Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere in L- oder D,L-Form vorliegenden Indolinderivaten der allgemeinen Formel
I
EMI1.1
in der Rl Hydroxy oder gegebenenfalls altkenyl-, alkinyloder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, und R3 Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R3 Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann, oder R3 gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-subsubstituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste R1 bis Rl können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und je bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propinyl. IDie Alkoxy-, Alkenylalkoxy- und Alkinylalkoxygruppen haben analoge Bedeutung.
Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 2, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B.
der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyryl-rest. Die Alkoxycarbonylgruppe enthält bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2-Propionyloxycarbonyl-gruppe.
Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z.B. das Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalz. Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt, bilden auch 'Säureadditionssalze.
Solche Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Oxalat, Tartrat oder Maleat.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Indolinderivate der Formel list diejenige, worin R1 Hydroxy oder Methoxy und R3 Acetyl darstellen, sowie Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Indolinderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in der R1 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und R2 Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder o- Nitrophenylthio darstellt, oder in einem Salz dieser Verbindung die Gruppe R2 abspaltet, wobei die Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv oder durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure und die t-Alkoxycarbonylgruppe und die o-Nitrophenylthiogruppe durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten wird, und dass man erwünsch- tenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Ein Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel
III
EMI1.3
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat, wird durch Oxydation mit einem anorganischen Oxydationsmittel in eine Verbindung der Formel
IV
EMI1.4
in der Rl die oben gegebene Bedeutung hat, übergeführt. Das Phenylalaninderivat der Formel III kann beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumhexa- cyanoferrat (III), Silberoxyd oder Mangandioxyd bei einer Temperatur zwischen etwa 30oC und +5Q C und einem pH von etwa 3 bis 9 oxydiert werden.
Das Oxydationsprodukt der Formel IV wird anschliessend, vorzugsweise in situ, mit Hilfe eines anorganischen Reduktionsmittels, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetalldithionits, insbesondere mit Natriumdithionit, in die entsprechende Indolinverbindung der allgemeinen Formel
V
EMI1.5
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat, übergeführt.
Diejenigen der oben eingesetzten Verbindungen der Formel III, worin R1 Alkenylalkoxy oder Alkinylalkoxy darstellt (beispielsweise 2-Butenyloxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy), sind neue Verbindungen. Sie können z.B.
durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel III mit einem alkenyl- oder alkinyl-substituierten Alkanol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid hergestellt werden. Der Alkohol kann in grossem Überschuss zugesetzt werden. Er dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel.
Die erhaltene Verbindung der Formel V bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend in Lösung gebracht und unter Einhalten eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt.
Vorzugsweise verwendet man Borax. Es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetailmetaborate und -pentaborate, z.B.
Natriummetaborat oder Kallumpentahorat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 70oC. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhalten eines pH Bereiches zwischen etwa 7 und 11 durchgeführt. Dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe einer Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Durch die Umsetzung des Dihydroxyindolinderivates der Formel V oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel V bzw, eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem den Säurerest R2 abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, bzw. eines Salzes hiervon, erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, umsetzt.
Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel V.
Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel VI 'bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässrige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1-4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten, und man erhält eine Ausgangsverbindung der Formel VI. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure usw., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel V angewendet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel VI erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem Indolinderivat der Formel V. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d.h.
ohne Isolierung, in die Ausgangsverbindung der Formel VI übergeführt.
-Die Verbindung der Formel VI bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend mit einem die Gruppe R3 abgebenden Mittel umgesetzt, worin R5 die oben gegebene Bedeutung hat. Diese Umsetzung kann unter den für Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Einführung von Säureresten R3 in Verbindungen der Formel VI bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzen mit dem entsprechenden, den Säurerest R5 abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel VI mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R5. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, NrHydroxyphthal- imid oder p-Nitrophenol. Die Einführung der 'Säurereste R5 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt.
Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa t) C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in wässerigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässerige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid vorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässrige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50 C.
Die gegebenenfalls substituierten Alkylreste R5 werden beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel VI, worin R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, mit einer Verbindung der Formel R3'Z bzw. (R3')2SO4, worin R5, gegebenenfalls substituiertes Alkyl darstellt, und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie niederes Alkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Aikylbenzolsulfonyloxy, z.B. p Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulfonyloxy, z.B.
p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat od. Natriumcarbonat od. auch in Gegenwart v. wässerigem Alkali durchgeführt.
Wahlweise wird die Ausgangsverbindung der Formel VI zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid und anschliessend mit dem die Gruppe R3, abgebenden Mittel behandelt.
Als Lösungsmittel für die Einführung der gegebene falls substituierten Alkylgruppe R3, kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulf- oxyd oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Wird unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet, so wird eine gegebenenfalls als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure der Formel W in den entsprechenden Ester übergeführt.
Erhaltene Carbonsäuren der Formel II können verestert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit den entsprechenden Diazoverbindungen, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan usw. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigsäureäthylester, zweckmässigerweise in einem zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebende Olefin an die Säure der Formel II angelagert. 'Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure. Auch die Lewis-Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Wahlweise kann ein grosser Überschuss des Olefins verwendet werden. Dieses dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa - 3O0C und +700C. Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen.
Eine weitere Methode zur Veresterung einer Säure der Formel II besteht darin, dass man die 'Säure der Formel II mit einer anorganischen Base, wie z.B. mit Kaliumcarbonat oder mit einer substituierten organischen Base, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, und mit einer Verbindung der Formel R4Z oder (R4)3SO4 umsetzt, worin R4 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkvlbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulfonyloxy, wie p Brombenzolsulfonyloxy, darstellt.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa OOC und dem 'Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemässe Abspaltung des Säurerestes R2 der Ausgangsverbindungen der Formel II kann wie folgt durchgeführt werden: A)'Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbo nylgruppe R2 kann reduktiv abgespalten werden, z.B.
durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen etwa 0 und 80oC. Vorhandene, ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung abgesättigt.
Eine Benzyloxycarbonylgruppe R2 einer Verbindung der Formel II, worin R3 alkenyl oder alkinyl-substituiertes Alkyl und R1 Hydroxy darstellen, kann unter Erhaltung der ungesättigten Reste R3 durch Behandeln mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden.
Benzyloxycarbonylgruppen R2 können auch durch Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eventuell unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.
B) Eine in der Ausgangsverbindung der Formel II gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe, oder o-Nitrophenylthiogruppe, wird erfindungsgemäss durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten. Die Abspaltung der t-Alkoxycarbonylgruppe wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saures Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder auch gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 70oC.
Die erfindungsgemässe Abspaltung des o-Nitrophenylthiorestes R2 wird in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung mit einem sauren Mittel behandelt, z.B. dass man sie in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure umsetzt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Racemate der Formel I können z.B. dadurch aufgetrennt werden, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin, (+)oder < -)-Ephedrin oder (+)- oder (-)-a-Methylben- zylamin unterwirft. Man kann aber auch die optisch aktiven Formen der'Endprodukte durch Verwendung von reinen optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten.
Die neuen Indolinderivate der Formel I (die DL-, D- und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.
Die Indolinderivate der Formel I können als Heil- mittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder par enterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organ nischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, 'Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Poly alkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, 'Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. 'Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-mittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Dosierungseinheit des pharmazeutischen Präparates kann zweckmässig etwa 10 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert. Da sie ausserdem Metabolite von Dopamin oder von Dopaminanaloga darstellen, sind sie dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z.B. den Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.
Beispiel I
23 g roher 0,0' -Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cy- clodopa-methylester werden in 200 ml Essigsäureäthylester mit 3 g Palladium auf Tierkohle 10% unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe von Isopropyläther wiederholt. Der zurückbleibende 0,0' -Diacetyl-L-cyclodo - pa-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Isopropanol bei 98 - 990C.
Der als Ausgangsverbindung verwendete O,O'-Diacetyl - N - benzyloxycarbonyl-cyclodopamethylester kann wie folgt hergestellt werden:
Lösung 1:
82 g IKaliumhexacyanoferrat (III) werden in 200 ml Wasser gelöst.
Lösung 2:
20,8 g Natriumbicarbonat werden in 400 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Argon gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 9,32 g L-Dopa (fein gepulvert), das ebenfalls auf dem Dampfbad unter Argon gelöst wird. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Lösung 3:
Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 werden 80 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser auf dem Dampfbad gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Zur abgekühlten Lösung gibt man 56 g Natriumdithionitmonohydrat und beginnt daraufhin sofort mit der Reaktion.
Lösung 2 wird in einem zuvor mit Argon begasten Sulfierkolben vorgelegt und heftig gerührt und mit der Lösung 1 versetzt. Nach 30 Sekunden wird Lösung 3 zugegeben. Nach weiteren 10 Sekunden werden aus einem Tropftrichter 280 ml konz. Salzsäure so schnell wie möglich zugesetzt. Die Mischung wird sofort anschliessend bei 400C Badtemperatur nach Zugabe von etwas Toluol unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand besteht aus rohem L-Cyclodopa (L-5,6 -Dihydroxy-indolin-2-carbonsäure).
14rei der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Lösung von 34 g Borax in 600 ml Wasser bei 100C unter Argon gelöst und in das mit Argon begaste Reaktionsgefäss gespült. Man gibt 360 ml Dioxan zu und stellt das Gemisch mit 28%iger Natronlauge auf pH 9 ein. Danach werden innerhalb 2 Stunden bei 10-15 C Innentemperatur 22,5 g Benzyloxycarbonylchlorid und 2n Natronlauge abwechselnd so zugetropft, dass das pH zwischen 8,9 und 9,2 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde nachgerührt, dann mit 2000 ml Essigsäureäthylester durchgeführt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässerige Phase wird mit 5n Salzsäure auf pH 1 gestellt und dreimal mit insgesamt 6 Liter Essigsäureäthylester extrahiert.
Der Extrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und mit etwas Toluol eingedampft. Man erhält einen rötlichen Eindampfrückstand, der zur Reinigung an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 1:1 chromatographiert werden kann. Das so vorgereinigte N-Bengyloxycarbo- nyl-L-cyclodopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von wenig Äthanol, wobei ölige Verunreinigungen zuerst ausfallen, bei 211 - 2130C (zers.);'Ea]n2 = -66.80 (c = 0,5% in Methanol).
37 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa werden mit insgesamt 500 ml Wasser und 59 ml 2n Natronlauge in ein mit Argon begastes Reaktionsgefäss übergespült. Das Ausgangsmaterial ist zu Beginn der Reaktion nicht vollständig gelöst. Das Gemisch wird mit Essigsäureanhydrid sofort auf pH 7 gestellt. Nun werden 45,5 ml Essigsäureanhydrid und 2n Natronlauge abwechselnd bei einer Innentemperatur von 0 bis 30C innerhalb 2 Stunden so zugetropft, dass das pH zwischen 6,5 und 7,5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde gerührt, dann von schmierigen Rückständen befreit. Das Filtrat wird mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 1,5 Liter Essigester und nochmals mit 0,5 Liter Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck mit etwas Toluol eingedampft.
Der Rückstand wird an 2,5 kg Kieselgel mit Chloroform/Eisessig 10:1 chromatographiert. Das erhaltene O,O'-Diacetyl- -N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Toluol/Essigester bei 156-1570C; fr]D2 = -40,40 (c = 0,5% in Tetrahydrofuran).
22 g O,0'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa werden in 630 ml Essigsäureäthylester gelöst und tropfenweise so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis diese nicht mehr entfärbt wird. Das überschüssige Diazomethan wird anschliessend abgesaugt.
Die Reaktionslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende O,O'-Diacetyl - N - benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa-methylester wird, wie oben angegeben, weiterverarbeitet.
Beispiel 2
10 g roher O,O'-Diacetyl-N-Benzyloxycarbonyl-L -cyclodopamethylester werden in 100 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Nach 4 Stunden werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit einem Gemisch aus Eisessig und Äther (1: 9) gewaschen und dann aus Eisessig/Äther umkristallisiert. Man erhält O,O'-Diacetyl-L-cyclodopamethylester-hydrobromid vom Schmelzpunkt )2500C.