DE2722399A1 - Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel - Google Patents

Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

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DE2722399A1
DE2722399A1 DE19772722399 DE2722399A DE2722399A1 DE 2722399 A1 DE2722399 A1 DE 2722399A1 DE 19772722399 DE19772722399 DE 19772722399 DE 2722399 A DE2722399 A DE 2722399A DE 2722399 A1 DE2722399 A1 DE 2722399A1
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Description

PATCNTANWtLTt
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
D-SOOO MÜNCHEN 4O. eAUERSTRASSE 22 · FERNRUP (088) 37 ββ 83 · TCLDC B 21 β 2OS ISAN D POSTANSCHRIFT: D-6OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ
München, den 17. Mai 1977
M/18 131
PIERREL S.p.A.
Via Turati, 30, 1-20121 Mailand
Anti-inflammatorisches Mittel, Verfahren zu seiner Herstellung
und daraus hergestellte Arzneimittel
Die Erfindung betrifft eine neue i-Aroyl-3-indolyl-Essigsäure. j
1-Aroyl- und Heteroaroyl-3-indolyl niedrigaliphatische j
Säureverbindungen sind bereits bekannt. Sie haben starke !
anti-inf laminator ische Aktivität und sind bei der Verhütung j
und Inhibierung von Granulomgewebebildung wirksam. Bestimmte |
Verbindungen dieser Art sind bei der Behandlung arthritischer I
und dermatologischer Störungen und ähnlicher Zustände, die auf die j Behandlung mit anti-inflammatorischen Mitteln ansprechen,
brauchbar. Eine der wirksamsten Verbindungen, 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure, ist unter
der Handelsbezeichnung Indomethacin bekannt.
709848/1074
M/18 131
-Λ -
Die Erfindung schafft die Verbindung i-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyessigsäure der Formel
- COOH
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Es wurde gefunden daß die Anwesenheit des Azido-Substiuenten in der Benzoylgruppe der Verbindung eine pharmakologische Aktivität verleiht, die der von Indomethacin ähnlich ist, wobei sie überraschend weniger toxisch ist und weniger unerwünschte Nebenwirkungen zeigt.
Die neue Verbindung selbst ist ein gelbes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 170-1720C (Zers.). Die Kristalle sind in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd löslich, in Methanol und Äthanol schwach löslich und in Wasser praktisch unlöslich.
Die Erfindung schafft auch Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.
Ein geeignetes Herstellungsverfahren verwendet die entsprechende p-Aminoverbindung. Diese Verbindung ist in der britischen Patentschrift 1 159 626 beschrieben und kann nach Standardmethoden hergestellt werden, wie beispielsweise Acylieren von Natrium-p-methoxy-phenylhydrazin-sulfonat mit p-Nitrobenzoylchlorid, wobei sich das asymmetrische N'-(p-Nitrobenzoyl)-p-methoxypheny!hydrazin ergibt.
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M/18 131
1- (p-Aminobenzoy 1) -S-methoxy-2-iaethyl—3—indoly!.essigsäure erhält man in zwei Stufen mit der Fischer Indol-Kondensation mit Lävulinsäure und anschließende Reduktion der p-Nitrogruppe.
Die p-Azidogruppe wird durch Diazotierung und anschließendes Behandeln mit Stickstoffwasserstoffsäure eingeführt.
Alternativ kann ein Indolylessigsäure-ester der Formel II
CH^O (^ Tl ; CH_ - COOR
worin R für Niedrigalkyl, eine Aralkyl- oder vinylartige Gruppe steht, hergestellt werden, indem man z.B. die bekannte freie Säure mit Alkoholen verestert, entweder durch direkte Synthese aus dem gewünschten Ester der Lävulinsäure bei der Synthese des Indolringes, oder durch Umesterung anderer Ester.
Die Acylierung des Indolring-Stickstoffs erfolgt vorzugsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylimetallhydrid, wobei sich ein Metallsalz bildet; an- : schließend bringt man dieses in innigen Kontakt mit einem p-Azidobenzoyl- oder einem p-Nitrobenzoylhalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittel. Die Estergruppe kann dan auf verschiedene Weisen entfernt werden.
Die antiinflammatorisehe Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an Ratten mit durch Baumwoll-Pellets induzierten Granulomen getestet (Meier R., Schuler W. und Desaulles Experientia 1950, j>, 469), wobei die Verbindung 7 Tage lang täglich oral verabreicht wurde.
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Die antiödematöse Wirkung der Verbindung wird bestimmt, ' indem man sie unmittelbar vor der Injektion von Carrageen j unter die Fußsohle einer Rattenpfote verabreicht und die Inhibierung des Ödemvolumens mißt (Winter CA., Risley E.A. ■ und Nuss G.W. - J. Pharmacol.Exp.Ther., 1963, 141, 369). \
! i
Die Verbindung wirkt bei einer Verabreichung von 3 mg/kg j oral der Bildung von Granulomen und Ödemen entgegen (unge- ! fähre Inhibierung 29 % bzw. 46 %). Beim Granulomversuch
war die Verbindung geringfügig weniger aktiv als Indomethacin, j bei der ödeminhibierung jedoch war ihre Wirkung der von ! ' Indomethacin gleich.
Die analgetische Aktivität wurde an Mäusen getestet, indem der Prozentsatz an Tieren festgestellt wurde, die nach xntraperitonealer Injektion von Phenylchinon keine "writhing"-Symptome zeigten. (Henders L.C, Forsaith J. - J. Pharmacol. Exp. Ther., 1959, 125, 237). Die orale ED50 Dosis (diejenige Dosis, die bei 50 % der Mäuse das "writhing" verhütete), war etwa 2,5 mg/kg, während die von Indomethacin 1,25 mg/kg Körpergewicht betrug.
Die LD_0-Werte nach akuter oraler Verabreichung an männliche Mäuse und Ratten waren 250 mg/kg bzw. 35 mg/kg, während die entsprechenden LD-g-Werte für Indomethacin 13,5 mg/kg und 10 mg/kg betrugen; die LD5Q-Werte bei weiblichen Mäusen und Ratten betrugen entsprechend 240 mg/kg bzw. 105 mg/kg für die erfindungsgemäße Verbindung und 23 mg/kg und 17 mg/kg für Indomethacin. Bei oraler Verabreichung an Ratten in verschiedenen Dosierungsbereichen zeigte sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung 10 mal weniger ulcuserzeugend war als Indomethacin.
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Γ ι
Gegenstand der Erfindung sind somit auch therapeutische ;
Mittel, die die erfindungsgeinäSe Verbindung oder ein
Salz davon als aktiven Bestandteil, zusammen mit pharma- ;
zeutisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, j
Kapseln, Ampullen oder Suppositorien in einer Dosis
von 25 bis 150 mg pro Dosiseinheit enthalten. '
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
! ι
ι i
!
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Beispiel 1
Herstellung von 1-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure.
Verfahren A
Eine heiße Lösung von 5,2 g (15,4 mMol) 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure in 65 ml Essigsäure kühlt man rasch auf 25 - 300C, wobei man darauf achtet, die Kristallisation zu vermeiden.
Diese kalte Lösung und eine Lösung von 1,145 g (16,6 mMol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser gibt man gleichzeitig unter Rühren zu 18 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei -5 0C.
Die sich ergebende Lösung ( etwa 25 0C) ist von roter Farbe und bei Kühlen auf 00C beginnt sich ein kristalliner Feststoff abzuscheiden. Nach 10 Minuten bei 0 0C gibt man eine eiskalte Lösung von 1,057 g (16,25 mMol) Natriumazid in 40 ml Wasser protionsweise zu.
Es bildet sich sofort ein cremefarbener Niederschlag begleitet von starker Stickstoffentwicklung. Die Reaktion ist vollständig, wenn keine rote Farbe mehr zu sehen ist. Nötigenfalls kann ein weiterer geringer Überschuß NaN^-Lösung zugegeben werden.
Man rührt 10 Minuten bei 0 0C und extrahiert die Mischung dann mit Äthylacetat. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Na-SO- und engt im Vakuum ein, wobei man 5,67 g (100 %) 1-(p-Azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methy1-3-indoly!-essigsäure erhält.
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M/18 131 -Jt-
Dünnschichtchromatographie auf Silicalgel ergibt einen
Flecken im Chloroform-Äthanolsystem 95:5.
Durch Kristallisation aus Methanol-Wasser erhält man eine
Analysenprobe, Fp. 170 - 172 C unter Gasentwicklung;
IR (KBr) Dublett bei 4,69 - 4,76 μ (N3), 5,85 μ (Säure C = 0), 5,97 μ (Amid C = 0).
Verfahren B
Eine Mischung von 950 g (2,808 Mol)1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure in 10 1 Wasser bringt J man mit 2,5n NaOH auf pH 8 und rührt, bis sich der Feststoff \ löst. Zu dieser Lösung gibt man 240 g (3,48 Mol) Natriumnitrit in 3 1 Wasser und gießt die Lösung dann langsam während 2,5 Stunden in eine gut gerührte, eiskalte Mischung von
25 1 Äthylacetat und 3,2 1 konz. Chlorwasserstoffsäure. Es
bildet sich ein reichlicher, roter Niederschlag. Nach
20 Minuten bei Null 0C gibt man während 60 Minuten unter
Rühren protionsweise 250 g (3,85 Mol) Natriumazid zu.
Das Auflösen des Feststoffs ist von Stickstoffentwicklung ; begleitet. Die Reaktion ist vollständig, wenn die rote Farbe
völlig verschwunden ist. Man trennt die organische Phase ab, j wäscht mit 120 1 Wasser, trocknet über Na3SO4, filtriert i mit Celite und engt im Vakuum bis auf 7-81 ein. Dann j gibt man zu der Aufschlämmung insgesamt 40 1 Petroläther, i rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert
1 den Feststoff ab, wäscht mit Petroläther und trocknet im
Vakuum bei 40 0C.Das rohe Pulver ist das nahezu reine ge- j wünschte Produkt (Ausbeute 921 g, 90 %). Weitere 30 g
können nach Einengen aus dem Filtrat gewonnen werden. ;
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Beispiel 2
Herstellung von 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetat
Zu einer Lösung von 23,3 g (0,1 Mol) Methyl-5-methoxy-2- |
methyl-3-indolylacetat in 50 ml trockenem Toluol gibt man j
3 g 80 %-iges Natriumhydrid. Man rührt die Mischung vier ;
Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam während ί
30 Minuten eine Lösung von 18,56 g (o,1 Mol) p-Nitrobenzoyl- !
Chlorid in 80 ml trockenem Toluol zu. '
Man siedet die Reaktionsmischung 30 Stunden und gießt sie
nach dem Abkühlen in 400 ml Eiswasser und 15 ml Essigsäure.
Die abgetrennte Toluollösung wäscht man mit einer großen
Menge Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zu
einem Sirup ein, den man in Äther löst.
Langsames Verdampfen dieser Lösung in einem offenen Becherglas
ergibt 10 g Methyl-1-(p-nitrobenzoyl)-S-methoxy-^-methyl-S-indolylacetat in Form gelber Prismen.
Eine weitere Menge kann nach Chromatographie an einer
Silicagel-Kolonne (Eluieren mit Benzol) aus dem öligen
Rückstand gewonnen werden.
Fp 134 - 135 0C (Umkristallisation aus MeOH).
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.Belspiel3
Herstellung von Methyl-1- (p-azidobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-3-indolylacetat.
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man 18,16 g (0,1 Mol) p-Azidobenzoylchlorid mit 0,1 Mol Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umsetzt.
Man rührt die Reaktionsmischung 48 Stunden bei 50 - 60 0C unter Stickstoffatomosphäre und isoliert das Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei man im wesentlichen reines, gelb gefärbtes Methyl-1- (p-azidobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-3-indolylacetat erhält."
Das IR-Spektrum zeigt keine N-H Absorption im Gebiet von 2,9 - 3,0 μ, jedoch ein starkes Dublett bei 4,7 - 4,75 μ, das eine Azidogruppe anzeigt, sowie starke C=O Absorptionen bei 5,75 und 5,98 μ, die für Ester bzw. Amidgruppen charakteristisch sind.
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to
Beispiel 4
Herstellung von 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure.
Eine Lösung von 4,9 g (12,8 mMol) Methyl-1-(p-nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat in 40 ml Essigsäure, die 400 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Den gummiartigen Rückstand extrahiert man mit Äthylacetat, filtriert unlösliches Material von dem Extrakt ab, wäscht mit Hasser und trocknet über Natriumsulfat.
Entfernen des Lösungsmittels bei verringertem Druck ergibt das gewünschte Produkt in Form von gelben Kristallen, Fp 185-186 0C (Kristallisation aus ÄthOH).
Beispiel
Herstellung von 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
i Verfahren A
20 g (54,3 mMol) 1-(p-Nitrobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure löst man in 1200 ml heißem Methanol und hydriert in Gegenwart von 2,64 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Wenn 164 mMol Hasserstoff verbraucht sind, wird das Hydrieren beendet und die Lösung wird abfiltriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat engt man im Vakuum ein, wobei man in nahezu theoretischer Ausbeute das p-Amino-Derivat erhält. Kristallisation aus Methanol-Wasser ergibt eine Analysenprobe: Fp 198-200 0C (Zers.) kristallisiert aus MeOH-H5O.
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j Verfahren B
j Man rührt eine Mischung von 2,30 kg (6,4 Mol) 1-(p-Nitroj benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure und 230 g 10 %-iges Palladium auf Aktivkohle in 23,6 1 Wasser und 28 1 Methanol, kühlt und hält die Temperatur bei etwa 15 0C. Zu dieser Mischung gibt man langsam während 60 Minuten 1,1 1 Hydrazinhydrat, 100 %-ig (22,6 Mol) in 3 1 Wasser, dann rührt man eine Stunde, läßt die Temperatur auf 30 0C ansteigen und rührt dann 3,5 Stunden bei dieser Temperatur weiter.
Den Katalysator entfernt man durch Abfiltrieren und stellt den pH der Lösung mit Hilfe von 15 %-iger Chlorwasserstoffsäure ( 3,2 1, 15 % HCl) von 8 auf 2 ein. Man rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis genau pH 5 (25 1) und trocknet. Der weiße Feststoff wiegt 1,955 kg (90,2 %) und ist im wesentlichen reine 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoKy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure.
7098*9/107* oRie)NAL ,HSP60TED

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    1 - (p-Azidobenzoy 1) -S-methoxy^-methyl-S-indolyl-esslg- j säure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. j
  2. 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktivem Bestandteil, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
  3. 3. Therapeutisch wirksame pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis an Verbindung gemäß Anspruch 1 oder einem Salz davon im Bereich von 25 bis 150 mg/Dosierungseinheit beträgt.
  4. 4. Verfahren zur Hersrellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure diazotiert und anschließend mit Stickstoffwasserstoffsäure behandelt.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 - (p-Aminobenzoyl) -S-methoxy^-methyl-S-indolylessigsäure in Wasser/NaOH löst, eine wässrige Natriumnitritlösung zugibt, die gesamte Lösung in mit Äthylacetat beschichtete Chlorwasserstoffsäure gießt,,anschließend Natriumazid zugibt und die organische Schicht, die die Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, abtrennt.
    709848/1074
    ORlGHNAL INSPECTED
  6. 6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(p-Aminobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure in der Wasser-NaOH-Lösung bei pH 8 löst.
    709848/1074
DE19772722399 1976-05-19 1977-05-17 Anti-inflammatorisches mittel, verfahren zu seiner herstellung und daraus hergestellte arzneimittel Withdrawn DE2722399A1 (de)

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