reaktionslösung zwischen 9,3 und 9,8 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Phase, welche den Borsäurekomplex von N-t-Butoxycarbonyl-dopamin enthält, wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.

Die erhaltene, wässerige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-t-Butoxycarbonyl-dopamin wird in einer Argonatmosphäre unter Eiszugabe mit 6n Schwefeisäure congosauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterauszug wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Natr^iumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat vri~^!--^: uiter vermindertem

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BAD ORfQINAL

Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester / Petroläther erhält man N-t-Butoxycarbonyl-dopamin vom Schmelzpunkt -136-137⁰C.

Beispiel k

15*0 g N-Benzyloxycarbonyl-dopamin werden in einer Inertgasatmosphäre in der Kälte in 104,5 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 3⁰C tropfenweise mit 10,lj5 g Butyrylchlorid versetzt. Die. Innentemperatur soll dabei ^ nicht über 5⁰C steigen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten Ψ in der Kälte und anschliessend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» dann in ein Gemisch von 465 g Eis und 155 rnl konz» Salzsäure gegossen und mit 860 ml kaltem Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit 155 ml kalter 2n Natronlauge und anschliessend zweimal mit je 75 ml einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Das pH der zweiten Natriumchlorid-Phase soll etwa 7 betragen. Der gewaschene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 0,0'-. Dibutyryl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin, ein rotbraunes OeI, ' wird bis zur Gewichtskonstanz im Hochvakuum bei 6o°C getrocknet.

In analoger Weise können hergestellt werden;

-OjO'-Dihexanoyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin;

-OjO'-Diheptanoyl-N-benzyloxycarbonyl-doparnin;

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Beispiel 5

21 y~$ g N-Benzyloxycarbonyl-dopamin in 148 ml Pyridin werden tropfenweise bei 0 C mit 26,2 ml Caprylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei O⁰C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in ein Gemisch von 220 ml konz. Salzsäure und 66o g Eis gegossen und mit insgesamt 1,4 1 Essigsaureathylester extrahiert. Der Extrakt wird mit 220 ml 1 η eiskalter Natronlauge und dreimal mit je 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende N-Benzyloxycarbonyl-OiO'-dioctanoyldopamin schmilzt nach Umlösen aus Methanol bei 46-48°C.

Beispiel 6

50 g N-t-Butoxycarbonyl-dopamin in 300 ml abs. Pyridin werden tropfenweise mit 44 ml Dimethylcarbamoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 5 l/2 Stunden auf 70°C erwärmt und anschliessend unter Toluolzusatz bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 800 ml Essigsäureäthylester überschichtet, schnell mit 1000 ml 0,4-molarer eiskalter Salzsäure durchgeschüttelt, anschliessend zweimal mit je 100 ml 2n Natronlauge und schliesslich dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 0,0'-bis-(Dimethylcarbamoyl)-N-t-butoxycarbonyl-dopamin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Essigsäureäthylester 3 : 1 bei 99-101⁰C.

Beispiel 7

8,6 g OjO'-Diäthoxycarbonyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin werden in Gegenwart von 1,8 g wasserfreier Oxalsäure und 2 g Palladiumkoh]e [5 %] in 250 ml abs. Dioxan unter Normalbe-

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dingungen hydriert. Das aus der Hydrierlösung isolierte 0,0'-Dläthoxycarbonyl-dopamin-oxalat schmilzt bei 1O5-1O7°C.

Beispiel 8

^y9 S Ο,θ'-Dibenzoyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin v/erden in Gegenwart von I,l8 ml Benzylchlorid und 2 g Palladiumkohle [5 %] in 100 ml Dioxan unter Normalbedingungen hydriert. Das aus der Hydrierlösung isolierte 0,0'-Dibenzoyl-dopamin-hydrochlorid ist ein dunkles OeI.

ψ Das aus der freien Base durch Umsetzen mit einer molaren

Menge Oxalsäure erhältliche kristalline Ο,θ'-Dibenzoyl-dopaminoxalat schmilzt bei 135-136 C.

Beispiel 9

20,7 g Ο,θ'-Dibutyryl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin werden in Gegenwart von 6,53 S Oxalsäure in 380 ml Isopropanol und 7,93 g Palladiumkohle [5 %\ unter Normalbedingungen hydriert. Das aus der Hydrierlösung isolierte 0,0'-Dibutyryl-dopaminoxalat schmilzt bei 133-135°C.

In analoger Weise können hergestellt werden:

aus 0,0'-Divaleryl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin das 0,0'-Divaleryl-dopamin-oxalat; Fp. 120-122°C

aus 0,0' -Dihexanoyl-N-benzyloxycarbonyl-doparnin das 0,0'-Dihexanoyl-dopamin-oxalat; Fp. 112-114°C

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aus O,O'-Diheptanoyl-N-benzyloxycarbonyl-dopamin das 0,0'-Diheptanoyl-dopamin-oxalat;
Fp. 111-112°C.

Beispiel .10

13*7 S N-Benzyloxycarbonyl-OiO'-dioctanoyl-dopamin werden zusammen mit 3,2 g Oxalsäuredihydrat in 200 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle [5^] unter Normalbedingung hydriert. Der Katalysator wird in der Siedehitze abfiltriert. Das aus dem erhaltenen Piltrat ausfallende 0,0^!-Dioctanoyl-dopamin-oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 108-110°C.

Beispiel H

8,3 g 0,0'-Diallyl-N-t-butoxycarbonyl-dopamin in 22 ml Dioxan werden zusammen mit 11 ml ll^iger Salzsäure in Dioxan bis zur beendeten Gasentwicklung bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird bei 4o°C/12 Torr eingedampft. Das zurückbleibende 0,0'-Diallyl-dopamin-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 85-87⁰C.

Beispiel 12

In eine Lösung von 20 g 0,0'-bis( Dime thylcarbamoyl)-N-t-butoxycarbonyl-dopamin in 200 ml abs. Essigsäureäthylester wird 2 Stunden bei 0°£trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Das Gemisch bleibt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und wird danach unter Toluolzugabe eingedampft. Das zurückbleibende, nicht kristallisierende 0,0'-bis(Dimethylcarbamoyl)dopaminhydrochlorid,eine schaumige Masse, wird im Hochvakuum bei 130⁰C getrocknet.

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Beispiel 13

75*5 g N-Acetyldopamin und 144 ml Br omess ig säur erriet hy 1-ester werden in 1,3 1 abs. Methanol eingetragen. Das Gemisch wird bei 70 C unter Rühren in einer ArgonatraoSphäre innerhalb

1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 17*7 g Natrium . in 380 ml abs. Methanol versetzt und anschliessend noch

2 Stunden bei 70 C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 25OO ml Essigsäureäthylester und 500 ml Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je 500 ml Esslg-

h säureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das N-Acetyl-0,0¹-bis-(methoxycarbonylmethyl)-dopamin schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropyläther/Essigsäureäthylester bei 92 C. ·

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Acetyldopamin kann wie folgt hergestellt werden:

100 g Dopamin-hydrobromid und 153 S Borax werden in 1000 ml Wasser vorgelegt. Das Gemisch wird mit 28 ^iger Natronlauge auf pH 10 eingestellt und unter Aussenkühlung mit Eis f unter Rühren innerhalb 1 Stunde tropfenweise abwechselnd mit 48,8 ml Acetanhydrid und 2 η Natronlauge versetzt, so dass der pH-Wert der Mischung zwischen 10 und 10,5 liegt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird durch Zugabe von 6 η Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit je 2000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 250 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen., über Natriurnsulfat/Tierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe N-Acetyldopamin ist ein gelbes OeI.

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Beispiel 1Λ

5 g N-Acetyl-0,0' -bis-(methoxy-carbonylmethyl)-doparnin werden in 50 ml 2 N Salzsäure 5 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 0,0'-bis-(Carboxymethyl)-dopamin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 249-250°C unter Zersetzung.

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Beispiel 15

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung: O,O¹-Diathoxycarbonyl-dopamin-oxalat 100 mg Milchzucker 6l mg

Maisstärke 50 mg

Polyvinylpyrrolidon h mg

Talcum . 5 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 50⁰C getrocknet, mit Talcum vermischt und zu Tabletten gepresst.

Einzelgewicht einer Tablette 200 mg Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg

Beispiel ].6

Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammen setzung:

O^O'-Dioctanoyl-dopamin-oxalat 50 mg

Mannit 98,5 mg

W Stearinsäure 1,5 mg

Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapselflillmaschine in Gelatinesteckkapslen No. 2 eingefüllt.

Einzelgewicht einer Kapsel I50 mg
V/irkstoffgehalt einer Kapsel 50 mg

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Claims

Patentansprüche

in der R, Wasserstoff bedeutet oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder o-Nitrophenylthio bedeutet und Rp Alkanoyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder Rp gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder Alkylsulfonyl darstellt, oder R₂ Alkyl bedeutet, das durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes AIkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylnubstituiertes Aminocarbonyl substituiert ist, wobei R, eine von R_? unterschiedliche Bedeutung hat,

sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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<^H,

^Rl

in der R' dieselbe Bedeutung wie R, hat,

jedoch nicht Wasserstoff bedeutet,

oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R'p abgebenden Mittel behandelt, in der R' dieselbe Bedeutung wie R_g hat, jedoch nicht Carboxyalkyl bedeutet, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

in der R„ die oben gegebene Bedeutung hat und R^ 2-Nitrovinyl oder Cyanmethyl oder eine der Gruppen

-CH₂-CH-NH (a)

» -CH₂-CH NR₄ (b)

-CO-CH₂-NHR"_χ (c)

darstellt, worin R", dieselbe Bedeutung wie R, hat, jedoch nicht o-Nitrophenylthio, Benzyloxyearbonyl oder t-Alkoxycarbonyl bedeutet und R^ Hydroxy, niederes Alkoxy oder Phenylamino bedeutet, wobei, falls R-, 2-Nitrovinyl oder Cyanmethyl bedeutet, R₂ eine andere Bedeutung als halogen-substituiertes Phenylalkanoyl oder halogen-substituiertes Benzoyl hat; falls R-die Gruppe(a) darstellt, R_? durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch c^G^benenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-subßtituiertes Alkoxycarbonyl ο den»

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durch gegebenenfalls alkyl-substituiertes Aminocarbonyl substitiertes Alkyl bedeutet; falls R-, die Gruppe (b) bedeutet, R₂ eine andere Bedeutung als cyan-substituiertes Alkyl hat; und falls R^, die Gruppe (c) bedeutet, R„ eine andere Bedeutung als alkenyl-, alkinyl- oder cyan-substituiertes Alkyl hat,

reduziert,

oder dass man ein Isocyanat der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-NCO IV

in der R' die oben gegebene Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls phenyl-substituierten Alkanol oder mit Ammoniak oder mit einem Alkylamin oder Dialkylamin behandelt oder einer Hydrolyse unterwirft, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

/9~\ H

γ=/ ^h

R₂O

in der Rp die oben gegebene Bedeutung hat,

oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R'-,, worin R' die oben gegebene Bedeutung hat, abgebenden Mittel behandelt, worauf man erwünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure abspaltet, eine am Stickstoffatom gebundene t-Alkoxycarbonylgruppe oder o-Nitrophcmylthio -durch Behandeln mit einem sauren Mittel abspaltet,oder

einen in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R

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durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkyl-substituiertea Aininocarbonyl substituiertes Alkyl darstellt, vorhandenen Säurerest R, durch Hydrolyse abspaltet und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überfuhrt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in der R₁ V/asser st off, Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl und R2 Alkanoyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Aethoxycarbonyl, Dimethylaminocarbonyl oder Allyl bedeutet,oder Salze hiervon herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in der R₁ Wasserstoff bedeutet, herstellt.

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4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharrnakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenäthylaminderivat der allgemeinen Formel

H ^{2 2} ^R,

R₂O

in der R-, Wasserstoff bedeutet oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halojen-substitulertes Phenyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder o-Nitrophenylthio bedeutet und R„ Alkanoyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R_p gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder Alkylsulfonyl darstellt, oder R₂ Alkyl bedeutet, das durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiert ist, wobei R, eine von R₂ unterschiedliche Bedeutung hat,

oder ein Salz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees. Kapseln oder Suppositorien, bringt.

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BAD ORIGINAL
5. Präparat mit pharmakodynainisehen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff bedeutet oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder gegebenenfalls phenylsubstltuiertcs Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder o~Nitrophenylthio bedeutet und R Alkanoyl mit mindestens 4 Kohlenstoffatoinen bezeichnet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder Alkylsulfonyl darstellt, oder R₂ Alkyl bedeutet, das durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiert ist, wobei R, eine von R₀ unterschiedliche Bedeutung

hat,
oder ein Salz dieser Verbindung als Wirkstoff enthält.

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BADORIOINAL
6. Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel

.CHp-CH_p-N

in der R, Wasserstoff bedeutet oder Alkanoyl darstellt, djäs durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halpgensubstituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituicrtes Aminocarbonyl oder o-Nitrophenylthio bedeutet und R Alkanoyl mit mindestens-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkenoyl oder Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl oder Alkylsulfonyl darstellt, oder R₂ Alkyl bedeutet, das durch Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cyan, Carboxy, durch gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstitulertes Alkoxycarbonyl oder durch gegebenenfalls alkylsubstituiertes Aminocarbonyl substituiert ist, wobei R, eine von R unterschiedliche Bedeutung hat,
und Salze dieser Verbindungen.

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7. Phenäthylaminderivate gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ V/asser stoff, Benzyl oxy carbonyl oder t-Butoxyearbonyl und Rp Alkanoyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Aethoxyearbonyl, Dimethylamiriocarbonyl oder Allyl bedeutet.
8. Phenäthylaminderivate gemäss Anspruch 6 oder "], dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff bedeutet.

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