DE2348973C3 - 1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyIpiperazin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyIpiperazin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2348973C3 DE2348973A DE2348973A DE2348973C3 DE 2348973 C3 DE2348973 C3 DE 2348973C3 DE 2348973 A DE2348973 A DE 2348973A DE 2348973 A DE2348973 A DE 2348973A DE 2348973 C3 DE2348973 C3 DE 2348973C3
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Description

>-N N-CH2-CH-CH-1 (I)
CF,
in der
A einen Rest der Formel -CH2ORi, in di.r Ri ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest, den 3-Pyridylcarbonylrest, den 3-T4-(m-TrifIuorme-
thylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionylrest
oder den Cyclohexylamino-carbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel -COOR2 bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Die Bezeichnung »niedrig«, die hierin verwendet wird, bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man l-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin der Formel
N Il
(T,
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
mit einem Niedrigalkylmethacrylat der allgemeinen Formel
CH, C COO Nicilrij!iilk\l
CH1
zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Rest der Formel
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch I als einzigen Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen Trägerund Hilfsstoffen enthält.
CH, C COO
CII.,
Nicilrigiilk)!
-,11 zur Umsetzung bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der A einen Rest der Formel
C O Ii;
bedeutet, in der R'2 ein Niedrigalkylrest ist, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Säure der Formel (1) (A=COOH) kann in der
wi Weise hergestellt werden, daß man den erhaltenen Ester hydrolisiert. Die anderen Ester können durch Veresterung der Säure, gegebenenfalls in Form von Salzen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I), worin A für eine
h-, G'uppe der Formel — CH;-ORi, in der Ri für den Cyclohexylamino-Carbonylresl steht, kann dadurch hergestellt werden, daß man auf den entsprechenden Alkohol Cyclohexylisocyanat einwirken läßt.
Den Alkohol der Formel (I) (A=CH2OH) kann man dadurch herstellen, daß man den enthaltenen Ester mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel reduziert und das gebildete Produkt hydrolysiert. Die Äther dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man den Alkohol in ein Natriumalkoholat umwandelt und auf dieses Alkoholat ein entsprechendes Halogenderivat einwirken läßt.
Die Ester dieses Alkohols können dadurch hergestellt werden, daß man auf diesen Alkohol ein entsprechendes Säurechlorid einwirken läßt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen im besonderen analgetische und/oder entzündungshemmende und/oder appetitzügelnde Eigenschaften, die sie zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, Zahnschmerzen, der Gürtelrose, Migränen, rheumatischen Affekten, zur Komplementärbehandlung fiebriger oder infektiöser Zustände und zur Behandlung von plethorischen Zuständen und der Fettsucht verschiedenen Ursprungs geeignet machen. Sie können entweder per os, transcutan, rektal oder lokal durch örtliche Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten verabfolgt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet shd, daß sie fine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel (I) als einzigen Wirkstoff zusammen mit anderen üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten.
Die Produkte können in unterschiedlichen pharmazeutischen Formen dargeboten werden, wie in Form von Lösungen oder Suspensionen, die ^ur Injektion als Ampullen konditioniert sind, in Fläschchen zum Einnehmen, als Tabletten, umhüllte TabVnten, Kapseln, Sirups, Suppositorien oder Pomaden.
Die tägliche Dosierung dieser Verbindungen bewegt sich zwischen 10 mg und 2 g bei Erwachsenen im Hinblick auf die gewünschte Aktivität und den Verabfolgungsweg. Ihre pharmazeutischen Verwendungsformen, wie injizierbare Lösungen, Tabletten, Sirups, Suppositorien und Pomaden, werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
3-[4-(m-TrifluormeihyIphenyl)-1 -pipcnizinyl]-2-methylpropionsäiiremethylcstcr
Man erhitzt ein Gemisch aus 23 g (0,1 Mol) l-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazinund 1Og(O1I Mol) Methylmethacrylat in Gegenwart von 0,6 g (0,01 Mol) Essigsäure während 16 Stunden auf 100° C. Das so erhaltene Gemisch unterwirft man der Destillation und erhält 16 g (49%) farblose Flüssigkeit; Kp2? = 176°C;
Analyse:
(Molekulargewicht = 33035)
Errechnet: C 58,17, H 6,41, N 8,48, F 17,25%;
gefunden: C 58.22, H 6.38, N 8,67, F 17,21·%.
Beispiel 2
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 32 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäuremethylester, 200 ml 1 n-Kaliumhydroxid
und eine zur Homogenisierung des Mediums erforderliche Menge Methanol während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach Abkühlen neutralisiert man mit 200 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure, konzentriert auf ein Viertel und extrahiert mit Methylenchlorid. Die gewaschene, getrocknete und konzentrierte organische Phase liefert nach Umkristallisieren in Petroläther (Sdp. 100 bis 140°C) 25 g (79%) rosa gefärbte Kristalle,-Schmelzpunkt = 127° C
Analyse: C5Hi9F3N2O2
(Molekulargewicht = 316,32)
Errechnet: C 5635, H 6,05, N 8,86, F 18,02%;
gefunden: C 57,12, H 6,12, N 8,92, F 17,70%.
Beispiel 3
Natriumsalz der 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-
-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure
Zu 40 ml 1 η-Natriumhydroxid gibt man unter Rühren in kleinen Portionen i2,66 g (0,04 Moi) 3-[4-(m-Trifiuor-
methylphenyl)-1 -piperazinyl^-methyl-propionsäure.
Man setzt das Rühren 2 Stunden fort Man gibt dann eine kleine Portion Säure zu, um die Bildung des Salzes vollständig zu beendigen, filtriert, um den Säureüberschuß zu entfernen, gibt Äthanol zu und engt zur Trockne ein. Die Zugabe des Alkohols und das Verdampfen des azeotropen Wasser-Äthanol-Gemisches wiederholt man mehrmals, bis man trockene weiße Kristalle erhält, die man 24 Stunden unter Vakuum über P2Os trocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g(790/0) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 197°C.
Analyse: Ci5Hi8FjN2NaO2
(Molekulargewicht = 338,31)
Errechnet: C 53,25, H 5,36, N 8.28, F 16,85
Na 6,80%;
gefunden: C 5330, H 5,45, N 8,25, F 16,57,
Na 6,87%.
Beispiel 4
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-äthylester
Zu 10,15 g (0,03 Mol) trockenem Natriumsalz der 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure in Form einer Suspension in 20 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise und unter Rühren 13,10 g (0,12 Mol) Äthylbromid, verdünnt mit 30 ml Dimethylformamid. Nach 8stündiger Reaktion bei 80° C engt man zur Trockne ein, nimmt erneut Wasser auf, stellt die Lösung basisch und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert sie, wodurch man ein orangefarbenes öl erhält, das man mittels üblicher Verfahren reinigt. Man erhält 6,95 g (62%) einer farblosen Flüssigkeit. Kp0.! = 136"C, π <-' = 1,4956.
Analyse: C, 7H23F3N2O2
(Molekulargewicht = 344,37)
hn Errechnet: C 59,29, H 6,73, N 8,14, F 16,55%;
gefunden: C 59.29, H 6,8ö, N 8,35, F 16.39%.
Beispiel 5
3-[4-(m-TriNuormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-h-2-methyl-propionsäure-n-propylester
Man arbeitet wie in Beispiel Ί beschrieben und erhält eine gelbliche flüssigkeit. Kpn^ = 150°C, η ■"' l = 1,4928.
Analyse: C,8H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 358,40)
Errechnet: C 6032, H 7,03, N 7,82, F 15,90%; gefunden: C 603, H 7,00, N 7,71, F 15,56%.
Beispiel 6
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethy!phenyl)-
1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure-n-propylesters
Man erhitzt ein Gemisch aus 16,23 g (0,034 Mol) 3-[4-(m-TrifluormethyIphenyl)-l-piperaziny!]-2-methylpropionsäure-n-propyiester mit 5,28 g (0,034 Mol) Fumarsäure in 100 ml Äthanol während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die erhaltenen Kristalle werden nach Kühlen an der Luft getrocknet, mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 12 g (42%) weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 1400C.
Analyse: C22H29F3N2O6
(Molekulargewicht = 474,47)
Errechnet: C 55,69, H 6,16, N 5,91, Fli.,01%; gefunden: C 55,81, H 6,23, N 6,00, F 11,31%.
Beispiel 7
3-[4-(m-Trifluormethy]phenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-isopropylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine blaßgelbe Flüssigkeit. Kp0J2 = 144° C, ni'-c = 1,4900.
Analyse: Ci8H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 358,40)
Errechnet: C 6032, H 7,03, N 7,82, F 15,90%; gefunden: C 60,09, H 7,18, N 7,87, F 15,82%.
Beispiel 8
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-butylester
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man n-Butylmethacrylat verwendet oder wie in Beispiel 4 angegeben, wobei man das Na-SaIz der 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäure und n-Butylbromid verwendet, wodurch man eine gelbe Flüssigkeit (Kp0j = 155oC,n-; < = 1,4920) erhält.
Analyse: Ci9H27F3N2O2
(Molekulargewicht = 372,43)
Errechnet: C 61,27, H 7,31, N 7,52, F 1530%; gefunden: C 61,29, H 7,24, N 7,73, F 153%.
Beispiel 9
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-butylesters
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 113°C.
Analyse: C23H3IF3N2O6
(Molekulargewicht = 488,49)
Errechnet: C 56,55, H 6,40, N 5,73, F 11,67%; gefunden: C 56,26, H 6,35, N 5,78, F 11,50%.
Beispiel 10
3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-meth"l-propionsäure-allylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit. Kp0J = 144° C, n-.' < = 1.5028.
Analyse: Ci8H23F3N3Oi
(Molekulargewicht = 356,38)
Errechnet: C 60,66, H 6,50, N 7,86, F 15,99%;
gefunden: C 60,53, H 6,45, N 7,93, F 15,99%.
Beispiel 11
Fumarat des 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allylesters
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 112°C.
Analyse: C22H27F3N2O6
(Molekulargewicht = 472,45)
Errechnet: C 55,92, H 5,76, N 5,93, F 12,06%;
gefunden: C 55,79, H 5,83, N 5.99, F 11,94%.
Beispiel 12
3-[4-(m-Trifluormethylphen^.j-1 -piperazinyl-2-methyl-propionsäure-ben:.ylester
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben und erhält eine hellgelbe Flüssigkeit Kp0.* ^ 200° C, nc = 1,5320.
Analyse: C22H25F3N2O2
(Molekulargewicht = 406,44)
Errechnet: C 65,01, H 6,20, N 6,89, F 14,02%;
gefunden: C 65,14, H 6,13, N 6,9li, F 14,05%.
Beispiel 13
3-[4-(m-Trifluormethylpheny!)-l-piperazinyl]-2-methyI-1 -propanol
Zu 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in Form einer Suspension in 100 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren tropfenweise 33 g (0,1 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropionsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Äther. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt und hydrolysiert. Die erhaltene Ätherpase trocknet und konzentriert man, worauf man nach dem Umkristallisieren aus Hexan 163 g (54%) weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88° C erhält.
Analyse: Ci5H2) F3N2O
(Molekulargewicht = 302,34)
Errechnet: C 59,58, H 7,00, N 9,27, F 18,85%;
gefunden: C 59,84, H 7,02, N 935, F 18,79%.
Beispiel 14
Difumarat des 3-[4-(m-Trifluormelhylphenyl)-
1-piperazinyl]-2-methylpropionjä!.ire-
{3-[4-(m-trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-
2-methyl)-propyl-esters
Die freie Base erhält man durch die Umsetzung von 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpropanoylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden SJure) mit 3-[4-(m -Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyi-1-propanol in wasserfreiem Benzol in Gegenwart von Triäthylamin. Man stellt danach das Difumarat dadurch her, daß man stöchiometrische Mengen der vorausgehend erwähnten freien Base und Fumarsäure in Äthanol (wie in Beispiel 6 angegeben) erhitzt. Man erhält cremefarbene Kristalle: SchmelzDunkt = 144°C.
Analyse: CwH46Ff,N4Oin
(Molekulargewicht = 832,78)
Errechnet: C 54,80. H 5,57, N 6.73, F 13,68%;
gefunden: C 54,54, H 5.58, N 7,01, F 13,62%.
Beispiel 15
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -[3-cyclohexy I-
amino-carbonyloxy^-methylj-propylj-piperaiiin-
Hydrochlorid
Man erhitzt ein Gemisch aus 12,08 g (0,04 Mol) 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-1-propanol, 15 g (0.12 Mol) Cyclohexylisocyanat und 1,9 g (0,019 Mol) Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol zum Sieden am Rückfluß zur Trockne ein, nimmt erneut in mit Natriumbicarbonat versetztem Wasser auf und extrahiert mit Äther. Die erhaltene organische Phase wäscht, trocknet und konzentriert man zur Trockne, wodurch man ein flüssiges Produkt erhält, dessen Hydrochlorid man mit Chlorwasserstoff und Äther erhält. Nach dem Umkristallisieren des Gemisches aus einer Äthanol-Äthylacetat-Mischung (1 : I) erhält man 11.1g (60%) weiße Kristalle; Schmelzpunkt = 2000C.
Analyse: C)2
(Molekulargewicht = 463,97)
Errechnet: C 56.95, H 7,17, N 9,06, F 12,28,
Cl 7,64%;
gefunden: C 57.05, H 7,18, N 9,23, F 12,10,
Cl 7,49%.
Beispiel 16
Fumarat des Pyridin-3-carbonsäure-
|3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-
2-methyl(-propylesters
Man stellt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid durch langsame Zugabe von 40 ml Thionylchlorid zu 7.38 g (0.06 Mol) Nicotinsäure unter Rühren und Erhitzen auf 6O0C während 16 Stunden her. Danach engt man zur i.>
Tr/Λ^Ι/η.Λ o'in «J«^ ontfern» Ate* lot^'0" C"'"*"" ·""*"
Thionylchlorid durch wiederholtes Verdampfen mit wasserfreiem Benzol. Das so erhaltene Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid bringt man in 20 ml Benzol in Suspension, gibt unter Rühren eine Lösung von 18,12 g j ·. (0,06 Mol) 3-[4-(m-TrifluormethylphenyI)-1-piperazinyl]-2-methyl-propanolund 12g(0,12 Mol)Triäthylamin in 40 ml Benzol zu. Danach erhitzt man auf 600C (während 16 Stunden), engt ein, gibt Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase ~" wäscht, trocknet und konzentriert man, wodurch man eine Flüssigkeit erhält, die man mit Hilfe einer mit Siliciumdioxid gefüllten Säule reinigt Das Fumarat stellt man wie in Beispiel 6 beschrieben her und erhält 9 g (55%) weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 1640C.
Analyse: C25H2SF3N3O6
(Molekulargewicht = 523,49)
Errechnet: C 5735, H 53. N 8,02, F 10,89%;
gefunden: C 57,26, H 539, N 735, F 113%.
Beispiel 17
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-benzyloxy-2-methylpropyI)-piperazin
Zu 2,4 g (0.05 Mol) einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl, die in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert ist, gibt man Tropfenweise unter Rühren 15,1 g (0,050 Mol) 3-[4-{m-Trifluormethylphenyl)-1 -pipera/inyl]-2-methyl-1 -propanol, gelöst in 50 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während ! Stunde auf 5O0C, um die Bildung als Zwischenprodukt anfallenden Alkoholats zu beenden und gibt dann tropfenweise 8,85 g (0,07 Mol) Benzylchlorid in Lösung in 20 ml Dimethylformamid zu. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 50"C reagieren, engt zur Trockne ein, gibt Wasser (mit neutralem pH-Wert) zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und liefert ~lg einer dunkelgelben Flüssigkeit, wobei man mittels Dünnschichtchromatographie das Vorliegen von zwei Produkten, darunter das Ausgangsprodukt, feststellt. Die Chromatographie mittels einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule mit einem CHCI,(9Teile) - CH1COCH1(I Teil) - System als Elutionsmittel ermöglicht es. 11 g (56%) einer hellgelben Hiissigkeit zu isolieren, η ' = 1,5300.
Analyse: C22KvF1N O
(Molekulargewicht = 392,46)
Errechnet: C 67,32, H 6,93, N 7.14. F 14,52%; gefunden: C67.36. H 6,99, N 7,21, F 14.51%.
Beispiel 18
Fum -.rat des 4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-(3-benzyloxy-2-methylpropyl)-piperazins
Man arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben und erhält weiße Kristalle;Schmelzpunkt = 120bis12PC.
(Molekulargewicht = 508,53)
Errechnet: C 61.41. H 6,14, N 5,50, F 11,21%; gefunden: C 61,42, H 6,32, N 5,48, F 11,00%.
Beispiel 19
4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-(3-allyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
αϊ ν ^^1 ^^ I 1 se *> ψ\ ίτ^λ €t ^^
Flüssigkeit:/? ■ l = 1,500.
Analyse: Ci8H25F5N2O
(Molekulargewicht = 342.40)
Errechnet: C 63,14, H 7,36. N 8,18, F 16,65%: gefunden: C 62,97, H 7.26, N 8,08, F 16,42%.
Beispiel 20
4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -(3-propargyloxy-2-methylpropyl)-piperazin
Man arbeitet wie in Beispiel 18 beschrieben. Braune Flüssigkeit: n': c = 1,5028.
Analyse: C18H23F3N2O
(Molekulargewicht = 34038)
Errechnet: C 63,51, H 6,81, N8Ä F 16,75%; gefunden: C63.14, H 6,81, N 8,17, F 16,50%.
Im folgenden sind die Ergebnisse von pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen angegeben.
1 - Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde bei Mäusen nach oraler Verabfolgung einer einzigen Dosis der unter Versuch stehenden Produkte bestimmt Die mittlere letale Dosis (DL50) wurde nach dem Verfahren von Behrens und Karber nach 48 Stunden Beobachtung bestimmt
IO
2 - Untersuchung der appetitzügelnden Wirkung
Die appetitzilgelnde Wirkung wurde an ausgewach seneii männlichen Ratten unter folgenden Bedingungen bestimmt: Die Tiere, die in einzelnen Käfigen untergebracht wurden, wurden daran gewöhnt, ihr ges~> -ntes Futter während sieben aufeinanderfolgenden Stunden aufzunehmen. Der Verbrauch der Nahrung wurde durch Wiegen nach 1, 3, 5 und 7 Stunden bestimmt. Trinkwasser wurde »ad libitum« zur Verfügung gestellt.
Zum Vergleich wurden die anerkannt gut wirksamen Vergleichsprodukte Fentroporex und Fenfluramin untersucht.
Die Verbindungen wurden in Lösung oder in Suspension in einer Methylcelluloselösung (1/100) eine Stunde vor der Fütterung verabfolgt. Eine Gruppe von Kontrolltieren erhielt nur die Methvl'clliiloselosunK.
Die anorexigene Wirksamkeit wird ausgedrückt als Prozentsatz der Inhibierung des Nahrungsmittelverbrauches, bezogen auf die Tage ohne Behandlung.
3 - Untersuchung der entzündungshemmenden
Wirksamkeit
Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde mittels Untersuchung des bei Ratten durch Carrageenin provozierten Entzündungsoedems nach dem von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Bio. 111,544. 1962) beschriebenen Verfahren untersucht. Als Vergleichssub-StB-1Z wird Indomethacin verwendet. Den zur Untersuchung vorgesehenen Tieren verabfolgt man oral zum Zeitpunkt Null das Mittel in Suspension in einer Lösung von Methylcellulose. Der Entzündungsablauf wird eine Stunde später durch Injektion des Reizmittels unter den Sehnenfächer der Fußsohle ausgelöst.
Die Bildung des Oedems wird mit Hilfe eines Quecksilberplethysmographen während den nachfolgenden vier Stunden gemessen. Die entzündungshem-, mende Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt.
4 - Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit
Die analgetische Wirksamkeit wurde über die "ι Inhibierung des durch Essigsäure provozierten Bauchschmerzes bestimmt. Diese Untersuchung entspricht dem von Koster et al. (Fed. Proc. 18, 412, Ι95Ί) beschriebenen Verfahren.
Als VergleichssubManz verwendet man Acelylsalicyl-
i, säure. Diese Untersuchung besteht darin, daß man bei Mäusen durch intraperitonale Injektion von Essigsäure ein schmerzhaftes Syndrom verursacht, das sich in Schmerzkrümmunßen und -Streckungen äußert.
Die zur Untersuchung vorgesehenen Produkte
"> werden 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels oral verabfolgt. Die Krümmungen und Streckungen werden während 15 Minuten gezählt und die anaigetisehe Wirksamkeit wird als Prozentsatz des Schutzes in be/ug auf Kontrolltiere ausgedrückt, die ausschließlich
y< das Reizmittel erhalten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
Aus den obigen pharmakologisehen Vergleichsuntersuchungen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen in Verbindungen eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung entfalten, jedoch den Vergleichssubstanzen insbesondere aufgrund ihrer überragenden appetitzügelnden Wirkung erheblich überlegen sind.
Ver Tnxi/.iläl Dosis Appelit/ugelnde Wirkung - 82
- 70		 Ό nach 7 Knl/ündungs- "μ Sehnt/ AiulBelis ehe Wirkuni
bindung I)I. sii - 91 hemmende
von Hei - 65 S Wirkung
spiel Nr Appetithemmung - 32 - 62 35
Img/kg) img/kgi - 95 - 82 Dosis 30 Dosis "n Schul/
»r ,1 nrül I - 90 - 79
- 44		 - 42 (nia/k 25.5 (mu/ku)
Stunden - 87 - 93 - 24 »Nil 55 oral
1 728 50
20		 - 67 - 52 - 95 73 9 67
7 880 50 - 84
- 88		 - 69 - 32 - 77 88 45 Il 66
> 728 50 - 89 -100 - 96 - 49 73 9 44
4 880 50 - 67 - 86 - 10 88 33 22 62
5 100 - 71 - 85 - 69 - 42 39
1200 50 -100 - 73 - 20 -100 120 30 64
6 100 - 91 - 98 - 58 49
1200 50 -100 -100 -100 - 42 120 60 64
7 728 50 - 93 - 82 - 51 73 26 9 52
8 100 -100 - 65 - 96
2400 -100 - 60 - 64 240 54 7,5 50
50 - 97 - 76 57
9 4370 100 -100 - 92 290 18 71
10 100 - 85 - 80
1200 -100 120 30 64
11 1470 100 -100 178 89 83
- 88
Il
12
l-orlMM/llMl!
Ver Towitiit Dosis Appetil/ügelnde Wirkung Dosis 88 1 83 7 Knt/iimlimg« % nach 3 h i- Analgetische Wirkung % Schul/
bindung I)LMl 62 44 hemmende
um Hei (mg/kg 86 76 Wirkung
spiel Nr. Appetilhemmiing % nach 92 89 - 57 36 62
(mg/kg) (mg/kg) 91 63 - 31 Dosis 15 Schiit/ Dosis 43
oral ur;il I .? 100 97 -■ 61 (mg/kg) 52 (mg/kg) 62
Stunden 12 6 - 78 oral 39 oral 53
12 3200 KX) 34 27 320 45 40 63
13 890 50 8') 91 55 93 88 59 11
14 2400 KX) - 80 78 58 t- Il 240 41 120 91
15 1200 KX) UX) 15 120 31 30 58
16 2400 100 100 - 40 320 46 S 58
I 7 2(X) 97 - 34 320 52 51
I / 32(H) KX) KX) 160 30 40
18 1460 KX) - 43 146 20
19 880 50 - 7') 88 22 60
20 1200 KX) - 94 120 15
Indome 50 - 80 5
thacin Appetit/ügelnde Wirkung
.•Uelyl- 1500 nach I h KK) nach 5 h nach 7 h
salicyl-
siiure
Wirkstoff Tnxi/iliil Appelithemmung 'V,
DL so
(mg/kgl
I enpmporex
I-"en Il u ram in
65
145
1/6 I)L50
= 1/29 I)L 50
- 92
-48
-20
-29
-13
- 9
= 1/14 DL50
20
= 1/7 DL 50
- 95
-100
-84
-98
-74
-98
-69
-93
Beispiel Nr. 9 4370
20
= 1/218 DL 50
50
= 1/87 DL 50
;oo
= 1/43 DL
- 55
- 82
- 85
-28
-68
-73
+ 4
-47
-60
+ 3
-25

Claims (6)

Patentansprüche:
1.1 -(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyl-piperazinderivate der allgemeinen Formel I
;—N N-CH2-CH-CH,
CF,
in der
A einen Rest der Formel -CH2ORi, in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, einen Phenylniedrigalkylrest, den 3-Pyridylcarbonylrest, den 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2 methyl-propionylrest oder den Cyclohexylaminocarbonylrest darstellt, oder
einen Rest der Formel -COOR2 bedeutet, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder einen Phenylniedrigalkylrest bedeutet, sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
2.3-{4-(m-Trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-n-propylester und dessen Salze.
3. 3-[4-(m-Trifluormethylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methylpiopionsäure-n-butylester und dessen Salze.
4. 3-[4-(m-Trifluormethyiphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl-propionsäure-allylester und dessen Salze.
5. Pyridin-S-carbonsäure-p-l/t-im-Trifluormeihylphenyl)-1 -piperazinyl]-2-methyl|-propylester und dessen Salze.
6. Verfahren und Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin der Formel
Die Erfindung betrifft l-(m-Trifluormethylphenyl)-4-propyl-piperazin-derivate mit überragender appetitzügelnder Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere l-(m-TrifluormethyIphenyl)-4-propyl-piperazin-derivate der allgemeinen Formel I
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