DE2153802A1

DE2153802A1 - Indolinderivate

Info

Publication number: DE2153802A1
Application number: DE19712153802
Authority: DE
Inventors: Ado Dr. Neu-Frenkendorf; Koch Wolfgang Dr. Riehen; Scheer Marcel Dr. Basel; Wölcke Uwe Dr. Botttmingen; Kaiser (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1971-10-28
Publication date: 1972-05-04
Also published as: CH542201A; US3780062A; FR2111944A1; ZA716482B; GB1321343A; AU3427471A; FR2111944B1; BE774680A; IL37816A0; NL7114292A; CH542200A; CH555825A; CH542202A

Description

Dr. Ing. Ä. yonder Werft ^ Dr. Franz Lederer 1 <>■ PATENTANWÄLTE

RAN 4007/56

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,ί Basel/Schweiz

Indolinderivate

Die Erfindung betrifft insbesondere in L- oder D,L-Form vorliegende Jndolinderivate der allgemeinen Formel

in der R, Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, R₂ Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder Rp gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes

209819/1179

Cou/15.9.71

Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-NxtrophenyTthio "bezeichnet imd R., Allsnoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R-, Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann, oder R-z gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R_? und R., Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert ist,
sowie Salze dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste R, bis R-, können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und je bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl. Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt J bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen enthalten bevorzugt J5 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsfe weise 2-Propinyl. Die Alkoxy-, Alkenylalkoxy- und Alkinylalkoxygruppen haben analoge Bedeutung.

Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht . Bevorzugt sind Chlor und Brom.

Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 2, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyryl-rest. Die Alkoxycarbonylgruppe,enthält bevorzugt bis Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Metho^ onyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2-Propionyloxycarbonyl~gruppe.

209819/1 179

Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z.B. das Natrium-, Kalium-und Ammoniumsalz. Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R_p Wasserstoff darstellt, bilden auch Säureadditionssalze. Solche Salze sind z.B. das Hydrochloride Hydrobromid, Oxalat, Tartrat oder Maleat.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemassen Indollnderivate der Formel I ist diejenige, worin R, Hydroxy oder Methoxy, R_p Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder Phenacetyl und R Acetyl darstellen, sowie Salze dieser Verbindungen.

Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemassen Indolinderivate der Formel I ist ferner diejenige, in der R^ Wasserstoff darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Indolinderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der R, und R_p die oben gegebenen Bedeutung

haben,

oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R., abgebenden Mittel behandelt, wobei, falls Rp Wasserstoff darstellt, R, durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet,
oder dass man eine Säure der allgemeinen Formel

209819/1179

III

COOH

in der R und R., die oben gegebene Bedeutung

haben,

oder ein Salz hiervon verestert,
oder dass man einen Ester der allgemeinen Formel

COR'.

IV

in der R_p die oben gegebene Bedeutung hat, R' nicht-tertiäres, gegebenenfalls alkenyl-,

alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy und t

R * gegebenenfalls durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl

substituiertes Alkyl bedeutet,

einer milden basischen Hydrolyse unterwirft, worauf man erwünschten falls in der erhaltenen Verbindung der Formel I eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonyl-gruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure abspaltet, eine am Stickstoffatom gebundene t-Alkoxycarbonylgruppe oder o-Nitro-phenylthiogruppe durch Behandeln mit einem sauren Mittel abspaltet, oder einen in der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R_ gegebenenfalls durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiertes Alkyl darstellt, vorhandenen Säurerest R_p durch Hydrolyse abspaltet

209819/1179

und dass man erwUnschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielweise wie folgt hergestellt werden: Ein Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel

CH₂-CH-COE₁

in der R₁ die oben gegebene Bedeutung hat,

wird durch Oxydation mit einem anorganischen Oxydationsmittel in eine Verbindung der Formel

in der R die oben gegebenen Bedeutung hat, übergeführt. Das Phenylalaninderivat der Formel V kann beispielweise durch Behandeln mit Kaliumhexacyanoferrat (III), Silberoxyd oder Mangandioxyd bei einer Temperatur zwischen etwa -30⁰C und +50⁰C und einem pH von etwa j5 bis 9 oxydiert werden. Das Oxydationsprodukt der Formel VI wird anschliessend, vorzugsweise in situ, mit Hilfe eines anorganischen Reduktionsmittels, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetalldithionits, insbesondere mit Natriumdithionit, in die entsprechende Indolinverbindung der allgemeinen Formel

209819/1179

VII

in der R, die oben gegebene Bedeutung hat,

übergeführt, d.h. in eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin Rp Wasserstoff darstellt.

Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Rp einen Säurerest bedeutet, wird die erhaltene Verbindung der Formel VII bzw. ein Salz hiervon anschliessend in

W . Lösung gebracht und unter Einhalten eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax. Es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetallmetaborate und -pentaborate, z.B. Natriumetaborat oder Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 7O°C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Ein-

* halten eines pH-Bereiches zwischen etwa 7 und 11 durchgeführt. Dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe einer Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Diejenigen der oben eingesetzten Verbindungen der Formel V, worin R-, Alkenylalkoxy oder Alkinylalkoxy darstellt (beispielsweise 2-Butenyloxy, Allyloxy, 2-Propionyloxy), sind neue Verbindungen. Sie können z.B. durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel V mit einem alkenyl- oder alkinyl-substituierten Alkanol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid hergestellt werden. Der Alkohol kann in grossem Ueber-

209819/1179

schuss zugesetzt werden. Er dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel.

Durch die Umsetzung des Dihydroxyindolinderivates der Formel VII oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsäuren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel VII bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem einen Säurerest Rp abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel II, worin Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, bzw. eines Salzes hiervon, erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel VII bzw. eines Salzes hiervon .mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel VII ·

Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel II, worin Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässerige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1-4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespaltet, und man erhält eine AusgangsYerbindung der Formel II, worin Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure etc., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen

209819/1179

Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel VII angewendet.

Die.Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II, worin R_p eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem Indolinderivat der Formel VII. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d.h. ohne Isolierung in die Ausgangsverbindung der Formel II, worin R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, UbergefUhrt.

'^r Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangs verbindung

der Formel II bzw. eines Salzes hiervon mit einem die Gruppe R., abgebenden Mittel kann unter den für Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Einführung von Säureresten R_ in Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzen mit dem entsprechenden, den Säurerest R_ abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Ausgangsverbindung der Formel II mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R_. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Die erfindungsgemässe Einführung der Säurereste R^ wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin etc., durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen

209819/1179

etwa O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in wässerigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässerige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid vorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässrige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50 C.

Palis eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin Rp Wasserstoff darstellt, 0,0-acyliert werden soll, verwendet man als Acylierungsmittel ein solches, das eine durch Alkoxy oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituierte Benzoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe abgibt. Es sollen hierbei mindestens 3 Aequivalente dieser Mittel pro Mol Ausgangsverbindung der Formel II eingesetzt werden. Auf diese V/eise erhält man die entsprechende Ν/θ,Ο'-triacylierten Endprodukte der Formel I.

Die substituierten Alkylreste R~ werden beispielsweise durch Behandeln einer Ausgangsverbindung der Formel II, worin R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit einer Verbindung der Formel R"JL bzw. (R"-)„SO., worin R"„ ggfs. substituiertes Alkyl darstellt, und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie niederes Alkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkylbenzolaulfonyloxy, z.B. p-Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulf onyloxy, z.B. p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder auch in Gegenwart von wässerigem Alkali durchgeführt. V/ahl-

209819/1179

weise wird die Ausgangsverbindung der Formel II zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid und anschliessend mit dem die Gruppe R",. abgebenden Mittel behandelt.

Als Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Einführung

der substituierten Alkylgruppe R" kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet, _so wird eine gegebenenfalls als Ausgangsmafcerial verwendete Carbonsäure der Formel II in den entsprechenden Ester übergeführt.

Die erfindungsgemässe Veresterung der Säure der Formel III wird beispielsweise durch Umsetzen mit der entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, Dlazoäthan, Diphenyldiazomethan etc., durchgeführt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigsäureäthylester, zweckmässigerweise in. einem zwischen etwa 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebenden Olefin an die Säure der Formel III angelagert. Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säurej wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure. Auch die Lewis-Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetra-

209819/1179

hydrofuran, Dioxan, Dimethylformajnid oder Dimethylsulfoxyd. Wahlweise kann ein grosser Ueberschuss des Olefins verwendet werden. Dieser dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa -5O⁰C und +70⁰C. Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen. Eine weitere Methode zur Veresterung der Säure der Formel III besteht darin, dass man die Säure der Formel III mit einer anorganischen Base, wie z.B. mit Kaliumcarbonat oder mit einer substituierten organischen Base, wie Triäthylamin oder Dieyclohexylamin, und mit einer Verbindung der Formel R₁, Z oder (R₁, ^SO₁, umsetzt, worin Rj. gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyl oxy gruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxyj niederes Alleylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxyj oder Halogenbenzolsulfonyloxy, wie p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 0⁰C ujid dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Eine Ausgangsverbindung der Formel III, worin R, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, mit Ausnahme von Alkoxymethyl, darstellt, kann auch in der Weise verestert werden, dass man die Säure der Formel III mit dem entsprechenden, die Gruppe R₁ abgebenden Alkohol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man einen grossen Ueberschuss des Alkohols, wobei dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 0°C und dem Siedepunkt des ReaktionsgemJsches. Bei dieser Veresterungsmethode

209819/1179

wird eine gegebenenfalls vorhandene t-Alkoxycarbonylgruppe oder o-Nitro-phenylthiogruppe R abgespalten.

Die erfindungsgemässe milde basische Hydrolyse der Ester der Formel IV wird vorzugsweise durch Behandeln einer wässerigen oder nieder-alkanolischen Lösung des Esters der Formel IV, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer verdünnten anorganischen Base, z.B. mit Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak, oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd, z.B. Tetramethylammoniumhydroxyd, durchgeführt. Die milden basischen fc Bedingungen bei der Hydrolyse werden vorzugsweise durch eine Reaküonstemperatur im Bereich zwischen etwa O und 5O°C erreicht. Es können auch nicht-quaternäre organische Basen, wie wässeriges Triäthylamin oder wässerigesPyridin verwendet werden.

Ein in erhaltenen Verbindungen der Formel I vorhandener Säurerest R kann in der nachstehend aufgeführten V/eise unter Beibehaltung der 0,0'-Substitution abgespalten werden. Man erhält dabei die selektiv 0,0'-substituierten/N-nicht-substituierten Verbindungen der Formel I, welche eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I darstellen.

ψ Die Abspaltung eines Säurerestes Rp kann wie folgt

durchgeführt werden:

A) Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe R kann reduktiv abgespalten werden, z.B. durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Attnanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethy1-sulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmänsig

209819/1179

im Bereich zwischen etwa O und 8O°C. Vorhandene, ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung abgesättigt.

Eine Benzyloxycarbonylgruppe R~ einer Verbindung der Formel I, worin R^ alkenyl- oder alkinyl-substitulertes Alkyl und R₁ Hydroxy darstellen, kann ferner auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.

Benzyloxycarbonylgruppen R_p können auch durch Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Aethylacetat oder Aether, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eventuell unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.

B) Eine im Endprodukt der Formel I gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe oder o-Nitrophenylthiogruppe, kann erwUnschtenfalls durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden. Die Abspaltung der t-Alkoxycarbonylgruppe wird vorzugsweise, in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Eisessig,Essigester, Methylenchlorid, Aether oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder auch gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa O bis 7O⁰C.

Die Abspaltung des nitro-substituierten Phenylthiorestes R₂ wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Aether,

209819/1179

Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel· , wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophonol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefeisäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

C) Ein gegebenenfalls vorhandener Substituent R in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R., gegebenenfalls durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiertes Alkyl darstellt, kann erwünschtenfalls hydrolytisch abgespalten werden, ohne dass die erwähnten Reste R enfernt werden. Diese Hydrolyse kann entweder in saurem oder basischem Milieu durchgeführt werden. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorzugsweise eine wässerige Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder auch Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Eisessig oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse verwendet man vorzugsweise wässerige Alkalilauge, wie Kalilauge oder Natronlauge, eventuell im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, Dioxan oder Dimethy1sulfoxyd. Die Hydrolysetemperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Racemate der Formel I können z.B dadurch aufgetrennt werden, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin, (+)- oder (-)-Ephedrin oder (+)- oder (-)-a-Methylbenzylamin unterwirft. Man kann aber auch die

209819/1179

optisch aktiven Ausgangsinaterialien einsetzen.

Die neuen IndolJnderivate der Formel I (die DL-, D- und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.

Die Indolinderivate der Formel I können als Heilmittel z.B in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung findcjn, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-mittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine Dosierungseinheit des pharmazeutischen Präparates kann zweckmässig etwa 10 mg bis etw 1000 mg Wirkstoff enthalten.

Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem Jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa J5 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag zu verabreichende Wirk-

209819/1179

stoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.

Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.

Wie Versuche an Ratten gezeigt haben., werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert. Da sie ausserdem Metabolite von Dopamin oder von Dopaminanaloga darstellen, sind sie dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z.B. den Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.

Die bei der direkten Synthese (Oxydation von Verbindungen der Formel V und Reduktion der erhaltenen Verbindungen der Formel Vl) anfallenden Verbindungen der Formel VII sind luftempfindlich und durch grosse Mengen anorganischem Material verunreinigt, das auf herkömmlichem Wege praktisch nicht abgetrennt werden kann. Dies ist jedoch auch nicht nötig, weil die Indolinverbindungen der Formel VII ohne weiteres in rohem Zustand in der oben angegebenen Weise in Indolinderivate der Formel Ia übergeführt werden können, welche gegen Luftsauerstoff wesentlich stabiler sind und von den in der Synthese anfallenden Verunreinigungen auf üblichem Wege, z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, ohne nennenswerte Verluste isolierbar sind.

Die Indolinderivate der Formel VII haben jedoch selber wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Deshalb wurde nach einem Weg gesucht, diese Verbindungen in reiner Form zu isolieren. Es wurde nun gefunden, dass die durch die Formel Ia gekennzeichnete Untergruppe der Indolinderivate der Formel I geeigneten Ausgangsverbindungen für die Reindarstellung der Indolinderivate der Formel VII darstellen. Die Reindarstellung der Indolinverbindungen der Formel VII kann nämlich in der Weise durchgeführt werdÄO, «dassj map- :Lru einer Verbindung der Formel

COR_n

Ia

in der IL die oben gegebene Bedeutung hat und R' Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder o-Mtro-phenylthio und R"'.* gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl darstellt,

den Säurerest R"' und einen allfälligen Säurerest R' durch saure Hydrolyse abspaltet, gegebenenfalls nach vorgängiger Abspaltung einer vorhandenen Benzyloxycarbonylgruppe R'ρ durch Reduktion oder Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure; oder nach vorgängiger Abspaltung einer vorhandenen t-Alkoxyearbonyl- oder o-Nitrophenylthiogruppe R'ρ durch Behandeln mit einem sauren Mittel.

Die Abspaltung des Säurerestes R¹¹¹-, erfolgt hydrolytisch in saurem Milieu. PUr die saure Hydrolyse verwendet man vorzugsweise eine wässerige Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder auch p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. im Gemisch mit einem niederen Alkanol, Eisessig oder Dioxan. Gegebenenfalls vorhandene Estergruppen werden in Carboxygruppen übergeführt. Ein gegebenenfalls vorhandener Säurerest R' wird bei der hydrolytischen Abspaltung von R¹¹¹, ebenfalls abgespalten.

Wahlweise kann man in einer Verbindung der Formel Ia,

3e#utung jils Wasserstoff hat, den

worin R'₂ eine

Säurerest R' in der oben unter A) und B) angegebenen V/eise abspalten. Die erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin R¹ Wasserstoff darstellt, kann erwünschtenfalls isoliert und gereinigt werden. Anschliessend kann diese Ο,Ο'-acylierte/N-nichtsubstituierte Verbindung der Formel Ia durch saure Hydrolyse, z.B. in der oben angebenen V/eise, in eine Indolinverbindung der Formel VII übergeführt werden.

Eingesetzte, optisch aktive Verbindungen der Formel Ia werden bei der Ueberführung in die Indolinverbindungen der Formel VII nicht raeemisiert. Da die optische Konfiguration auch bei der Ueberführung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel Ia erhalten bleibt, liegt ein Verfahren zur Reinigung von Verbindungen der Formel VII über die Verbindungen der Formel Ia vor, wonach eingesetzte, zu reinigende optische Isomere der Formel I ohne Racemisierung zurückgewonnen werden können, was von präparativem Vorteil ist.

Beispiel 1

37 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa werden mit insgesamt 500 ml Wasser und 59 ml 2n Natronlauge in ein mit Argon begastes Reaktionsgefäss übergespült. Das Ausgangsmaterial ist zu Beginn der Reaktion nicht vollständig gelöst. Das Gemisch wird mit Essigsäureanhydrid sofort auf pH 7 gestellt. Nun werden 45,5 ml Essigsäureanhydrld und 2 η Natronlauge abwechselnd bei einer Innentemperatur von 0 bis 3°C innerhalb 2 Stunden so zugetropft, dass das pH zwischen 6,5 und 7*5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde gerührt, dann von schmierigen Rückständen befreit. Das Filtrat wird mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 1,5 Liter Essigester und nochmals mit 0,5 Liter Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulf at/Pierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck mit etwas Toluol einge-

209819/1179

dampft. Der Rückstand wird an 2,5 kg Kieselgel mit Chloroform/Eisessig 10 : 1 chromatographiert. Das erhaltene 0,0'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Toluol/Er.sigester bei 156-157°Cj Iß] -40,4 (c = 0,5$ in Tetrahydrofuran).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzyloxycarbonyl L-cyclodopa kann wie folgt hergestellt werden:

Lösung It

82 g Kaiiumhexacyanoferrat (III) v/erden in 200 ml Wasser gelöst.

Lösung 2t

20,8 g Natriumbicarbonat werden in *)00 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Argon gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 9*32 g L-Dopa (fein gepulvert), das ebenfalls auf dem Dampfbad unter Argon gelöst wird. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Lösung 3ι

Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 werden 80g Natriumbicarbonat in 60ö ml Wasser auf dem Dampfbad gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung gibt man 56 g { Natriumdithionitmcnohydrat und beginnt daraufhin sofort mit der Reaktion.

Lösung 2 wird in einem zuvor Argon begasten Sulfierkolben vorgelegt und heftig gerührt und mit der Lösung 1 versetzt. Nach 30 Sekunden wird Lösung 3 zugegeben. Nach weiteren 10 Sekunden vier den aus einem Tropf tricht er 280 ml konz. Salzsäure so schnell wie möglich zugesetzt. Die Mischung wird sofort anschliessend bei 4o°C Badtemperatur nach Zugabe von etwas Toluol unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus rohem L-Cyclodopa (L-5,6-Dihydroxy-indolin-2-carbon-

209819/1179

saure).

Drei der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Lösung von j4 g Borax in 600 ml Wasser bei 1O°C unter Argon gelöst und in das mit Argon begaste Reaktionsgefäsc gespült. Man gibt 560 ml Dioxan zu und stellt das Gemisch mit 28 ^iger Natronlauge auf pH 9 ein. Danach werden innerhalb 2 Stunden bei 10-15⁰C Innentemperatur 22,5 6 Benzyloxycarbonylchlorid und 2n Natronlauge abwechselnd so zugetropft, dass das pH zwischen 8,9 und 9*2 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird

1 Stunde nachgerührt, dann mit 2000 ml Essigsäureäthylester durchgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässerige Phase wird mit 5n Salzsäure auf pH 1 gestellt und dreimal mit insgesamt 6 1 Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und mit etwas Toluol eingedampft. Man erhält einen rötlichen Eindampfrückstand, der zur Reinigung .an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 1 : 1 chromatographiert werden kann. Das so vorgereinigte N-Benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von wenig Aethanol, wobei ölige Verunreinigung zuerst ausfallen, bei 211-213°C iZers.] j ία]ρ⁵= -66,8° (c = 0,5 % in Methanol).

Beispiel 2

25*6 rohes N-Phenacetyl-L-cyclo-dopa werden unter Argon mit 6OO ml Wasser und 60 ml 2 η Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird duch Zugabe von Essigsäureanhydrid auf pH 7 eingestellt und bei 0 bis 3⁰C Innentemperatur tropfenweise innerhalb 2 Stunden abwechselnd mit 6o,8 ml Essigsäureanhydrid und

2 η Natronlauge versetzt und zwar in der Weise, dass das pH zwischen 6.5 und 7·5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stun-

209819/1179

den gerührt, dann mit β η Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und erschöpfend mit insgesamt 3 1 Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und nach Zugabe einer geringen Menge Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in siedendem Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit Kohle entfärbt. Das FiI-trat wird etwas eingeengt und bis zur beginnenden Kristallisation mit Isopropyläther versetzt. Das erhaltene O,O-Diacetyl-N-phenacetyl-L-cyclo-dopa schmilzt bei 221-222°Ci ^⁵ = -8.4° (c = 0,5 %, Tetrahydrofuran).

Das als Ausgangsverbindung verwendete N-Phenacetyl-L-cyclodopa kann wie folgt hergestellt werden:

Lösung It 82 g Kaliumhexacyanoferrat (III) werden in 200 ml Wasser gelöst.

Lösung 2: 20,8 g Natriumbicarbonat werden in 400 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Argon gelöst. In diese Lösung werden 9*32 g fein gepulvertes L-Dopa eingetragen und unter Argon ebenfalls auf dem Dampfbad in Lösung gebracht. Die Lösung wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt.

Lösung 3 t Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 werden 80 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser auf dem Dampfbad gelöst__ und auf Raumtemperatur abgek^ühlt^Jn^jdi^^rfea^ 56 Ä4iatr4umd^rtoiwirtmonohydrat eingetragen. Unmittelbar danach wird in die Lösung 2 unter intensiven Rühren zunächst die Lösung 1 und nach 30 Sekunden so schnell wie möglich die Lösung 3 eingetragen. Das Gemisch wird nach 10 Sekunden mit 280 ml konz. Salzsäure versetzt und anschliessend bei 40°C Badtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe einer kleinen Menge Toluol wiederholt. Die Rückstände von vier der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Lösung von 34 g Borax in 500 ml Wasser bei 10°C unter

209819/1179

Argon gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 480 ml Dioxan mit 28 ^iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und innerhalb 2 Stunden bei 1O-15°C Innentemperatur tropfenweise abwechselnd mit 26,4 ml Phenylacetylchlorid und 28 ^iger Natronlauge versetzt,und zwar in der V/eise, dass das pH zwischen 8.9 und 9.2 bleibt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit 800 ml Essigsäureäthylester digeriert und abgesaugt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässerige Phase wird mit 5 η Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dreimal mit insgesamt 6 1 Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natrium sulfat/Tierkohle getrocknet und nach Zugabe einer geringen Menge Toluol eingedampft. Das zurückbleibende N-Phenacetyi-L-cyclo-dopa ist ein dunkles OeI.

Beispiel 3

22 g OjO'-Diacetyl-N-benzyloxyearbonyl-L-cyelodopa werden in 630 ml Essigsäureäthylester gelöst und tropfenweise solange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis diese nicht mehr entfärbt wird. Das überschüssige Diazomethan wird anschliessend abgesaugt. Die Reaktionslösung wird über ψ Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Ο,θ'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa-methylester wird, wie im Beispiel 4 angegeben, weiterverarbeitet.

Beispiel 4

2^ g roher 0,0'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa methylester werden in 200 ml Essigsäureäthylester mit 3 S Palladium auf Tierkohle 10 % unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe von Iso-

209819/1179

propyläther wiederholt. Der zurückbleibende 0,0'-Diacetyl-L-cyclodopa-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/lsopropanol bei 98-99°C

Beispiel 5

2,97 G N-Phenacetyl-L-cyclodopa, 4,42 ml Allylbromid und 7,33 S gepulvertes Kaliumcarbonat v/erden in 50 ml abs. Aceton 21 Stunden unter Rückflussbedinguiigen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird danach gekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Essigsäureäthylester und 100 ml In eiskalter Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml V/asser gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 0,0'-Diallyl-N-phenaeetyl-L-cyclodopa-allylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather bei 74-75°Cj [a]jp = -37.2° (c = 0,5 #, Tetrahydrofuran).

Beispiel 6

22,1 g rohes N-p-Chlorbenzoyl-L-cyclodopa werden unter Begasen mit Argon in 600 ml Wasser und 6θ ml 2n Natronlauge gelöst. Diese Lösung wird mit Acetanhydrid auf pH 7 eingestellt und anschliessend unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise abwechselnd mit 6o,8 ml Acetanhydrid und 2n Natronlauge versetzt,so dass das pH des Reaktionsgemisches im Bereich von 6,5-7,5 bleibt. Das Gemisch wird anschliessend noch 2 Stunden bei 6,5-7,5 gerührt, dann mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit je 1,5 1 Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit 500 ml einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Aussentemperatur von 4θ C eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch Adsorption an 1,2 kg Kieselgel gereinigt [Elutions-

209819/1179

mittel :Chloi"üf orm/Eisessig] . Das erhaltene 0,0 '-Diacetjrl-K-pchlorbenzoyl-L-cyclodopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonltril/Tierkohle bei 219-220°C; [et] "^ = -88.6° (c = 0,5 %, Eisessig).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-p-Chlorbenzo\l-L-cyclodopa kann wie folgt hergestellt werden:

Lösung 1; 82 g Kaliumhexacyanoferrat (TIl) werden in 200 ml Wasser gelöst.

Lösung 2: 20,8 g Natriumbicarbonat werden in 400 ml Wasser auf ψ dem Dampfbod unter Argon gelöst. In diese Lösung werden 9*32 g fein gepulvertes L-Dopa eingetragen und ebenfalls auf dem Dampfbad unter Argon in Lösung gebracht. Die Lösung wird danach auf Raumtemperatur abgekühlt..

Lösung 3: Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 werden 80 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser auf dem Dampfbad gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. In die abgekühlte Lösung werden 56 g Natriurndithloriitmonohydrät eingetragen. Unmittelbar danach wird in die Lösung 2 unter intensivem Rühren zunächst Lösung 1 und nach 30 Sekunden so schnell wie möglich die Lösung 3 eingetragen. Das Gemisch wird mit 280 ml konz. Salzsäure versetzt und anschliessend bei ho C Badtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe einer kleinen Menge Toluol wiederholt. Der Rückstand enthält rohes L-Cycloöopa (L-5,6-Dihydroxy-indolin-2-carbonsb'ure).

Vier der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Mischung von J>h g Borax in 500 ml Wasser bei 10 C unter Argon gelöst. Die Lösung wird unter Begasen mit Argon mit 48O ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung mit 28 % Natronlauge auf pH 9 alkalisch gestellt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 36,5 S P-Ch]orbenzoylchlorid versetzt. Der pH-Bereich wird durch Zugabe von 2n Natronlauge bei pH 8,9-9*2 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 l/2 Stunden nachgerührt, wobei der pH-Bereich durch gelerentliche'/ugabe

209819/1179

BADORIQINAt

von 2n Natronlauge Im angegebenen pH-Bereich gehalten wird und anschliessend mit 800 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die wässerige Phase wird mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und viermal mit je 3 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird viermal mit je 500 ml einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30°C Badtemperatur eingedampft. Das zurückbleibende rohe N-p-Chlorbenzoyl-L-cyclodopa kann ohne weitere Reinigung, wie vorstehend beschrieben, weiterverarbeitet werden.

Beispiel 7

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

OjO'-Diacetyl-L-cyclodopamethylester 100 mg

Milchzucker 6l mg

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Talcum 5 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 4o ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei j50 C getrocknet, mit Talcum vermischt und zu Tabletten gepresst.

Einzelgewicht einer Tablette 200 mg Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg.

209819/1179 T

BAO ORlGtNAL

Beispiel 8
Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung:

■OiO'-Diacetyl-N-phenacetyl-L-cyclodopa 50 mg Mannit 98,5 ^S

Stearinsäure ' 1,5

Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapselfüllmaschine in Gelatinesteckkapseln Eo. 2 eingefüllt.

Einzelgewicht einer Kapsel I50 mg Wirkstoffgehalt einer Kapsel 50 mg.

209819/1179

Claims

Patenten 3prliche

Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten der all gerne inen Formel

in der R Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, R_p Viasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R gegebenenfalls alkoxy oder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R-, Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann, oder R gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R und R Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert ist,

sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

209819/1179

BAD ORIGINAL

COR

II

in der R, und R_? die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R abgebenden Mittel behandelt, wobei, falls R Wasserstoff darstellt, R durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstjtuiert.es Phenyl substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet,
oder dass man eine Säure der allgemeinen Formel

III

.COOH

in der R und R., die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon verestert,
oder dass man einen Ester der allgemeinen Formel

.COR^:

IV

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, R',

209819/1179

BAD ORIGINAL

nicht-tertiäres, gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy und R',_;, gegebenenfalls durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiertes Alkyl bedeutet,

einer milden basischen Hydrolyse unterwirft, worauf man er-■ wünsehteirfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder TrifluoressigsLLure abspaltet, eine am Stickstoffatom gebundene t-Alkoxycarbonylgruppe oder o-N.itro-phenylthiogruppe durch Behandeln mit einem sauren Mittel abspaltet, oder einen in der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R„ gegebenenfalls durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiertοα Alkyl darstellt, vorhandenen Säuz-erost R_? durch Hydrolyse abspaltet und dass man erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein SaIs überführt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der R, Hydroxy oder Methcxy, R_p Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder Phenacetyl und R Acetyl darstellt, oder ein Salz hiervon herstellt.
J5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass man Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, oder Salze hiervon herstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die L- oder D,L Form des Ausgangsmaterials einsetzt oder dass man aus dem erhaltenen Produkt die L- oder D,L-Form isoliert.

209819/1179 ^D ORIG₁NAL
⁵. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indolinderivat der allgemeinen Formel

in der R Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, Rp Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R₀ gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituierte.s Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R, Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfo-

nyl bezeichnet, —

worin ferner, falls R_ und R, Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert ist,

oder ein Salz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien bringt.

209819/1 179

IA
6. Präparat mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

-COR,

in der R₁ Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet,· Rp Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R₂ gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R, Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R^ Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R„ und R, Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert ist, oder ein Salz dieser Verbindung als Wirkstoff enthält.

209819/1 179

BAD OBIQJNAt
7. Indolinderivate der allgemeinen Formel

in der R₁ Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, Rp Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R_ gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R., Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R-, Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert • sein kann, oder R, gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R₀ und R, Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert ist, und Salze dieser Verbindungen.

2098 19/1179

BAD ORIGINAL
⁸. Indolinderivate gemäss Anspruch 7 ,, dadurch gekennzeichnet, dass R, Hydroxy oder Methoxy, R₂ Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder Phcnacetyl und R., Acetyl darstellt.

⁹· Indolinderivate gemäss Anspruch 7 oder 8 _t dadurch gekennzeichnet, dass Rp Wasserstoff darstellt.

Ip. Indolinderivate gemäss einem der Ansprtiche 7 bis
9 in L- oder D,L-Porm.

209819/1179