DE2263814A1 - Phenylalaninderivate - Google Patents

Phenylalaninderivate

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DE2263814A1
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Theodor Dr Wimmer
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LANNACHER HEILMITTEL GES MBH L
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LANNACHER HEILMITTEL GES MBH L
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Description

2 0,0ε: 1972 Dr. Inq. A. von der Wwfh
fA;=.;,.ANWÄLTE Δ4.Ό00
LA 4007/47
LAMACHER HEIIiMITTEL-OESEIiLSCHAFT m.b.H., IANNAGH. Oeaterreich Phenylalaninderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydroxyphenylalaninderivate der allgemeinen Formel
\- CH2-CH-COOR1
OR2
in welcher R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R» den Acylrest einer verzweigten Cj.-Carbonsäure bedeutet, oder worin die beiden Substituenten Rp zusammen den Oxalylrest, den Malonylrest oder einen nieder alkylsubstituierten Malonylrest darstellen,
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und deren Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
II
OH
■ worin R' Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Carboxylschutzgruppe und R, eine Aminoschutzgruppe bedeutet oder in einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, worin R, Wasserstoff bedeutet,
die phenolischen Hydroxylgruppen mit einem den Rest R~ abgebenden Acylierungsmittel acyliert, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine vorhandene Aminoschutzgruppe sowie eine vorhandene Cafboxylschutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein so erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt.
Unter niederen Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei diese niederen Alkylgruppen geradlinig oder verzweigt sein können. Besonders bevorzugte niedere Alkylgruppen sind die Methylgruppe und die Aethylgruppe.
Der Substituent R?, welcher einen Acylrest einer verzweigten C^-Carbonsäure darstellt, ist insbesondere der Rest der Isovaleriansäure, der Methyläthylessigsäure und der Pivalinsäure, wobei der Pivalinsaurerest besonders bevorzugt
ist· 309827/1151
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Ein den Substituenten R? darstellender Malonylrest kann nieder alkylsubstituiert sein,wobei diese niederen Alkylgruppen ebenfalls 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen sowie organischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder mit Oxalsäure, Weinsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder dergleichen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man als den Rest Rp abgebendes Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, ein Säureanhydrid, Säureazid oder einen aktivierten Ester, beispielsweise einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol, verwendet.
Bevorzugt ist eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, gemäss welcher man als Ausgangsmaterial der Formel II den L-Antipoden oder das Racemat verwendet, wobei bei Verwendung des Racemates das erhaltene Endprodukt vorzugsweise in die optischen Antipoden aufgespalten und der L-Antipode isoliert wird.
Die Aufspaltung der Racemate in die optischen Antipoden kann unter Verwendung der üblichen optisch aktiven Säuren, beispielsweise unter Verwendung von Weinsäure, Camphersulf onsäure, Bromcamphersulfonsäure oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Racemate derjenigen Verbindungen der Formel I, in welchen R-. Wasserstoff bedeutet, können auch durch Behandlung mit optisch aktiven Basen, beispielsweise mit Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin oder dergleichen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
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Besonders bevorzugte Verbindungen erhält man, wenn man als Acylierungsmittel eine den Rest der Pivalinsäure abgebende Verbindung verwendet.
Weiters werden interessante Verbindungen dann erhalten, wenn man als Acylierungsmittel eine den Rest der Isovaleriansäure abgebende Verbindung verwendet.
Schliesslich werden interessante Verbindungen dann erhalten, wenn als Acylierungsmittel eine den Oxalylrest abgebende Verbindung verwendet wird.
Von den Estern der Formel I ist insbesondere der Methylester und der Aethylester bevorzugt.
Bei Durchführung der Acylierung muss die im Endprodukt aufscheinende Aminogruppe im Ausgangsmaterial geschützt sein. Dies kann beispielsweise dadurch erzielt werden, dass man als Ausgangsmaterial ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II verwendet, worin R, Wasserstoff bedeutet. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet wird, worin R., eine Amino schutzgruppe darstellt. Derartige Aminoschutzgruppen sind beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, t.-Alkoxycarbonylgruppen,beispielsweise die ti-Butoxycarbonylgruppe, ferner gegebenenfalls Nitro-substituierte Phenylthiogruppen.
Die Durchfuhrung der Acylierung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II kann in üblicher Weise erfolgen, und zwar in einem inerten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen etwa 00C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
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Die Acylierung der Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R, eine Aminoschutzgruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, bedeutet, kann ebenfalls in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung dieser Ausgangsmaterialien mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen etwa 0° und etwa 1000C, in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, oder in einem Ueberschuss der tertiären organischen Base als Lösungsmittel.
Eine besonders einfache AusfUhrungsform der Acylierungf welche zweckmässig in jenen Fällen angewendet werden kann, in welchen man Ausgangsmaterialien verwendet, worin EL Wasserstoff bedeutet,besteht darin, dass man in Gegenwart einer grösseren als zur Salzbildung mit der Aminogruppe notwendigen Menge einer starken Säure mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid acyliert. Hierbei wird zweckmässig als starke Säure eine starke Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure oder Phosphorsäure, verwendet. Ferner kann auch eine starke organische Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, verwendet werden. Bei Verwendung dieser Säuren ist naturgemäss darauf zu achten, dass diese unter den angewandten Reaktionsbedingungen sowohl gegenüber dem Ausgangsmaterial als auch gegenüber dem Endprodukt inert sind.
Bei dieser Ausführungsform kann als Lösungsmittel die überschüssige starke Säure selbst bzw. die dem Acylierungsmittel entsprechende freie Säure verwendet werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa O0C, insbesondere zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bei dieser Ausführungsform kann selbstverständlich auch so vorgegangen werden, dass man als Ausgangsmaterial die freie Base selbst einsetzt, wobei
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die Salzbildung in situ erfolgt.
Nach erfolgter Acylierung werden die Aminoschutzgruppen in herkömmlicher Weise abgespalten. So kann beispielsweise eine Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv abgespalten werden, beispielsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Ferner kann eine Benzyloxycarbonylgruppe auch durch Behandlung mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Aethylacetat oder Aether oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.
t.-Alkoxycarboxylgruppen sowie gegebenenfalls nitrosubstituierte Phenylthiogruppen können durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden.
t.-Alkoxycarbonylgruppen werden zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel abgespalten, wie beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Aether oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur für die Abspaltung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0° bis 700C.
Die Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen nitrosubstituierten Phenylthiorestes erfolgt beispielsweise dadurch, dass man die nach der Acylierung erhaltene Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Aether, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit Chlorwasserstoffgas be-
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handelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylaulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenole Thloacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Sohwefelaäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa O0G und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
In den Ausgangsmaterialien der Formel II kann auch die Carboxylgruppe geschützt sein. Dies kann beispielsweise dann der Fall sein, wenn es im Verlauf der Herstellung dieser Ausgangsmaterialien notwendig oder zweckmässig war, die Carboxylgruppe gegen eine unerwünschte Reaktion zu schützen. Als Carboxylschutzgruppen kommen beispielsweise in Betracht: die Benzylgruppe und eine t.-nieder Alkylgruppe, beispielsweise die t.-Butylgruppe. Diese Schutzgruppen werden nach der Acylierung abgespalten und zwar im Falle der Benzylgruppe durch Hydrierung, zweckmässig mit katalytisch erregtem Wasserstoff, und im Falle einer t.-nieder Alkylgruppe durch Behandlung mit starker Säure , beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aethylacetat.
Die neuen Phenylalaninderivate der Formel I (die DL-, D- und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere Antiparkinson-Bigenschaften.
Die Phenylalaninderivate der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation
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geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragoes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckmässig etwa 10 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten .
Bei der Behandlung des Parkinsonismus kann die Wirksubstanz entweder oral oder parenteral, insbesondere intravenös verabreicht werden.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die
erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert und u.a.
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zu Dopamin oder Dopaminanaloga metabolisiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z.B. Morbua Parkinson, günstig zu beeinflussen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditipnssalze weisen eine sehr geringe Toxizität auf. So hat sich beispielsweise bei Toxizitätsversuchen an der Ratte gezeigt, dass die DL^0 des Ο,Ο'-Dipivaloyl-L-Dopa nach oraler Applikation mehr als 2500 mg/kg beträgt.
Orientierende klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei Dosierungen bis zu 4 g pro Tag (oral) eine sehr gute Verträglichkeit besitzen und im Vergleich zu L-Dopa stark reduzierte Nebenwirkungen, insbesondere kardiovaskulärer und gaatrointestinaler Art, aufweisen.
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In den folgenden Beispielen sind die Mengen in Gewichtsteilen angegeben.
Beispiel 1
4,0 Teile L-Dopa, 15 Teile 100 proz. Phosphorsäure und 6,5 Teile Isolvaleriansäurechlorid werden 15 Minuten unter Rühren auf 60-700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in Wasser gelöst und mit Sodalösung neutralisiert. Das nach Umkristallisation aus Aethanol erhaltene kristalline Ο,Ο'-Diisovaleryl-L-dopa schmilzt bei 2140C. Ausbeute 6,0 Teile.
Beispiel 2
2,6 Teile L-Dopa, 12,0 Teile 100 proz. Phosphorsäure und 4,8 Teile Pivaloylchlorid werden solange unter Rühren auf 70-800C erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit 30 Teilen Wasser verdünnt und mit 10 proz. Natronlauge neutralisiert. Das als kristalline Masse ausgefallene 0,0-Dipivaloyl-L-dopa kann durch Umfallen aus verdünnter Salzsäure und 10 proz. Natronlauge oder durch Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser (1:1) gereinigt werden. Ausbeute 4,5 Teile. Schmelzpunkt 206-2080C. [a]^5 = +15,5° (-1°), c = 2fo in In wässriger Salzsäure/Dimethylsulfoxyd.
Beispiel 5
15,0 Teile L-Dopa-hydrοChlorid werden in 50 Teilen Pivalinsäure suspendiert und mit 11,0 Teilen konz. Schwefelsäure und 40,0 Teilen Pivaloylchlorid versetzt und unter Rühren bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung auf 60-7O0C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 Teilen Tetrachlorkohlenstoff versetzt, das ausgefallene
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Sulfat des O,O'-Dipivaloyl-L-dopa in wenig Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge ausgefällt. Das kristallin anfallende Ο,Ο'-Dipivaloyl-L-dopa ist mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch. Ausbeute 22,0 Teile.
Beispiel 4
4,0 Teile L-Dopa, 20 Teile 100 proz. Phosphorsäure und 2,7 Teile Oxalylchlorid werden wie unter Beispiel 1 beschrieben behandelt. Das erhaltene cyclische Oxalyl-L-dopa schmilzt bei 25O0C. Ausbeute 3,9 Teile.
Beispiel 5
Man rührt eine Lösung von 23 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa-äthylester und 20,6 g Pivaloylchlorid in 128 ml Pyridin 24 Stunden bei 500C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Schwefelsäure und extrahiert mit 1000 ml Aethylacetat. Der Extrakt wird mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 500 ml Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 28,15 g N-Benzyloxycarbony1-0,0'-dipivaloyl-L-Dopa-äthylester in Form eines zähflüssigen OeIs.
Eine Lösung von 28,15 g N-Benzyloxycarbonyl-0,0'-dipivaloyl-L-Dopa-äthylester und von 7,5 ml Benzylchlorid in 405 ml Eisessig wird mit 4,0 g eines Palladium/Kohle-Katalysator (10% Palladium) hydriert bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Man filtriert dann vom Katalysator ab und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Aether digeriert und dann aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 11,5 g 0,0'-Dipivaloy1-L-Dopaäthylester-hydrochlorid. Smp. 1620C (Zers.) [a]^ = +22,4°
(c = 1,0$; in Isopropanol).
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Das hierbei verwendete Ausgangematerial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa und 5 g p-Toluolsulfonsäure in 500 ml absolutem Aethanol werden in einer Argonatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann bei 40°C/20 Torr eingeengt und der ölige Bückstand zwischen 500 ml Aethylacetat und 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach Trocknen über Natriumsulfat bei 40°/20 Torr eingedampft. Das als schwach violett gefärbte OeI anfallende Produkt (N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa-äthylester) kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 30 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopabenzylester in 142 ml Pyridin tropft man unter Rühren im Laufe von einer halben Stunde 22,2 g Pivaloylchlorid und rührt anschliessend 24 Stunden bei 500C. Man kühlt anschliessend auf etwa 50C und giesst dann das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 284 ml konzentrierter Schwefelsäure, 1400 g Eis und 2800 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatphase wird anschliessend einmal mit 700 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 700 ml Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 42 g N-Benzyloxycarbonyl-0,Of-dipivaloyl-L-Dopa-benzylester in Form eines farblosen, zähen OeIs.
Zu einer Lösung von 44»6 g N-Benzyloxycarbony1-0,0'-dipivaloyl-L-Dopa-benzylester in 326 ml Eisessig gibt man 5,1 g Palladium/Kohle-Katalysator (3% Palladium) und hydriert. Nach 50 Minuten kommt die Hydrierung nach Aufnahme von 2500 ml
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Wasserstoff zum Stillstand. Man gibt weitere 34,4 g des Katalysators zu und hydriert 90 Minuten weiter, wobei weitere 470 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Nun filtriert man vom Katalysator ab und dampft unter vermindertem Druck ein, Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert. So erhält man 12,1 g reines 0,0'-Dipivaloyl-L-Dopa. Smp.: Zersetzung ab etwa 1900C, [a]D = +15,5° , [c = 2# in DMSO + In HCl (1:1)].
Beispiel 7
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung her gestellt:
0,0'-Dipivaloyl-L-Dopa 500 mg
Talk 19 mg
Milchzucker 64 mg
Maisstärke 77 mg
Aerosil 10 mg
Carboxymethylcellulose 17 mg
Calciumstearat 13 mg
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Claims (24)

22638H Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3»4-Dihydroxyphenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
0-/"V
NH2
OR2
in welcher R-, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R? den Acylrest einer verzweigten
C^-Carbonsäure bedeutet, oder worin die beiden
Substituenten R2 zusammen den Oxalylrest, den
Malonylrest oder einen nieder alkylsubstituierten
Malonylrest darstellen,
und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
CH0-CH-COOR1 TI 2 ι 1
OH
worin R1, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Carboxy!schutzgruppe und R, eine Aminoschutzgruppe bedeutet oder in einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, worin R, Wasserstoff bedeutet, die phenolischen Hydroxylgruppen mit einem den Rest R2 abgebenden Acylierungsmittel acyliert, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine vorhandene Aminoschutzgruppe sowie eine vorhandene Carboxy!schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein so erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest PL abgebendes Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, ein Säureanhydrid, Säureazid oder einen aktivierten Ester, beispielsweise einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol, verwendet .
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den L-Antipoden oder das Racemat verwendet, wobei bei Verwendung des Racemates das erhaltene Endprodukt vorzugsweise in die optischen Antipoden aufgespalten und der L-Antipode isoliert wird.
4« Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine den Rest der Pivalinsäure abgebende Verbindung verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine den Rest der Isovaleriansäure abgebende Verbindung verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine den Oxalylrest abgebende Verbindung verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1L Wasserstoff oder die Aethylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung der Verbindung der Formel II in Gegenwart einer grösseren als zur Salsbildung
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mit der Aminogruppe notwendigen Menge einer starken Säure durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure eine starke Mineralsäure verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure Trifluoressigsäure oder Methansulf onsäure verwendet.
12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung gemäss Formel I im Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.
13. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet» dass es eine Verbindung der Formel I im Anspruch 1, oder ein pharmaeeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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14. Verbindungen der allgemeinen Formel
^2 0 \ y-CH2-CH-COOR1
OR2
in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R~ den AcyIrest einer verzweigten Cc-Carbonsäure bedeutet oder worin die beiden Substituenten R2 zusammen den Oxalylrest, den Malonylrest oder einen nieder alkylsubstituierten Malonylrest darstellen, sowie Additionssalze hiervon.
15. Die L-Antipoden der Verbindungen der Formel I in Anspruch 14, sowie deren Säureadditionssalze.
16. Verbindungen nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, worin R2 den Rest der Pivalinsäure bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R2 den Rest der Isovaleriansäure "bedeutet.
18. Verbindungen nach Anspruch 14, worin die beiden Symbole R„ zusammen den Oxalylrest bedeuten.
19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 14 bis 18, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
20. Verbindungen nach einem der Ansprüche 14 bis 18, worin R1 die Aethy!gruppe bedeutet.
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21. 0,0'-Dipivaloyl-L-dopa und dessen Säureadditionssalze.
22. Ο,Ο'-Dipivaloyl-L-dopa-äthylester und dessen Säureadditionssalze .
23- Ο,Ο'-Diisovaleryl-L-dopa und dessen Säureadditionssalze .
24. 0,0'-Oxalyl-L-dopa und dessen Säureadditionssalze.
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DE2263814A 1971-12-28 1972-12-28 Phenylalaninderivate Pending DE2263814A1 (de)

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