DE1770984C3 - 5 Aroyl-pyrrol-2-essigsäurederivate - Google Patents
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Description
J^ S-Benzoyl-l-methylpyrrol^-essjgsäure.
14' 5-(p-Chlorbenzoyl)-«-methyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure.
14' 5-(p-Chlorbenzoyl)-«-methyl-1-methylpyrrol-2-essigsäure.
15. 5 -(P - Chloihenzoyi) - « - athyl -1 - methylpyrrol-2-essigsäure.
16. 5-(p-Chlorfcenzoyl)-1 -äthylpyrrol-2-essig-
Γ 1 - Benzyl - 5 - (ρ - chlorbenzoyl) - pyrrolchlorbenzOyl) - 1 - methyl-
pyrrol-2-acetat.
19. Methyl - 5 - (P - chlorbenzoyl) - 1 - methylpyrrol-2-acetat.
20. 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acet-
amid , „ . ..
21 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsaure.
22. 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-ess>gsäureäthylamid.
23. 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäurediäthylamid.
24. 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril.
Gegenstand der Erfindung sind 5-Aroyl-pyrrol-2-essigsäurederivate
der allgemeinen Formel I
O
Ar-C-1
Ar-C-1
R
L-CH-R2
L-CH-R2
(D
45
in der Ar einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Methylmercapto-,
Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylrest, R ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine
Benzylgruppe und R2 eine Cyangruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CO—X bedeutet, in
der X eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe ist, sowie deren
therapeutisch verwendbare Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Carbonsäuren, deren Ester, Nitrile, Amide und substituierte
Amide.
Die erfindungsgemäßen Säuren bilden durch Um- 65'
setzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen die erfindungsgemäßen nicht toxischen,
therar>eutisch verwendbaren Salze.
Die vorstehend erwähnten »niederen« Alkylreste und »Niederalkoxyresle« sind gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d. h. der Methyi-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest bzw.
der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyrest.
Die erfindungsgemjißen Verbindungen können mit Hilfe verschiedener synthetischer Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in welchen R2 für einen — CN-Rest oder einen —COO-(niedrig Alkyl)-Rest
steht, im allgemeinen durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Benzoylhalogenid, vorzugsweise
dem Chlorid (II) und einem Derivat der Pyrrol-2-essigsäure (III), in der R2 ein Cyanrest oder ein
niederer Alkoxycarbonylrest ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise" einem Metallhalogenid
wie Aluminiumchlorid, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die üblicherweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen
angewendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff,
Nitrobenzol und ähnliche. Das so erhaltene Säurederivat (IV) kann dann durch übliche
Hydrolyse in entsprechende freie Carbonsäure überführt werden, beispielsweise durch Erhitzen einer
Lösung des Derivats (IV) in wäßrigem Methanol mit einem Alkalihydroxyd unter Bildung des Alkalisalzes
der Säure und anschließendes Ansäuren des Gemisches.
Die beschriebenen Reaktionen können durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
O ι j R O ι 1 R
Ar—C-Cl +
(II)
AlCl3
CH-R2 -
Ar — C
(HD
CH-R,
NaOH
HCl
CH-COOH
Die Benzoylchloride (II) sind allgemein bekannt und können durch überführung der entsprechenden
Benzoesäure in das Säurechlorid nach üblichen Verr fahren hergestellt werden.
Andererseits wird zur Herstellung der Nitrile, Ester und Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, in der
R einen niederen Alkylrest bedeutet, ein Derivat der 5-Benzoyl-pyrrol-2-essigsäure der Formel
CH2 R2
in der R2 die genannte Bedeutung hat, Ri einen niede- 35 fahren alkyliert, beispielsweise mit einem niederen
ren Alkylrest oder Benzylrest und Ar einen Phenyl- Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel in Gegenwart
einer starken Base wie Natriumamid oder Natriumhydrid, wobei die entsprechenden Nitrile und Ester
oder einen mit Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxyresten oder Cyangruppen substituierten Phenylrest
bedeutet, mit Hilfe üblicher Alkylierungsver-
erhalten werden
(nieder Alkyl)
CH-R2
CH-R2
(VI)
die man durch übliche Hydrolyse in die entsprechen- 50 Die Acetonitrile der Formel VI, in der R1 einen
den Säuren überführt. niederen Alkylrest bedeutet, werden außerdem durch
Das Carbonsäurederivat (V) kann durch die vorher übliche N-Alkylierungeines N-unsubstituierten 5-Ben-
beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten werden. zoyl-pyrrol-2-acetonitrils der Formel
CH2-CN
(VII)
erhalten, an die sich eine übliche C-Alkylierung der bonsäuren durch übliche Hydrolyseverfahren erhalten
so erhaltenen N-Alkyl-S-benzoyl-pyrrol^-acetonitrile 65 werden.
anschließt. Die Nitrile, Ester und Carbonsäuren der allge-
Nach Beendigung der Stufe der N-Alkylierung oder meinen Formel I, in der Ar ein aminosubstituierter
der C-Alkylierung können die entsprechenden Car- Phenylrest ist, werden vorzugsweise aus den ent-
sprechenden 5-Nitrobenzoyl-l-niedrig-alkyl-pyrrol-2-essigsäureestern
oder -nitrilen, entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt, in dem die entsprechenden
Paraderivate als Beispiele aufgeführt sind (R2 hat dabei die bereits genannte Bedeutung)
O, N
CH2-R2 AlCl3
CH2-R2
Alkyl
Hydrolyse -> H2N
Alkyl
In der vorhergehenden Reaktionsfolge wird die Nitrofunktion des S-Nitrobenzoyl-'-niedrig-alkyl-pyrrol-2-essigsäureesters
oder -nitrils (das durch die vorher beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion erhalten
wurde) katalytisch hydriert, beispielsweise mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle als Katalysator. Dabei
entsteht der entsprechende 5-Aminobenzoyl-l-niedrig-alkyl-pyrrol-2-essigsäureester
oder das entsprechende Nitril, das anschließend zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert bzw. verseift wird.
Durch Veresterung der Carbonsäuren der aligemeinen Formel I mit einem leichten Überschuß eines
geeigneten niederen Alkanols resultieren die entsprechenden Ester, in welchen R2 den Rest — COO-niedrig-alkyl
bedeutet. Vorzugsweise erhält man die Methylester der allgemeinen Formel I durch die vorher
beschriebene Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem geeigneten Benzoylhalogenid(Il) und einem geeigneten
Methyl-pyrrol-2-acetat(III).
Die primären Amide der allgemeinen Formel I erhält man auf einfache Weise durch teilweise Hydrolyse
der entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel I. Die überführung der Nitrile in die Amide erfolgt nach
üblichen Verfahren, beispielsweise durch Behandlung des Nitrils mit wäßrigem Natriumhydroxyd am Rückfluß
während einer relativ kurzen Dauer, d. h. einer Behandlungsdauer, die zur teilweisen Hydrolyse zur
Amidstufe genügt, im Gegensatz zur vollständigen Hydrolyse zur Stufe der Carbonsäure. Die entsprechenden
mit niederen Alkylresten substituierten Amide werden vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zunächst
die Carbonsäurefunktion von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in die entsprechende Säurechloridfunktion
überführt, was beispielsweise durch Behandlung der Carbonsäure oder ihres Alkalisalzes
mit Thionylchlorid oder Oxallylchlorid erfolgt, und das so erhaltene Carbonsäurechlorid mit einem geeigneten
niederen Alkylamin oder di-niedeten Alkylamin
unter Bildung der entsprechenden N-Alkyl- oder Ν,Ν-Dialkylamide der allgemeinen Formel I umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
therapeutisch aktiven Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zum Einsatz in
üblichen pharmazeutischen Arzneimittelformulierungen geeignet machen. Es wurde festgestellt, daß diese
Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität besitzen, wie in dem Standardtest des Kaolin-induzierten
Pfotenödems bei der Ratte und dem Wattekugelgranulomtest mit Dosen zwischen 5 bis 100mg/kg
Körpergewicht gezeigt wird.
1^-V /
I yLcH2-COOH
Alkyl
In dem Versuch mit Kaolin-induziertem Rattenpfotenödem mißt man die Fähigkeit einer Verbindung,
die in einer einzigen oralen Dosis appliziert wird, das Anschwellen der Rattenpfote zu verhindern, in die
eine Standardmenge (0,1 ml) einer 10% igen Kaolinsuspension in Salzlösung injiziert wurde. Für Ver-
gleichszwecke mißt man die Aktivität der zu prüfenden Verbindung im Vergleich mit der Aktivität des bekannten
entzündungshemmenden Mittels Phenylbutazon. Für den Versuch wurden männliche Holtzmann-Ratten
verwendet. In diesem Versuch wurde beispielsweise festgestellt, daß die Verbindung 5-(p-ChlorbenzoylH-methyl-pyrrol-2-essigsäure
eine entzündungshemmende Wirkung von etwa 35% in einer Dosis von 12,5 mg/kg, etwa 47% bei 25 mg/kg und 45 bis 53%
Hemmwirkung in Dosen von 50 bis 100 mg/kg zeigt, während Phenylbutazon eine inhibierende Wirkung
von etwa 30 bis 40% bei 100 mg/kg aufweist.
In dem Wattekugelgranulomtest prüft man die Fähigkeit einer Verbindung, die 7 Tage lang täglich
männlichen Holtzmann-Ratten oral appliziert wird, die Bildung von Gnnulomgewebe in oder rund um
■ eine Wattekugel zu hemmen, die in der Brustregion des Tieres unter der Haut eingepflanzt wurde. Diese
Hemmwirkung wird mit Kontrollversuchen vergliche», die unter Verwendung von Wasser durchgeführt
wurden. Diese Methode wird von Charles A. Winter und Mitarbeitern in J. Pharmacol., 141, 369
(1963), beschrieben. Die Untersuchung der Veränderung wird dazu benutzt, um die Bedeutung der erhaltenen
Resultate zu bestimmen. So wurde beispielsweise in diesem Test bei Anwendung der Verbin-
- dung 5-(p-Methoxybenzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäurc
ein Granulomgewicht von etwa 71 mg bei einer Dosis von 25 mg/kg erhalten, im Vergleich mit einem
Granulomgewicht von 110 mg bei den Kontrollversuchen
mit Wasser, und die Verbindung 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
ergab ein Granulomgewicht von etwa 98 mg in einer Dosis von 100 mg/kg, verglichen mit 115 mg bei den Kontrollversuchen
mit Wasser.
In der folgenden Tabelle ist die entzündungshemmende Aktivität verschiedener Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 aufgeführt. Diese Verbindungen sind beispielhaft für die wertvollen Eigenschaften aller
Verbindungen, die unter die Formel I fallen und die pharmazeutisch geeigneten basischen Salze dieser
Verbindungen, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Fest durch kaclininduziertes Raltenpfotenödem
5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methy!pyrro!-2-essigsäure 5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpy rrol-2-essigsäure
5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 5-(p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure 5-(p-Methylbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
S-(p-Nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure 5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Cyanbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure 5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-a-met hyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-u-äthyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure
l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat
Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetamid
5-(p-Chlorbenzoyl )-N-äthyl-1 -methylpyrrol-2-acetamid 5-(p-Chlorbenzoyl)-N,N-diäthyl-1 -methylpyrrol-2-acetamid
| Dosis (p. o.) | Hemmwirkung |
| Durchschnitt | |
| (mg/kg) | von zehn Ratten |
| 25 | 47 |
| 25 | 41 |
| 25 | 44 |
| 25 | 51 |
| 25 | 42 |
| 25 | 42 |
| 25 | 42 |
| 25 | 44 |
| 100 | 35 |
| 25 | 23 |
| 100 | 20 |
| 25 | 38 |
| 50 | 56 |
| 25 | 22 |
| 25 | 32 |
| 100 | 43 |
| 50 | 23 |
| 25 | 37 |
| 25 | 38 |
| 50 | 35 |
| 25 | 25 |
| 25 | 36 |
In Tabellen werden entzündungshemmende Wirkung
und akute Letalität gegenübergestellt. Die Verbindungen sind nach ihrer Wirksamkeit geordnet. Die
akute Letalität wurde durch intraperitoneale Applikation einer einzelnen Dosis einer Lösung oder
Suspension bei männlichen Sweas Webster Mäusen untersucht. Es wurden jeweils drei Mäusen Dosen von
10, 30, 100, 300 und 1000 mg/kg gegeben. Die Tiere wurden 5 Tage lang beobachtet. Die Anzahl der eingegangenen
Tiere ist in der Tabelle vermerkt. Bei geTabelle II
ringeren als in der Tabelle 1 angegebenen Dosen wurden in keiner Gruppe tote Mäuse festgestellt. Der
LDjo-Wert liegt zwischen den beiden in Tabelle I angegebenen Dosen.
Es ist bemerkenswert, daß alle die Verbindungen ir Tabelle II, die geringere Wirkung als Phenylbutazor
aufweisen, einen höheren LD50-Wert als Phenyl·
butazon besitzen. Daher besitzen alle tabellierter Verbindungen eine höhere Sicherheitsmarge als Phe
nylbutazon.
| R | Ar- | R. | Ra | Entzündungs | s Hemm- | Akute | Letalität | Dosis | Let. | |
| hemmende Wirkung | wtrkung | |||||||||
| Dosi! | 62 | Dosis | Let. | 300 | 3/3 | |||||
| 47 | 1000 | 2/3 | ||||||||
| I | CH3 | p-Cl | CH3 | COOH | 25 | 47 | 100 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| 2 | H | p-Cl | CH3 | COOH | 25 | 44 | 300 | 0/3 | 300 | 3/3 |
| 3 | H | P-CH3S | CH3 | COOH | 25 | 42 | 300 | 0/3 | 300 | 3/3 |
| 4 | H | P-CH3 | CH3 | COOH | 25 | 42 | 100 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| S | H | P-CH3O | CH3 | COOH | 25 | 40 | 100 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| 6 | H | P-F | CH3 | COOH | 25 | 38 | 300 | 1/3 | 1000 | 3/3 |
| 7 | H | p-Cl | CH3 | CONHC2H5 | 25 | 36 | 300 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| $ | H | H | CH3 | COOH | 25 | 300 | 0/3 | 509 68ä | ||
| 9 | H | p-Cl | CH3 | CON(CH3)2 | 25 | 300 | 1/3 | |||
17 7 0
| Fortsetzung | R | Ar- | R1 | R. | Entzündungs | Hemm | Akute | Lctalilül | Dosis | Let. |
| hemmende Wirkung | wirkung (%) |
|||||||||
| Dosis | 32 | Dosis | Lot. | 1000 | 3/3 | |||||
| 52 | 1000 | 3/3 | ||||||||
| H | p-Ci | H | COOH | 25 | 35 | 300 | 0/3 | — | ||
| 10 | H | p-Cl | CH3 | COOC2H5 | 50 | 30-40 | 300 | 0/3 | 300 | 3/3 |
| Il | H | P-Cl | CH3 | CONH2 | 50 | 1000 | 0/3 | |||
| 12 | Phenyl | 80 | 48 | 100 | 0/3 | H)(X) | 3/3 | |||
| 13 | butazon | 35 | 1000 | 3/3 | ||||||
| H | P-Cl | CH2C6H5 | COOH | 100 | 34 | 300 | 0/3 | 1000 | 3/3 | |
| 14 | H | P-NO2 | CH3 | COOH | 100 | 23 | 300 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| 15 | H | H | H | COOH | 100 | 20 | 300 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| 16 | H | P-NH2 | CH3 | COOH | 100 | 44 | 300 | 0/3 | 300 | 2/3 |
| 17 | H | p-CN | CH3 | COOH | 100 | 41 | 300 | 0/3 | 1000 | 3/3 |
| 18 | H | o-CI | CH3 | COOH | 25 | 51 | 100 | 0/3 | 300 | 3/3 |
| 19 | H | m-Cl | CH3 | COOH | 25 | 35 | 300 | 0/3 | 300 | 1/3 |
| 20 | H | 2,4-di-Cl | CH3 | COOH | 25 | 100 | 0/3 | |||
| 21 | H | o-CH3 | CH3 | COOH | 125 | 100 | 0/3 | |||
| 22 | ||||||||||
Als entzündungshemmende Mittel sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze
wertvoll zur Entzündungslinderung und zum Mildern der Symptome von rheumatischen, arthritischen und
anderen entzündlichen Zuständen. Die Verbindungen können in therapeutischen Dosen in üblichen Arzneimittelformulierungen
zur oralen und parenteralen Applizierung gegeben werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen,
Präparaten und injizierbaren Formulierungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Äthyl-5-ip-chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetai
Zu einer Lösung von 22,0 g (0,131 Mol) Äthyl-N-methylpyrrol-2-acetat
und 24,5 g (0,14 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid in 120 ml Schwefelkohlenstoff werden
35,0 g(0,262 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid während 20 Minuten zugesetzt. Dabei wird in Abständen
gekühlt, um die Temperatur bei 25° C zu halten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten lang gerührt. Dann
wird der als Lösungsmittel dienende Schwefelkohlenstoff dekantiert und verworfen. Der rote gummiartige
Rückstand wird mit Hexan und verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Zusatz von Eis wird das Gemisch
mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Dimethylaminopropylamin ausgeschüttelt
und zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle behandelt. Nach der Entfernung der Tierkohle wird das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein teilweise kristallines, rotes öl als Rückstand verbleibt.
Dieses Produkt wird 3mal mit je 100 ml siedendem Pentan extrahiert. Die miteinander vereinigten Pentanextrakte
werden im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 60 ml kaltem Methanol kristallisiert.
Der erhaltene Feststoff wird isoliert und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-melhylpyrrol-2-acetat
in Form eines weißen kristallinen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 74 bis 76° C. Durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan
wird der Schmelzpunkt auf 78 bis 8O0C erhöht.
5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
und deren Natriumsalz
und deren Natriumsalz
Eine Suspension aus 3,06 g (0,01 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat
in 25 ml O,5n-Natriumhydroxyd wird 30 Minuten lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Etwa ^3 dieser Lösung
werden abgekühlt, mit: Äther gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene feste
Niederschlag wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Dabei
wird das gewünschte Produkt, S-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191° C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser beträgt der Schmelzpunkt 188
bis 19O0C. Das verbleibende Drittel der Lösung wird
m einem Eisbad abgekühlt, wobei das gelbe Natriumsalz der Säure ausfällt und durch Filtration gewonnen
wird.
Analyse für C14H12ClNO3:
Berechnet ... C 60,54, H 4,36, N 5.05%;
gefunden .... C 60,54, H 4,37, N 5,14%.
Berechnet ... C 60,54, H 4,36, N 5.05%;
gefunden .... C 60,54, H 4,37, N 5,14%.
B e i s ρ i e 1 3
5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension von 9,7 g (0,07 Mol) Aluminiumchlorid in 45 ml Methylenchlorid werden
9 ml (0,07 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von
l-Methylpyrrol-2-acetonitril in 30 ml Methylenchlond
gegeben, während das Reaktionsgemisch von außen mit einem Ammoniumchlorid-Eisbad (Tempe-
ratur unterhalb von 5"C) gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten
lang bei 0°C gerührt und anschließend in ein mit 3 η-Salzsäure angesäuertes Eisbad gegossen. Die Säurefraktion
wird 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden zusammengegeben
und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin und 3n-Salzsäure gewaschen. Die organische
Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft,
wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Hexan,
Benzol und Äthylacetat als nacheinander angewendete Elutionsmittel an der Säule Chromatographien wird.
Die ersten Fraktionen mit einer Ultraviolett-Absorption
im Bereich von 240 bis 260 πΐμ enthalten das gewünschte
Produkt. Diese Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand
ergibt nach Verreiben mit Methanol das kristalline Produkt, 5-Benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril
mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 1080C.
Beispiel 4
5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-Benzoyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 2,42 g (0,11 Mol) 5-BenzoyI-1-methylpyrrol-2-acetonitril,
0,9 g (0,22 Mol) Natriumhydroxyd, 6 ml Wasser und 0,5 ml Äthanol wird 1 Stunde lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die
erhaltene Lösung wird abgekühlt und mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird
mit 3n-Salzsäure angesäuert. Hierbei fällt ein weißer Feststoff, 5-Benzoyl-l-methylpyrroI-2-essigsäure aus,
der abfiltriert und mit einer Hexan-Ätherlösung gewaschen wird. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt
von 144 bis 1450C.
Analyse für C14H13NO3:
Berechnet ... C 69,12, H 5,39, N 5,76%;
gefunden .... C 69,23, H 5,47, N 5,78%. ^
Beispiel 5
5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonilril
5-(m-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonilril
Zu einer gekühlten Suspension von 16,6 g (0,12 Mol)
Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden tropfenweise 23 g (0,12 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid
gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 15 g (0,12 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril
in 60 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann erhitzt und
3 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktion wird dadurch beendet, daß man das Gemisch auf
mit 3n-Salzsäure angesäuertes Eis gießt. Die erhaltenen
2 Fraktionen werden voneinander getrennt. Die wäßrige Fraktion wird mit Chloroform gewaschen.
Die organischen Fraktionen werden vereinigt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
3n-Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Dann wird die organische Fraktion über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird verdampft und der erhaltene Rückstand mit kaltem Methanol verrieben. Man erhält das gewünschte
Produkt in Form eines Niederschlags, der abfiltriert und beiseite gestellt wird. Das methanolische
Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der verbleibende ölige Rückstand an einer mit neutralem
Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung von Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende
Elutionsmittel chromatographiert. Etwa 2,5 g des gewünschten Produkts werden durch Verdampfen der
ersten ätherischen Fraktionen, welche die Verbindung erhallen, gewonnen. Die Feststoffe werden vereinigt
und aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6 g 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acctonilril
mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 127° C.
Analyse Tür C14H11ClN2O:
Berechnet ... N 10,83%;
gefunden N 10,52%.
Berechnet ... N 10,83%;
gefunden N 10,52%.
Beispiel 6
5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-cssigsäure
5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-cssigsäure
Ein Gemisch aus 2,8 g (0,01 Mol) 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril.
22 ml 1 n-Natriumhydroxydlosung und 5 ml Äthanol wird 15 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Ein gewisser
Anteil des Äthanols wird verdampft. Die verbleibende Lösung wird auf mit verdünnter Salzsäure angesäuertes
Eis gegossen. Dabei fällt ein weißer Feststoff, 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure aus,
der 2mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 165 C besitzt.
Analyse für C14H12ClNO3:
Berechnet ... C 60,54, H 4,36, N 5,05%;
gefunden .... C 60,61, H 4,40, N 4,87%.
gefunden .... C 60,61, H 4,40, N 4,87%.
A. Das Verfahren nach Beispiel 6 wird wiederholt, mit Ausnahme, daß an Stelle von m-Chlorbenzoylchlorid
eine äquivalente Menge p-Brombenzoylchlorid und p-Fluorbenzoylchlorid verwendet wird. Auf
diese Weise erhält man als entsprechende Produkte:
5-(p-Brombenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp. 139 bis 141*C und
5-(p-Fluorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril,
5-(p-Fluorbenzoyl)-l -methylpyrrol-2-acetonitril,
Fp. 134 bis 136" C.
B. Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 6 erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge der
eben genannten Acetonitrile an Stelle von 5-(m-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
die folgenden entsprechenden Säuren:
5-(p-Brombenzoyl)-l -methylpyrrol-2-essigsäure,
Fp. 188° C und
5-{p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure,
5-{p-Fluorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure,
Fp. 164 bis 165° C.
Beispiel 8
5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 14 g (0,105 Mol)
Aluminiumchlorid in 45 ml Dichloräthan werden tropfenweise 18,5 g (0,105 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid
gegeben. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (00C) Lösung von 1-Methylpyrrol-2-acetonitril
in 45 ml Dichloräthan gegeben, wobei die Temperatur bei 100C gehalten wird. Das Gemisch
wird bei Raumtemperatur etwa 20 Minuten lang gerührt und dann -3 Minuten lang am Rückfluß gehalten.
Dann wird es auf mit 3n-Salzsäure angesäuertes Eis gegossen und die erhaltenen 2 Schichten voneinander
getrennt. Die wäßrige Fraktion wird 2mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden
vereinigt und 2mal mit N,N-Dimethyl-l,3-propan-
11 /U JU7
diamin, lmal mit 3n-Salzsäure und lmai mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
verdampft und das erhaltene öl an einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule unter Verwendung
von Benzol und Äther als Elutionsmittel Chromatographien. Die ersten Substanz enthaltenden
Fraktionen enthalten das gewünschte Produkt. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene öl
durch Behandlung mit Methanol kristallisiert. Der Feststoff, 5-(o-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril,
wird durch Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan-Lösung
gereinigt und besitzt einen Schmelzpunkt von 80 bis 85° C.
Beispiel 9 5-(o-Chlorbenzoy I)-1 -methy Ipy rrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 2,4 g (0,009 Mol) 5-(o-Chlorbcnzoyl)-l -mcthylpyrrol-2-acetonitril, 18 ml ln-Nalriumhydroxyd
und 18 ml 95%igem Äthanol wird 7 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Äthanol
wird verdampft und der erhaltene feste Rückstand in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die
wäßrige Schicht wird mit 3n-Salzsäure angesäuert. Dabei fällt ein öl aus, das nach Reiben kristallisiert.
Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Der Feststoff wird durch Umkristallisieren
aus Methanol ^Wasser und dann aus Äther—Hexan gereinigt. Fp. 140 bis 141"C.
Analyse für C14H12ClNO3:
Berechnet ... C 60,54, H 4,36, N 5,05%; gefunden .... C 60,55, H 4,43, N 4,91%.
Beispiel 10 5-(2',4'-Duhlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acctonitril
Zu einer wäßrigen Lösung von 16,6 g (0,125 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml 1,2-Dichloräthan werden
26,2 g (0,125 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid gegeben.
Die erhaltene Lösung gibt man langsam zu einer Lösung von 15 g (0,125 Mol) l-Methylpyrrol-2-acetonitril
in 60 ml 1,2-Dichloräthan, wobei das Reaktionsgemisch von außer mit einem Eisbad gekühlt wird.
Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
3 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann gießt man es auf mit verdünnter Salzsäure angesäuertes
Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
3n-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene rote ölige Rückstand wird an
einer mit neutralem Aluminiumoxyd beschickten Säule Chromatographien und mit Benzol und Äther
eluiert. Die ersten, eine Substanz enthaltenden Fraktionen, ergeben nach Verdampfen des Lösungsmittels
einen weißen Feststoff, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitrii.
Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 129 bis 130° C.
Analyse für C14H10Cl2N2O:
Berechnet ... N 9,56%;
gefunden .... N 9,51%.
Berechnet ... N 9,56%;
gefunden .... N 9,51%.
Beispiel Il
5-(2',4'-Dichlorbcnzoyl)-l-methy Ipy rrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 4,3 g (0,015 Mol) 5-(2',4'-Dichlorbenzoy|)-l-mcthylpyrrol-2-acetonitril
in 30 ml 1 n-Natriumhydroxyd und 30 ml 95%igem Äthanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird
konzentriert und in verdünnte Salzsäure gegossen.
Dabei fällt ein weißer Feststoff, 5-(2',4'-Dichlorbenzoyl)-l-methylpyriol-2-cssigsäure
aus, der aus Isopropanol und Methanol umkristallisiert. Fp. 165 bis
166" C.
Analyse für C14H11CI2NO3:
Berechnet ... C 53,86, H 3,55. N 4,68%; gefunden .... C 53,97, H 3,66, N 4,69%.
Beispiel 12
5-(p-Methyl-bcnzoy])-l-methylpyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,6 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 80 ml Dichlorälhan gibt man
tropfenweise 30,8 g(0,2 Mol)p-Mcthylbenzoylchlorid. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer
Lösung von l-MethylpyrroI-2-acelonitril in 80 ml Dichloräthan
gegeben, die von außen mit einem Eisbad gekühlt wird. Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene
Lösung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann 3 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird dann auf mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische
und die wäßrige Fraktion werden voneinander getrennt. Die wäßrige Fraktion wird einmal mit
Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden kombiniert und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische
Fraktion wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann verdampft.
Nach Verreiben des Rückstands mit Methanol kristallisiert ein Feststoff aus, 5-(p-Methylbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril,
der durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. Zusätzliches Produkt wird aus den Mutterlaugen
isoliert, welche man vereinigt und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird an neutralem
Aluminiumoxyd an der Säule chromatographiert, wobei man Hexan, Benzol und Äther als aufeinanderfolgende
Elutionsmittel verwendet. Das Produkt wird durch Konzentrieren der ersten, Substanz
enthaltenen Hauptfraktionen (10% Äther in Benzol' isoliert. Die Feststoffe werden vereinigt, aus Methanol
und dann aus Benzol—Hexan umkristallisiert. Fp. 102
bis 1050C.
5-(p-Methyl-benzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,67 g (0,015 Mol) 5-(p-Methyl
benzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril, 24 ml In-Na
triumhydroxyd und 50 ml 95%igem Äthanol wire 24 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt
Die erhaltene Lösung wird auf mit verdünnter Salz säure angesäuertes Eis gegossen. Ein weißer Feststof
fällt aus, der mit Äther extrahiert wird. Die ätherisch'
Phase wird mit einer gesättigten Lösung von Natrium chlorid gewaschen und über wasserfreiem Magne
siumsulfat getrocknet Nach Verdampfen des Lösungs
SSv:
2525
mittels erhält man einen weißen Feststoff, 5-(p-Methylbenzoyl)-l-methy1pyrrol-2-essigsäurt:,
der 2mal aus Isopropanol umkristallisiert wtvd. Fp. 155 bis 157° C.
Methyl-5-(p-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat
Eki£ Lösung aus 17,0 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzoylchlorid
und 13,3 g (0,1 Mol) Aluminiumchlorid in 200 ml Methylenchlorid werden während einer Zugabedauer
von 5 Minuten zu einer bei Eisbadtemperatur gehaltenen Lösung von Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat
in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird 25 Minuten lang gerührt und auf mit verdünnter
Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige
Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander
mit einer Lösung von Dimethylaminopropylamin, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen
und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
Es bleibt ein dunkler öliger Rückstand zurück, der aus 40 ml kaltem Methanol kristallisiert
wird. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert,
wobei weißes kristallines Methyl-5-(p-methoxybenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat, mit
einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C, resultiert.
Beispiel 15 5-(p-Methoxybenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung aus 3,0 g (0,0105 Mol) Methyl-5-(p-methoxybenzoyl)-1
-methylpyrrol-2-acetat in 12 ml (0,012MoI) 1 n-Natriumhydroxydlösung und 5 ml
95%igem Äthanol wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und
das Äthanol dann im Vakuum verdampft. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Methanol—
Wasser umkristallisiert, wobei etwa 2,4 g (Ausbeute 87%) 5-(p-Methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
in Form eines weißen Feststoffes erhalten werden Fp. 170 bis 17PC.
Analyse für C15H15NO4:
Berechnet ... C 65,92, H 5,53, N 5,13%;
gefunden .... C 66,01, H 5,62, N 5,12%.
5-(p-Nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
55
Eine Lösung von 46,4 g (0,25 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid
in 100 ml 1,2-Dichloräthan wird portionsweise
zu einer Suspension von 32,2 g (0,25 Mol) AIuminiumchlorid
in 100 ml 1,2-Dichloräthan gegeben. Dieses Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten
Lösung von 30,0 g (0,25 Mol) 1-Methylpyrrol-2-acetonitril
in 100 ml 1,2-Dichloräthan. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten lang
bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Es wird in ein mit 3 n-Salzsäure
angesäuertes Eisbad gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
3n-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird sie
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene halbfeste
Rückstand wird mit kaltem Methanol verrieben, aus dem das gewünschte Produkt, 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitxii
auskristallisiert. Es wird durch Filtration entfernt und durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt. Fp. 167 bis 169° C.
Beispiel 17
5-(p-Aminobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 7 g (0,026 Mol) 5-(p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
in 450 ml Äthylacetat, die 1 g Palladium auf Kohle als Katalysator
enthält, wird in einem Schüttelautoklav unter einem Wasserstoffdruck von 3,1 at hydriert, bis die theoretische
Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft. Etwa 6,0 g (Ausbeute 97%) eines gelben Feststoffes, 5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril,
werden erhalten. Fp. 137 bis 142° C.
5-(p-Aminobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 6,0 g (0,025 Mol) 5-(p-Aminobenzoylj-l-methylpyrrol-2-acetonitril,
25 ml 95%igem Äthanol und 25 ml 1 n-Natriumhydroxyd wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird dann
im Vakuum verdampft und die verbleibende Suspension auf Eis gegossen, das mit verdünnter Salzsäure
auf einen pH-Wert von 5 gebracht wurde. Der erhaltene Feststoff wird zwischen Natriumbicarbonatlösung
und Chloroform verteilt. Die unlöslichen Stoffe werden aus dem 2-Phasengemisch abfiltriert. Die Natriumbicarbonatschicht
wird abgetrennt und langsam mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die bei verschiedenen
pH-Werten ausfallenden Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das gewünschte Produkt,
5-(p-Aminobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure, fällt bei einem pH-Wert von 3 aus. Es besitzt einen Schmelzpunkt
von 173 bis 175° C.
Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 5,5 g (0,03 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid
in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 3,9 g (0,03 Mol) Aluminiumchlorid in
20 ml Methylenchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung
(-15°C) von Äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat in 50 ml
Methylenchlorid. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur von -100C und 15 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und verdünnter
Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
3n-Salzsäure und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Aus dem verbleibenden öligen
Rückstand kristallisiert ein Feststoff, Äthyl-5-(p-nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat,
der durch Umkristallisieren aus Methanol isoliert wird. Fp. 103 bis 1060C.
' 18
j 5-(pi-Nitrobenzoyl)-l-methylpynOl-2-essigsäure
!Bine Lösung aus 3,2g (0,01 Mol) Äthyl-5-(p-nitrobelizoyl)-i-methylpyrrolr2-acetat
und 25 ml Äthanol wijrd auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dieser Lösung
giljrt man tropfenweise 10 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung
zu. Nach beendigter Zugabe wird das Äthanol verdampft und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Der erhaltene Feststoff, 5-{p-Nitrobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure,
wird durch Filtration abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp. 192 bis 195° C.
Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) p-Cyanobenzoylchlorid
in 60 ml Methylenchlorid wird zu einer Suspension aus 40 g Aluminiumchlorid in 30 ml Methylenchlorid
gegeben. Das erhaltene Gemisch gibt man tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 5,0 g
(0,03 Mol) Äthyl-1-methylpyrrol-2-acetat in 15 ml Methylenchlorid.
Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und dann auf mit
. verdünnter Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit
Ν,Ν-Dimethylaminopropylamin, 3n-Salzsäure und
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff, der sich beim Stehenlassen aus dem öligen Rückstand abscheidet,
wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei . erhält man reines Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat
mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120° C.
Beispiel 22
5-(p-Cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
5-(p-Cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol) Äthyl-5-(p-cyanobenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat
in 3 ml Äthanol wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, und 1,7 ml 1 n-Natrium-hydroxydlösung wird tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wird 3 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und dann das Äthanol im Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dabei fällt
5-(p-Cyanobenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure in Form eines weißen Feststoffes aus, der durch Filtration
isoliert und getrocknet wird. Fp. 196 bis 1980C.
40
55
8 e i s ρ i e 1 23
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-n-methyl-1 -methylpyrrol-2-acetat
Eine Lösung von 6,68 g (0,0219 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetat
in 50 ml Äther wird zu einer Lösung von 0,94 g (0,024 Mol) Natriumamid in etwa 150 ml flüssigem Ammoniak bei
-33° C gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang unter Rückfluß gehalten, und dann werden 3,10 g
(0,0219 Mol) Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt; dann läßt man das Ammoniak
verdampfen. Man gibt Äther und genügend Ammoniumchlorid zur Neutralisierung aller Anionen
zu. Das Gemisch wird in verdünnte Salzsäure gegossen und die ätherische Lösung abgetrennt und mit Natriumbisulfitlösung,
Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Man trocknet sie über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel, wobei etwa 6,8 g eines öligen Rückstands erhalten werden, der beim Stehenlassen kristallisiert.
Der Feststoff wird nacheinander aus Cyclohexan und Methanol umkristallisiert, wobei man
Äthyl - 5 - (P - chlorbenzoyl) - « - methyl - 1 - methylpyrrol-2-acetat
als weißen kristallinen Feststoff erhalt, der einen Schmelzpunkt von 67 bis 680C aufweist
5-(p-Chlorbenzoy l)-a-methy 1-1 -methylpi rrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 4,05 g (0,0126 Mol) Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-«-methyl-1
-methylpyrrol-2-acetat, 15 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 2 ml Äthanol
wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und
aus Methanol—Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man einen weißen kristallinen Feststoff, 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-1
-methylpyrrol-2-essigsäure mit dem Schmelzpunkt 135 bis 136° C.
Analyse für C15H14ClNO3:
Berechnet ... C 61,76, H 4,83, N 4,82%;
gefunden .... C 61,68, H 4,86, N 4,89%.
gefunden .... C 61,68, H 4,86, N 4,89%.
5-(p-Chlorbenzoyl)-a-met hyl-1 -methy lpy rrol-2-acetonitril
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (12,2 g 50 Gewichtsprozent NaH in Mineralöl) in 1,2-Dimethoxyäthan
gibt man 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
(62,6 g, 0,24 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan während einer Zugabedauer von einer halben
Stunde bei Raumtemperatur. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt, und dann
gibt man 35 g (0,25 Mol) Methyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden lang gerührt,
unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem
Trocknen wird das Chloroform entfernt, wobei ein brauner fester Rückstand verbleibt. Nach Verreiben
des Rückstands mit kaltem Methanol erhält man gelbe Kristalle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril
mit dem Schmelzpunkt 145 bis 148° C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Methanol beträgt der Schmelzpunkt 151,5 bis 152,5° C.
5-(p-Chlorbenzoyl)-ii-methyl-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Probe von 27,1 g(0,l Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-ii-methyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril
wird durch 16stündiges Rückflußkochen mit 8 g (0,2 Moll Natriumhydroxyd
in 350 ml wäßrigem Äthanol hydrolysiert. Nach dem Konzentrieren im Vakuum scheidet
sich das Natriumsalz ab, das abfiltriert und in Wasser gelöst wird. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure
fällt die entsprechende Säure aus, 5-(p-Chlorbenzoyl)-(i-methyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure.
Die ursprünglich basischen Filtrate werden ebenfalls angesäuert, mit Chloroform extrahiert und konzentriert. Der ver-
IO
bleibende Feststoff wird mit dem vorher erhaltenen Feststoff vereinigt und aus Methanol—Wasser umkristallitierL
Dabei erhält man das reine Produkt, 5 - (p - Chlorbenzoyl) - « - methyl -\~ methylpyrrol-2-essigsäure
mit dem Schmelzpunkt 139 bis 141° C.
5-(p-Chlorbenzoy 1 )-«-äthy 1-1 -methylpyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 6,5 g (0,021 Mol)Äthyl-5-(p-chlorbenzoyIH-methylpyrrol-2-acetat
in 60 ml Äther wird zu einer Suspension von 1,25 g (0,032 Mol) Natriumamid
in 150 ml unter Rückfluß gehaltenem flüssigen Ammoniak gegeben. Nach 10 Minuten gibt man 4,98 g
(0,032 Mol)Äthyljodid zu. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt, und weitere 1,0 g (0,064 Mol)Äthyljodid
werden zugesetzt. Dann wird weitere 30 Minuten lang gerührt, und Ammoniumchlorid wird zur Neutralisierung
der Anionen zugesetzt. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und das Ammoniak
verdampfen. Dann wird Äther zugegeben und ' das Gemisch in verdünnte Salzsäure gegossen. Die
ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen
werden nacheinander mit Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei
etwa 7,4 g eines gelben öligen Rückstands resultieren, der Äthyl-S-ip-chlorbenzoyO-ii-äthyl-l-methylpyrroI-2-acetat
enthält, das als solches für die nachfolgende Umwandlung in die freie Säure eingesetzt wird.
Eine Probe von 6,9 g des öligen Rückstands wird in 30 ml Äthanol gelöst, und 11,4 ml 1 n-Natriumhydroxyd
werden zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ange- 4b säuert. Das abgeschiedene öl, welches abgetrennt
wird, kristallisiert nach Reiben unter Bildung eines Feststoffes, 5-(p-Chlorbenzoyl)-r/-äthyl-1 -mcthylpyrrol-2-essigsäure),
der isoliert und getrocknet wird. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 112° C. Nach aufeinanderfolgenden
Umkristallisationsstufen aus Äther-Methylcyclohexan, Benzol-Hexan, Methylcyclohexan
und Äther-Hexan beträgt der Schmelzpunkt 110 bis
Analyse für C16H16ClNO3:
Berechnet ... C 62,84, H 5,27, N 4,58%;
gefunden .... C 63,01, H 5,36, N 4,61%.
gefunden .... C 63,01, H 5,36, N 4,61%.
B e i s ρ i e 1 28
5°
5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Zu einer gekühlten Suspension aus 26,80 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid in 110 ml Methylenchlorid gibt
man tropfenweise 35 g (0,2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid.
Das Gemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 21,22 g (0,2 Mol) Pyrrol-2-acetonitril in
125 ml Methylenchlorid gegeben, die man von außen mit Hilfe eines Ammoniumchlorid-Eisbads kühlt.
Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei 00C gehalten und dann auf mit
verdünnter Salzsäure angesäuertes Eis gegossen. 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril fällt in Form
eines Feststoffes aus, der abfiltriert, mit heißem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Fp. 203 bis 205° C.
Beispiel 29
5-{p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
5-{p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Lösung von 3,6 g (0,015 Mol) 5-(p-ChlGfbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril,30ml
1 n-Natriumhydroxydlösung und 30 ml 95%iges Äthanol wird 6 Stunden
lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff
wird in Wasser gelöst und die Lösung von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Filtrat wird dann mit
verdünnter Salzsäure angesäuert. 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
scheidet sich in Form eines weißen Feststoffes ab, der durch Umkristallisieren aus Aceton-Wasser
(1:1) gereinigt wird. Fp. 2IC"C.
Beispiel 30
5-(p-ChIorbenzoyl)-l-ätIiylpyrr«l-2-acetonitril
5-(p-ChIorbenzoyl)-l-ätIiylpyrr«l-2-acetonitril
Ein Gemisch aus 24,4 g (0,1 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril,
41,7 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,105 Mol) Äthyl.jodid in 300 ml
Methyläthylketon wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Losungen werden vereinigt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol
umkristallisiert, wobei 13 g des rohen Feststoffes erhalten werden. Der Feststoff wird über Nacht
bei 140°C und 0,025 mm Hg sublimiert. Das Sublimat wird nacheinander aus Isopropanol, Benzol und
Hexan umkristallisiert. Man erhält hierbei 5-(p-ChlorbenzoylH-äthylpyrrol-2-acetonitril
als weißen Feststoff mit dem Schmelzpunkt 145 bis 147° C.
Analyse für C15H13ClN2O:
Berechnet ... N 10,27%;
gefunden .... N 10,54%.
Berechnet ... N 10,27%;
gefunden .... N 10,54%.
5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension von 3,52 g (0,013 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-acetonitril
in 26 ml 1 n-Natriumhydroxyd und 50 ml Äthanol wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann
mit Wasser verdünnt und abgekühlt. Hierbei fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert und beiseite gestellt wird.
Das Äthanol wird aus dem Filtrat im Vakuum entfernt. Der isolierte Niederschlag wird zu dem konzentrierten
Filtrat gegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt,
mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag A durch Filtration isoliert und getrocknet.
Die Chloroformphase wird verdampft und der Rückstand mit 12 ml in Natriumhydroxyd und 24 ml
Äthanol 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird im Vakuum verdampft und die verbliebene
Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und der ausgefällte Feststoff B isoliert und getrocknet. Die beiden Anteile
des sauren Stoffes A und B werden miteinander vereinigt und aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-äthylpyrrol-2-essig-
säure in Form eines weißen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 149 bis 1530C.
Analyse für C15H14ClNO3:
Berechnet ... C 61,75, H 4,83, N 4,80%;
gefunden .... C 61,78, H 4,94. N 4,96%.
gefunden .... C 61,78, H 4,94. N 4,96%.
Beispiel 32
l-Benzyl-S-ip-chlorbenzoylJ-pyrrol^-acetonitril
l-Benzyl-S-ip-chlorbenzoylJ-pyrrol^-acetonitril
Eine Lösung von 8,43 ml (0,0663 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid
und 8,8 g (0,0663) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden zu einer Lösung von
13,Ög (0,0663 Mol) l-Benzylpyrrol-2-acetonitril in
50 ml 1,2-Dichloräthan bei 5°C während 5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt
und dann schnell 3 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch
aus Eis und Salzsäure gegossen und dann abfiltriert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit
Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden nacheinander mit N,N-Dimethylaminopropylaminlösung,
verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird verdampft und der ölige Rückstand in Benzol-Methylcyclohexan gelöst und mit Kristallen
von l-Benzyl-4-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril angeimpft. Nachdem die Kristallisation der letztgenannten
Verbindung beendet ist, wird die Mutterlauge filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Methanol
kristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
in Form eines gelben Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 104 bis 1060C erhält.
Beispiel 33
l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäure
Eine Suspension aus 3,0 g (0,009 Mol) 1-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
in 20 ml Äthanol und 18 ml (0,018 Mol) 1 n-Natriumhydroxyd wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wird mit Wasser verdünnt und das Äthanol im Vakuum verdampft. Die Lösung wird mit Chloroform und
Äther gewaschen und mit 3n-Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wird isoliert und im Vakuum
getrocknet. Man erhält etwa 2,8 g (91% Ausbeute), 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-essigsäurc als
weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 162 bis 163° C.
Analyse für C20H15ClNO3:
Berechnet ... C 67,70, H 4,56, N 3,96%;
gefunden .... C 67,79, H 4,65, iM 3,97%.
gefunden .... C 67,79, H 4,65, iM 3,97%.
Beispiel 34
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetonitril
55
Durch langsame Zugabe von 278 g (1,58 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid zu 210 g (1,58 Mol) Aluminiumchlorid
in 750 ml Äthylenchlorid wird eine Acylierungslösung hergestellt. Die resultierende Lösung
wird zu einer Lösung aus 190 g (1,58 Mol) N-Methylpyrrol-2-acetonitril
in 750 ml Äthylenchlorid gegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe auf 2C bis
22°C gehalten, und die Lösung wird eine weitere Stunde bei Raumiemperatur gerührt. Dann erhitzt
man die Lösung schnell auf 74 bis 76° C. Bei dieser Teirmeratur findet eine starke Entwicklung von gasförmigem
Chlorwasserstoff statt. Die Temperatur wird etwa 5 Minuten lang aufrechterhalten und die
Lösung dann schneil abgekühlt und in Eiswassei gegossen.
Das erhaltene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die
organische Lösung wird dann mit einem Dberschuß einer wäßriger. Lösung von Ν,Ν-Dimethylaminopropy!amin
und anschließend mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, um überschüssiges p-Chlorbenzoylchlorid
zu entfernen. Nach'einer abschließenden Wäsche mit Kochsalzlösung wird die Lösung über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand,
der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gewünschte Produkt,
5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril mit dem Schmelzpunkt 120 bis 124° C. Nach zwei weiteren
Umkristallisationen aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 127 bis 131° C.
Beispiel 35
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpy rrol-2-essigsäurc
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpy rrol-2-essigsäurc
Ein Gemisch aus 129 g (0,52 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
und 88 g (1,1 Mol) 50%iger Natriumhydroxydlösung in 800 ml Äthanol und 500 ml Wasser werden etwa 18 Stunden lang
unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wobei langsame Ammoniakentwicklung stattfindet. Dann wird die
Lösung auf etwa 500C abgekühlt und durch Zugabe
von 110 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefällte Produkt,
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 193 bis 195° C (unter Zersetzung). Ein
zweiter Anteil des Produktes wird durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten, so daß eine Gesamtausbeute
von 67%, bezogen auf die theoretische Ausbeute, resultiert.
Analyse für C14H11ClNO3:
Berechnet ... N 5,05%;
gefunden .... N 5,06%.
gefunden .... N 5,06%.
Beispiel 36
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methy lpyrrol-2-acetat
Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methy lpyrrol-2-acetat
Eine Suspension von 55,4 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure, 44 ml absolutem Äthanol,
1 g p-Toluolsulfonsäure und 650 ml Benzol wird
während 7 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Cyclohexan
umkristallisiert, wobei Äthyl-5-(p-chlorbenzoyl)-l-methyl-2-acetat
als gelber Feststoff mit dem Schmelzpunkt 74 bis 76° C erhalten wird.
Beispiel 37
Methyl-5-(p-chlorbenzoy I)-1 -methy lpyrrol-2-acetat
Methyl-5-(p-chlorbenzoy I)-1 -methy lpyrrol-2-acetat
450 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan, die aus 43 g (0,2 Mol) N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid
nach dem in Organic Synthesis, Bd. 4, John Wiley und Sons, S. 250 bis 252 (1963), beschriebenen
Verfahren erhalten wurde, wird tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 18,1 g (0,13 Mol) 1-Me-
10
thylpyrrol-2-essigsäure in 100 ml wäßrigem Methanol
gegeben, wobei man die Temperatur auf etwa 00C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das
Gemisch dreimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält
man etwa 14,5 g eines öligen Rückstandes von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat, das ohne Reinigung
weiter umgesetzt wird.
10,5 g p-Chlorbenzoylchlorid gibt man tropfenweise
zu einer gekühlten Suspension von 8 g (0,06 Mol) Aluminiumchlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die erhaltene
Lösung wird schnell, aber tropfenweise zu einer Lösung von 7,6 g (0,05 Mol) Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat
in 30 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei man die Temperatur unterhalb 10° C hält. Das
Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann in 3n-Salzsäure gegossen und das erhaltene
Gemisch mit Äther extrahiert. Die ätherische Fraktion wird nacheinander mit N,N-Dimethyl-l,3-propandiamin,
mit 3n-Salzsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Feststoff,
Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-acetat
durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Fp. 122 bis 125° C.
B e i s ρ i e 1 38
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methy lpyrrol-2-acetamid
Ein Gemisch aus 12,4 g (0,05 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetonitril
und 8 g einer 50%igen Natriumhydroxydlösung in 50 ml Wasser
und 75 ml Methylalkohol wird 45 Minuten lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Feststoff
wird aus der heißen Lösung abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 8,5 g
(62%) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-acetamid
mit dem Schmelzpunkt 250 bis 2530C (Zersetzung).
Analyse für C14H13ClN2O2:
Berechnet ... N 10,13%;
gefunden N 9,97%.
Berechnet ... N 10,13%;
gefunden N 9,97%.
45
5-(p-Ch1orbenzoyl)-l-methylpyrrol-
2-essigsäureäthylamid y,
Eine Suspension von 6,0 g (0,02 Mol) des Natriumsalzes von 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
in 100 ml trockenem Benzol wird mit 2,1 ml (0,025 Mol) Oxalylchlorid in 100 ml Benzol behandelt.
Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt, filtnert, im Vakuum verdampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen.
Das benzolische Gemisch gießt man in 50 ml einer Lösung von 70%igem Äthylamin in 200 ml
Wasser. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält
man etwa 2,0 g 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäureäthylamid
in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188° C.
Analyse für C16H17ClN2O2:
Berechnet ... C 63,05, H 5,62, N 9,20%;
gefunden .... C 63,06, H 5,61, N 9,14%.
gefunden .... C 63,06, H 5,61, N 9,14%.
5-(p-Chlorbenzoyl)-1 -methy lpyrrol-2-essigsäurediäthylamid
Zu einer Lösung von 6,1 g (0,02 Mol) 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäure
in 100 ml Chloroform gibt man 3,8 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid. Das Gemisch wird über Nacht unter Rühren und
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand schnell zu einer Lösung
von 22 ml Diäthylamin in 50 ml Wasser gegeben, während man das Gemisch von außen mit einem Eisbad
kühlt. Dabei fällt 5-(p-Chlorbenzoyl)-l-methylpyrrol-2-essigsäurediäthylamid
als Feststoff aus, der isoliert und durch Umkristallisieren aus Methylcyclohexan
(unter Behandlung der Lösung mit Tierkohle) gereinigt wird. Fp. 82 bis 850C.
Analyse für C18H21ClN2O2:
Berechnet ... C 64,96, H 6,36, N 8,41%;
gefunden C 65,02, H 6,38, N 8,20%.
gefunden C 65,02, H 6,38, N 8,20%.
Beispiel 41
l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
l-Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril
Eine Lösung von 8,43 ml (0,067 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid
und 88,8 g (0,067 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man bei einer Temperatur
von 5° C während einer Dauer von 5 Minuten zu einer Lösung von 13,0 g (0,067 Mol) 1-Benzylpyrrol-2-acetonitril
in 50 ml 1,2-Dichloräthan. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann
schnell während 3 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird in ein Eis-Salzsäure-Gemisch
gegossen und dann nitriert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform gewaschen. Die
vereinigten organischen Fraktionen werden nacheinander mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylaminlösung, verdünnter
Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, aus dem die gewünschte
Verbindung durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxyd mit einem Benzol-Äther-Gemisch,
im Verhältnis 50:50 als Elutionsmittel, isoliert
wird. Durch Eindampfen der Eluate erhält man 1 -Benzyl-5-(p-chlorbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril als
gelben Feststoff, der aus Methanol umkristallisieri wird und dann einen Schmelzpunkt von 106 bis 108° C
aufweist.
509683/8
OROR
Claims (6)
- Patentansprüche:.1. S-Aroyl-pyrrol-^-essigsäurederivate der allgemeinen Formell(I)in der Ar einen gegebenenfalls durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppe, eine Methylmercapto-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituierten Phenylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Benzylgruppe und R2 eine Cyaiigruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CO—X bedeutet, in der X eine Hydroxy-, Niederalkoxy-, Amino-, Mono- oder Di-niederalkylaroinogruppe ist, sowie deren therapeutisch verwendbare Salze.
- 2. S-ip-ChlorbenzoylJ-l-methylpyrrol^-essigsäure.
- 3. 5-(m-Calorbenzoyl)-1 -methylpyrroi-2-essigsäure.
- 4. 5-(o-Chlorbenzoyl)- l-methyrpyrrol-2-essigsäure.
- 5. 5 - (2',4' - Dichlorbenzoyl) - 1 - methylpyrrol-2-essigsäure.
- 6. 5-(p-Brombenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essigsäure.7/'5_(p-Fluorbenzoyl)-1 -methylpyrrol-2-essig-T5 - (P -Wetnojybenzoyl) - 1 - methylpyrrol- ^ liethylbenzoyl) - 1 - methylpyrrol- -1 -meihylpy rrol-2-essig-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65607467A | 1967-07-26 | 1967-07-26 | |
| US65607467 | 1967-07-26 | ||
| US74134868A | 1968-07-01 | 1968-07-01 | |
| US74134868 | 1968-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1770984A1 DE1770984A1 (de) | 1972-04-06 |
| DE1770984B2 DE1770984B2 (de) | 1975-05-22 |
| DE1770984C3 true DE1770984C3 (de) | 1976-01-15 |
Family
ID=
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