DE2015568C3

DE2015568C3 - S.e-Dimethoxyindazol-S-carbonsäureamide

Info

Publication number: DE2015568C3
Application number: DE2015568A
Authority: DE
Inventors: Geb. Petoecz Lujza Dr. Erdelyi; Andras Dipl.-Chem. Gelleri; Peter Goeroeg; Laszlo Magdanyi; Laszlo Pallos
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1970-04-01
Publication date: 1975-02-20
Also published as: GB1301882A; FR2038107A1; NL146161B; SE386440B; DE2015568A1; CA918664A; DE2015568B2; PL80614B1; US3705175A; NL7004647A; DK123820B; SE402287B; AT295529B; CH550804A; CS188303B1; FR2038107B1; JPS4920590B1; AT304542B

Description

Die Erfindung betrifft neue 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamide und entzündungshemmende Mittel, Schmerzlinderungsmittel, die Darmtätigkeit hemmende Mittel, die Magen- und Schleimsekretion verhindernde Mittel, die Körpertemperatur senkende Mittel und Appetitzügler.

Es sind bereits von diesen Verbindungen verschiedene substituierte lndazol-3-carbonsäureamide bekannt, welche z. B. in der Weise erhalten wurden, daß aus Isatin durch Zugabe der äquivalenten Laugenmenge sowie darauffolgendes Diazotieren und Zinnchloridreduktion und Ringschluß die Indazol-3-carbonsäure hergestellt wurde, welche zuerst mit einem Halogenierungsmittel und dann mit Dimethylamin umgesetzt wurde (J. Am. Chem. Soc. 74, 2009 [1952]; 66, 350 [1940]).

Ähnliche Verbindungen wurden aus Indazol-3-carbonsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid und einem Amin hergestellt (Zs. Obscs. Hirn. 31, 201 [1961]). Ferner wurde ebenfalls aus Indazol-3-carbonsäure der Methylester hergestellt, dieser wurde in mit Ammoniak gesättigtem Alkohol 20 Stunder lang (in einem Carius-Rohr) erwärmt, und das Produkt wurde durch Vakuumsublimation gereinigt (Gazz. Chim. Hai. 93, 3 [1963]).

überraschenderweise wurde nun festgestellt, daC die im folgenden festgelegten neuen lndazol-3-car bonsäureamidderivate ein breites Spektrum von über legenen pharmakologischen Wirkungen haben.

Gegenstand der Erfindung sind 5,6-Dimethoxy indazol-3-carbonsäureamide der allgemeinen Forme

H₃C-O

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylalkylreste, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, stehen, wobei die beiden letztgenannten Reste 1 oder 2 Methyl-, Methoxy- oder Chlorsubstituenten aufweisen können, und Q Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidir oder N'-methylsubstituierten Piperazinring darste len und Q Wasserstoff bedeutet.

Feiner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, besti hend aus einer oder mehreren Verbindungen nac dem Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Tri gerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln, vorgesehen.

Durch die folgenden Tabellen werden die ve

schiedenen therapeutischen Wirkungen der erfindungsgtmäßen Verbindungen zahlenmäßig veranschaulicht.

Toxizität, entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkungen

Die Toxizität (bei intraperitonealer Verabreichung) wurde an Mäusen während einer Kontrolle von Stunden bestimmt. Die entzündungshemmende Wirkung wurde mittels der an Ratten entwickelten eine Kaolin-Ödem-Verhinderung herbeiführenden Dosis und die schmerzstillende Wirkung wurde an Mäusen mittels der im Laufe von Essigsäure- »Schmerzkrümmungs«-Versuchen wirksamen Dosis veranschaulicht.

Verbindung

S.o-DimethoxyindazolO-carbonsäure-p-toluidid ..

S^-Dimethoxyindazol^-carbonsäurecyclohexylamid

S^-Dimethoxyindazol^-carbonsäure-n-hexylamid 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-[/^-(3'.4'-di-

methoxyphenyl)-äthylamid]

S.o-DimethoxyindaEol-S-carbonsäure-N'-methyl-

piperazid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/i-phenyl-

äthylamid

5,6-Dimethoxyindazoi-3-carbonsäurepiperidid ....

S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsaure-zi-phenylisopropylamid

... .. Toxi/ilal LD_S,-Wert in mg Va	Kaolin intraperi- loneale Dosis in mg kg	Odem % Ver hinderung	Essigs »Schmerzk inira- periloneale Dosis in mg kg
3000	400	19	200
600	100	Jl	100
750	100	12	100
3000	400	33	200
385	50		25
1500	100	24	50
780	100	27	50
j 3000	250	51	50

% Verhinderung

40 80

93 79

Die Darmtäligkeit hemmende Wirkung

nach der Methode on S t i c k η e y an Mäusen

untersucht

Verbindung

S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-

N'-methylpiperazid

S.ö-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-

/i-phenyläthylamid

S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-

piperidid

S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-

/?-phenylisopropylamid

Schleimsekretion
gemäß Richter an Mäusen untersucht

Inira-

pcrilonealer ED_S,-Wert in

mg kg Verbindung

85

73

115

86 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/i-phenyläthylamid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäu repiperidid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/i-phenylisopropylamid

Intra-

perilonealer

D_x- Wert

mg/kg

100 100 450

Senkung der normalen Körpertemperatur an Ratten untersucht

Verhinderung der Magensekretion gemäß S h a y an Ratten untersucht

Verbindung

S.o-Dimcthoxyindazol^-carbonsäurc-,i-phenylathylamid

5,6-Dimcthoxyindazol-3-carbonsäurcpiperidid

S.o-Dimethoxyindazol-.l-carbonsüure-/(-phenylisopropylamid

Intraperitonealer ED_S,-Wer( in mg kg

40 100 200

Verbindung	Dosis in mg/kg	Tem peratur senkung C
^ς 6-Dimcthoxyindazol-3-carbon- säurc-N'-methylpiperazid 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbon- säure-/(-phenyläthylamid 5.6-Dimcthoxyindazol-3-carbon- siiurcpipcridid S.o-Dimethoxyindazol-S-carbon- säurc-/i-phenylisopropylamid ..	100 25 50 50	-1.4 -3,5 -1,8 -2,2

Im folgenden werden die ausfuhrliche Unter- zündungshemmeuden und schmerzstillenden ' suchung sowie der Vergleich mit bekannten Arznei- kungen verschiedener erfindungsgemäßer Vei mitteln an Hand identischer Prüfungen der ent- düngen veranschaulicht.

Entzündungshemmende Wirkung des 5,6-DimethoxyindazoI-3-carbonsäure-/i-phenylisopropylamids

Verbindung	Untersuchung	Iniraperitoneale Dosis in mg"kg	% Verhinderung	ED₅₁, in mg kg 184	LD,, ED_S
5,6-Dimethoxy- indazoi-3-carbon- säure-/i-phenyl- isopr^pylamid	Carraghenin-Ödem an Ratten	50 150 300	32,7 45,2 64,4	40	16.3
Phenylbutazon	Generalisiertes bzw. allgemeines Dextran-Ödem an Ratten			440	5.37
Acetylsalicylsäure	lokales Dextran-Ödem	200	44,0	9	1.13
l-(p-Chlorbenzoyl)- 5-methoxy- 2-methylindol- 3-essigsäure	Formalin-Ödem				3,9
5,6-Dimethoxy- indazol-3-carbon- säure-#-phenyl- isopropylamid	Kaolin-Ödem Adjuvant-Arthritis	100	42,7
5,6-Dimethoxy- indazol-3-carbon- säure-/i-phenyl- isopropylamid	200	76,9
5,6-Dimethoxy- indazol-3-carbon- säure-^f-phenyl- isopropylamid	200	59,4
5,6-Dimethoxy- indazol-3-carbon- säure-/i-phenyl- isopropylamid 5,6-Dimethoxy- indazol-3-carbon- säure-//-phenyl- isopropylamid	250 100	51,2 starke Ver hinderung	- —

Entzündungshemmende Wirkung des 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbons;iure-/;-phenyläthylamids

Verbindung

5,6-Dimclhoxyindazol-3-carbonsa'ure-//-phenylalhylamid

l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/;-phenyläthylamid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsaure-/i-phenyläthylamid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/;-phenyläthylamid

Untersuchung

Carraghenin-Ödcm an Ratten

Verhinderung der Ausbildung des Granulomsackes

Adjuvant-Arthritis

(Hemmung der

Entstehung)

Adjuvant-Arthritis

(Hemmung der

Entstehung) Pcmriilc Dosis in mgkg

ED₁₀ = K)O

LD₅₀HD

>

ED₃₀ =

200

*) Gemessen am Vislar-Stamm.
**) Gemessen am Sprague-Dewlcy-Stamm.

Entzündungshemmende Wirkung verschiedener 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamide

beim Carraghenin-Ödem-Versuch

Verbindung

l-Aeetyl-S.o-dimethoxyindazol^-carbonsäure-^-phenyläthylamid

5,6-DimelhoxyindazoI-3-carbonsäureamid ..

5,6-DimethoxyindazoI-3-carbonsäurebenzylamid

lö-Dimethoxyindazol^-carbonsäure-(3'-phenylpropy|)-amid

⁵^"^Dlrnethoxyindazol-3-carbonsäure-

[/H3'.4'-dimethoxyphenyl)-äthylamid]

Acetylsalicylsäure

Phenylbutazon

-(p-Chlorbenzoyl )-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure

Dosieriingsarl

peroral peroral

inlra peritoneal peroral peroral

peroral

LD₅₁, in mg/kg (Maus)	Dosis in mg/kg	% Verhinde
>3000	300	30.3
1350	200	23.5
900	200	26.9
>3000	200	31,8
3000	400	32.7
500	200	44.0
220	90	47.0
28	4.5 9.0	30.0 50.0

ι · ',ν ι

Entzündungshemmende Wirkung weiterer 5.6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamide beim Carraghenin-Ödem-Versuch

Verbindung

S.o-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-p-toluidid 5.6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureanilid

LD₅₀Jn rag/kg

(Maust

3(XX) 500

Perorale Dosis in

mg/kg

die eine 15% übersteigen! Hemmung hervorruft

>300

300

509 mm

Fortsetzung

Verbindung

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäuiecyclohexylamid

S.o-Dimethoxyindazol-S-carbonsüure-N'-methylpipera/id . S.o-Dimethoxyindazol-.Vcarbonsäurepiperidid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-N-(p-chlorbenzyl)-N-(isopropyl)-amid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/Hp-chlorphenyl)-äthylamid

5,6-Dimelhoxyindazol-3-carbonsäure-N-(//-phenylälhyI)-N-(p-chlorbenzyl)-amid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-N-(/;-phenyIäthyl)-N-(benzyl)-amid

Acetylsalicylsäure

Phenylbutazon

l-(p-Chlorbenzoy!)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsa'ure

LD₅₁, in mg/kg (Maus]	Pcrorulc Dosis in mg,· kg die eine 15% übersteigende Hemmung hervorruft
600	100
1300	200
> 3000	<2(X)
> 6000	300
2000	200
> 3000	200
> 3000	> 300
500	200
220	90
28	4.5

Schmerzstillende Wirkung des 5,6-DimethoxyindazolO<arbonsäure-/<-phenylisoprc>pylarnids

Verbindung

S^-DimethoxyindazoI-S-carbonsäure-^-phenylisopropylamid

Acetylsalicylsäure

S.o-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure-/i-phenylisopropylamid

5.6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/i-phenylisopropylamid

Morphin

Codein

UniersLichung

Essigsäure-»Schmerzkriimmung<' an Mäusen

Bianchi-Tcst an Mäusen

elektrische Schwanzstimulation an Mäusen

ED₅₁₁ in mg/kg	LD₅., ED₅₁₁
12,5	240
35,0	14.3
200,0
200	15,0
15	61.3
55	5.45

Schmerzstillende Wirkung des S-o-Dimethoxyindazol^Vcarbonsaure-zi-phenylathylamids

Verbindung

5.6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-/f-phenyläthylamid

Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon

l'ntersiichune

Essigsäure-

»Schmerz-

krümmung«

Perorale Doms in mg kg

100 200 Hemmung

35,0
53.0

ED₅₁, m mg kg

150

400 >200

LD,,

6.67

1.25 1.07

Verbindung

5,6-Dimethoxyindazol-3-curbonsäure-//-phenyläthylamid

5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-ß-phenyläthylamid

Acetylsalicylsäure

Phenylbutazon

Untersuchung

Bradykinin-

»Schmerz-

krümmung«

Fortsetzung

Perorale Dosis in mg/kl!

Randall-Sellitto

% Hemmung

36,0
82,0

ED₅,, in
mg/kg

150

205

LCVED₅₀

6,67

345

2,44

4,90

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden.

Nach einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Acylamidderivat der allgemeinen Formel

H₃C-O

H₁C-O

R₂ (II)

worin R₁ und R₂ wie in der allgemeinen Formel I festgelegt sind und R₃ Tür eine Aminogruppe bzw. ein mit einer Mineralsäure gebildetes Salz des Amins oder für einen alkyl- oder arylsubstituierten Formiminorest steht, mit salpetriger Säure oder einem Alkylester von salpetriger Säure der allgemeinen Formel

lösung bei einer 0⁰C nicht überschreitenden Temperatur umgesetzt wird, worauf das erhaltene Indazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Q fiir Wasserstoff steht, in üblicher und an sich bekannter Weise (z. B. mittels Kristallisierens, Fällens bzw. Extrahierens) ausgeschieden und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise (durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid) in ein acetyliertes Derivat übergeführt wird.

Ein Teil der Ausgangsverbindungen ist neu, die anderen sind bereits bekannt, diese 2-Aminophenylacetamidderivate der allgemeinen Formel II können jedoch in an sich bekannter Weise hergestellt werden (beispielsweise nach Chem. Ber. 74, 500 [1941]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können selbstverständlich auch nach anderen Verfahren hergestellt werden.

So können sie beispielsweise aus Estern der allge-

■ meinen Formel

R₄- ONO

(ΠΙ)

Il

H₃C-O C-C-OR₅

VVh₂

worin R₄ fiir Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Q Wasserstoff bedeutet, kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein N-acetyliertes Derivat übergeführt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann zweckmäßigerweise bei etwa 20C oder einer niedrigeren Temperatur in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure bzw. Fluorborsäure, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel oder Aufschlämmungsmedium für die Reaktion können Wasser, Mineralsäuren, niedere Alkohole, Carbonsäuren, Ketone oder Äther bzw. ein Gemisch derselben gleichermaßen verwendet werden.

Als besonders vorteilhaft erwies sich diejenige Variante des Verfahrens, bei welcher eine Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Salzsäure Essigsäure-Gemisch mit wäßriger Alkalinitrit-H₃C-O

) R,

(IV)

worin Rj wie oben festgelegt ist und R₅ für einen niederen Alkylrest steht, durch Umsetzen derselben mit salpetriger Säure oder einem niederen Ester von salpetriger Säure der allgemeinen Formel III hergestellt werden. Durch Umsetzen des erhaltenen Indazolcarbonsäurederivates der allgemeinen Formel

H₃C-O

H,C-O

il

C-OR,

(V)

worin R₅ wie oben festgelegt ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

wird die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher Q für Wasserstoff steht und R, und R₂ wie oben festgelegt sind, erhalten. Die so hergestellte Verbindung kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein N-acetylier:es Derivat übergeführt werden.

Die 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel V sind neue Verbindungen. Die beim letztgenannten Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten 2-Amino-4,5-dimetho\yphenylessigsäureester der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen (s. beispielsweise J. Chem. Soc. 1967, 1424) oder, falls sie neu sind, können sie in bekannter Weise hergestellt werden.

Gemäß einer anderen Verfahrensweise können die 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamide (Verbindungen der allgemeinen Formel I) auch so hergestellt werden, daß 4-Aminoveratrol nach dem Verfahren von Sandmeyer (Helvetica Chim. Acta, 2, 237 [1919]) zu 3\4' - Dimethoxy - 2 - hydroxyiminoacetanilid umgesetzt wird, welches dann unter Anwendung von Schwefelsäure, Phosphorsäure und PoIyphosphorsäure zu 5,6-Dimethoxyisatin cyclisiert wird. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Alkali, dann mit salpetriger Säure und schließlich mit einem Reduktionsmittel, vorteilhafterweise Zinnchlorid, wird die neue 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure (Verbindung der Formel VlI) erhalten.

erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei welcher R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind und Q für Wasserstoff steht, kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein N-acetyliertes Derivat übergeführt werden.

Gemäß einer ebenfalls an sich bekannten Verfahrensweise wird ein Nitril der allgemeinen Formel

H₃C-O

H₃C O

(VI)

C-OH

H₁C-O

(VII)

Aus dieser 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure und einem Amin der allgemeinen Formel

R₁

rs worin R₃ wie oben festgelegt ist, mit salpetriger Säure oder einem niederen Alkylester von salpetriger Säure der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Nitrilgruppe des erhaltenen neuen 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurenitrils wird nach einem an sich bekannten Verfahren in die Gruppe

O R₁

Il /

- c ■- N

\

übergeführt, so daß also das Säureamid der allgemeinen Formel I erhalten wird.

Die überführung der Nitrilgruppe in die obige Säureamidgruppe kann auch in der Weise erfolgen, daß S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäurenitril mit einer Säure oder Base zu der bereits erwähnten 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure hydrolysiert wird. Die weitere Umsetzung dieser Verbindung wurde bereits oben beschrieben.

Das 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäurenitril kann auch der bei Nitrilen allgemein bekannten Hydrolyse, durch welche die Verbindung der allge-

meinen Formel I, bei welcher R₁ und R₂ sowie Q sämtlich Wasserstoff bedeuten, erhalten wird, unterworfen werden. In diesen Verbindungen kann der Wasserstoff, fur den Q steht, wie bereits erwähnt gegebenenfalls durch eine Acetylgruppe ersetzt wer-

den.

Weiterhin kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R₁, R₂ und Q sämtlich Wasserstoff bedeuten, durch ein an sich bekanntes Hydrolyseverfahren in eine Indazolcarbonsäure der Formel VIl übergeführt werden, aus welcher durch Umsetzen mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

H-N

gegebenenfalls in Gegenwart eines Carbodiimides, vorteilhafterweise von N.N'-Dicydohexylcarbodiimid, kann die Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden. Im Falle der Verwendung eines Carbodiimides wird die Umsetzung vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur und in einem Lösungsmittel beispielsweise Äthylacetat, Pyridin. Dioxan. Dimethylformamid bzw. Aceton, durchgeführt. Falls kein Carbodiimid verwendet wird, kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden, in diesem Falle ist jedoch das Reaktionsgemisch zu erwärmen. Die worin R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind, jedoch von Wasserstoff verschieden sind, in der oben beschriebenen Weise die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei welcher R, und R₂ mit Ausnahme von Wasserstoff die wie oben festgelegten Bedeutungen

haben können und Q für Wasserstoff steht, hergestellt werden kann. In diesen Verbiadungen kann der Wasserstoff, für den Q steht, gegebenenfols durch eine Acetylgruppe ersetzt werden.

Als weitere Möglichkeit kann die Carboxylgruppe der 5,6-Dimethoxyindazol-3-cnrbonsäure in an sich bekannter Weise in eine niedere Estergruppe, d. h. die S.o-Dimethoxyind^zolO-carbonsäure, in die Verbindung der allgemeinen Formel V übergeführt werden, aus welcher durch Umsetzen mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

in der bereits erwähnten Weise diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind und Q für Wasserstoff steht, erhalten werden können. Diese Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in N-acetylierte Derivate übergeführt werden. Ferner kann die S^-DämethoxyindazoW-carbonsäure vorteiihafterweise mit Halogenierungsmitteln, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid bzw. Phosphortribromid, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 20 bis 120 C, umgesetzt werden. Das erhaltene 5,6,5'.6'-Tetramethoxydiindazolo[2,3-a,2'.3'-d]pyrazin-7.14-dion (ebenfalls eine neue Verbindung) wird ausgeschieden. Mit dem Amin der allgemeinen Formel

Η— Ν

ergibt diese Verbindung die Indazolderivate der allgemeinen Formel 1, bei welchen R₁ und R₂ wie oben festgelegt sind und Q für Wasserstoff steht. Diese Verbindungen können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in N-acetylierte Derivate übergeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können unter Verwendung von bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Trägersubstanzen und Hil.sstoffen in Arzneimittel übergeführt werden.

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindüngen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurde einer gekühlten Suspension von 16,8 g (0,0668 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-essigsäureisopropylamid in 150 cm³ Wasser 15 cm³ konzentrierte Salzsäure zugetropft. Dem erhaltenen hellfarbigen Brei wurde unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von —5 bis O⁰C die Lösung von 5 g Natriumnitrit in 10 cm³ Wasser zugesetzt. Nach einigen Minuten wurde eine bräunlichgrüne Lösung erhalten, welche 15 Minuten unter Kühlen und dann weitere 15 Minuten ohne Kühlen gerührt wurde. Sodann wurde das Gemisch mit 100 em³ Wasser verdünnt und durch Zugabc von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die beim Kühlen ausgeschiedenen Kristalle wurden liltriert und getrocknet.

So wurden 16,4g (93% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäureisopropylamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 191 bis 193 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₃H₁₇N₃O₃ (263,303):

Berechnet ... C 59.22, H 6,51, N 15.95%;
gefunden .... C" 58,64, H 6,67, N 15,54%.

Beispiel 2

Es wurde einer gekühlten Suspension von 23,8 g (0,084 MoI) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-essigsäureanilid in einem Gemisch von !00 cm³ Eisessig und 100 cm³ Methanol unter Rühren 20 cm³ konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und dann wurde bei einer unter O^1-C liegenden Temperatur die Lösung von 8 g Natriumnitrit in 15 cm³ Wasser zugegeben. Nach 15 Minuten wurde mit dem Kühlen aufgehört, und das Gemisch wurde noch 2 Stunden gerührt.

Es wurde mit 50G cm³ Wasser verdünnt und im Kühlschrank kristallisiert. In dieser Weise wurden 22,2 g (88% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurea.iilid, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Alkohol Dimethylformarr id-Mischung bei 221 bis 222 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₆H₁₅N₃O₃ (297,320):

Berechnet ... C 64.56, H 5,85. N 14.13%,
gefunden .... C 64.02. H 5.45. N 13.79%.

B c i s ρ i e 1 3

Es wurden 10.3 g (0.032 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl) - essigsäure - ρ - chloranihd in 100 cm³ Methanol und 300 cm' Essigsäure mit 10 cm³ SaIzsäure und dann mit der Lcii-ung von 3 g Natriumnitrit in 10 cm³ Wasser in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt, und im übrigen wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise vorgegangen. So wurden 8.6 g (87% der Theorie) 5,6-Dimcthoxyindazol-3-carbonsäure-p-chloranilid. welches nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 258 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₆H₁₄ClN₃O₃ (331,769):

Berechnet ... C" 57,92. H 4.26. Cl 10.68%:
gefunden .... C 58.62. H 4.52. Cl 10,51%.

Beispiel 4

Es wurden 10 g (0,034 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-essigsäure-n-hexylamid unter Verwendung einer Mischung aus 50 cm³ Methanol und 50 cm Eisessig, von 10 cm³ konzentrierter Salzsäure und 3 g Natriumnitrat in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt, nach dem Verdünnen mit Wasser wurde jedoch die Lösung mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Der so erhaltene Auszug wurde nach dem Eindampfen kurze Zeit mit iOcni³ Essigsäureanhydrid erwärmt und nach Beendigung der exothermen Reaktion unter Vakuum eingedampft, dem Rückstand wurden 50cm³ Äthanol und 10 cm³ 40%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es wurde mit 200 cm³ Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. So wurden 7 g (67% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-n-hcxylamid. welches n.ich dem Um-

kristallisieren aus einem Benzol Petroläther-Gemisch bei 123 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₆H₂₃N₃O₃ (305,384):

Berechnet ... C 6\58, H 7,59, N 13,76%; gefunden .... C 63,27, H 7,41, N 13,91%.

Beispiel 5

Es wurden einer Lösung von 12 g (0,04 Mol) (2 - Amino - 4,5 - dimethoxyphenyl) - essigsäurebenzylamid in 200 cm³ Eisessig unter Rühren 5 cm³ Isopropylnitrit zugesetzt. Die Temperatur stieg bis 35 C an. Die dunkle Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf 50 cm³ Eiswasser gegossen. So wurden 10,9 g (87% der Theorie) S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäurebenzylamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 186 bis 188 C schmolz, erhalten.

Beispiel 9

20

Analyse Tür C₁₇H₁₇N₃O₃ (311,347):

Berechnet ... C 65,58. H 5,53, N 13.49%;
gefunden .... C 65,60, H 6,48. N 13,21%.

Beispiel 6

Es wurden 9 g (0,031 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenylj-essigsäurecyclohexylamid in einem Gemisch von 100 cm³ Eisessig und 20 cm³ Methanol mit 3 cm³ konzentrierter Salzsäure und einer wäßrigen Lösung von 2,5 g Natriumnitrit in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise behandelt. So wurden 8,6 g (92% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurecyclohexylamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzo] bei 178 bis 180 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₆H₂₁N₃O₃ (303,368):

Berechnet ... C 63,58, H 7,59, N 13.76%;
gefunden .... C 63.65, H 7,39. N 13,91%.

Beispiel 7

Es wurden 10 g (0,034 MoI) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureaniIid in 20 cm³ Essigsäureanhydrid bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit 50 cm³ Alkohol gewaschen. So wurden 8,7 g (83% der Theorie) 1 -Acetyl-S.o-dimethoxyindazolO-carbonsäureanilid erhalten. Schmelzpunkt: 253 bis 254°C.

Analyse für C₁₆H₁₇N₃O₄ (315,336):

Berechnet ... C 60,94, H 5,43, N 13,32%;
gefunden .... C 61,84, H 5,21, N 13,50%.

Beispiel 8

Aus 16,3 g (0,054MoI) (2-Amino-4,5-dimethoxyph <:nyl)-essigsäure-p-toluidid wurden durch Zugabe von 100 cm³ Essigsäure, 10 cm³ Methanol, 15 cm³ konzentrierter Salzsäure und Verwendung einer Lösung von 4 g Natriumnitrit in 10 cm³ Wasser, wobei wie im Beispiel 2 beschrieben verfahren wurde, 10 g (60% der Theorie) 5,6-Dimcthoxyindazol-3-carbonsäure-p-toluidid, welches nach dem Umkristallisieren aui Äthanol bei 260⁰C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₃ (311,347):

Berechnet ... C 65,58, H 5,53. N 13,49%;
gefunden .... C 65.52. H 5,17, N 13,91%.

Es wurden 2,g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-p-chloranilid in 10 cm³ Essigsäureanhydrid bis zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze init wenig Äther vermischt. Nach dem Umkristallisieren der ausgeschiedenen 2 g (90% der Theorie) 1 -Acetyl-S^-dimethoxyindazol^-carbonsäure-p-chloranilid aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid wurde ein bei 3 C schmelzendes Produkt erhalten.

Analyse Tür C₁₈H₁₆ClN₃O₄ (373,807):

Berechnet:

C 57,84, H 4,26, Cl 9,49. N 11,24%;
gefunden:

C 57,75, H 4,83, Cl 9,44, N 11,60%.

Beispiel 10

Es wurden 57 g (0,27 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl(-acetamid in 500 cm³ Wasser suspendiert und dann unter Kühlen und Rühren mit 70 cm³ konzentrierter Salzsäure vermischt. Dem Gemisch wurde die Lösung von 21 g Natriumnitrit in 50 cm³ Wasser bei einer Temperatur unter 0 C unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren wurden 500 cm³ Wasser und so viel Ammoniumhydroxyd zugegeben, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches 5 betrug. Das ausgeschiedene 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Sein Gewicht nach dem Trocknen betrug Si g (95% der Theorie). Schmelzpunkt: 223 C nach dem Umkristallisieren aus Methanol.

Analyse für C₁₀H₁₁N₃O₃ (221,222):

Berechnet ... C 54,29, H 5,01, N 18,99%;
gefunden .... C 54.81. H 5,48, N 19,00%.

Beispiel Il

Durch die Behandlung von 2 g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid in 10 cm³ Essigsäureanhydrid in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise wurden 2 g (83% der Theorie) l-Acetyl-5,6-dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid. welches bei 263 C schmolz, erhalten.

Analyse Tür C₁₂H_nN₃O₄ (263,260):

Berechnet ... C 54,75, H 5,01, N 15,96%;
gefunden .... C 54,79, H 5,25, N 15,40%.

Beispiel 12

Es wurden 2 g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid in einem Gemisch von 20 cm³ Chloroform und 5 cm³ Essigsäureanhydrid 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen schieden sich 2,1 g (88% der Theorie) des Produktes, welches dem nach Beispiel 11 hergestellten Produkt entsprach, aus.

35

40

Beispiel 13

Es wurden 2 g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid in einem Gemisc'i von 20 cm³ Chloroform und 5 cm³ Acetylchlorid 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen schieden sich 2 g (83% der Theorie) des Produktes, welches mit dem nach Beispiel 11 erhaltenen Produkt identisch war, aus.

Beispiel 14

Es lvurden 5,3 g (0,02 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenylj-essigsäurediäthylamid in einem Gemisch von 50 cm³ Methanol und 50 cm³ Eisessig und 10 cm³ konzentrierter Salzsäure mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Natriumnitrit in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 3,8 g (68% der Theorie) 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäurediäthylamid, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 143⁰C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₄H₁₉N₃O₃ (277,330):

Berechnet ... C 60,63, H 6,90, N 15,16%;
gefunden .... C 60,61, H 7,17, N 14,80%.

Beispiel 15

Durch Behandlung des Produktes des Beispieles 14 in dei' im Beispiel 7 beschriebenen Weise wurde 1 - Acetyl - 5,6 - dimethoxyindazol - 3 - carbonsäurediäthylamid (Ausbeute: 83% der Theorie), welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan bei 120 bis 121 C schmolz, erhalten.

Analyse für C₁₆H₂₁N₃O₃ (319,37):

Berechnet ... C 60,17, H 6,61, N 13,15%;
gefunden .... C 60,24, H 6,42, N 13,02%.

B e i s ρ i e 1 16

Es wurden 15 g (0,04 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl) - essigsäure - [ß - (3\4' - dimethoxyphenyl)-äthylamid] in einem Gemisch von 100 cm³ Essigsäure. 10 cm³ Methanol und 5 cm³ konzentrierter Salzsäure mit 4 g Natriumnitrit umgesetzt, wobei gemäß Beispiel 2 verfahren wurde. So wurden 14 g (91% der Theorie) S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäure -\_fi- (3',4' - dimethoxyphenyl) - äthylamid], welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 157 bis 159°C schmolz, erhalten.

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O₅ (385,428):

Berechnet ... C 62,32, H 6,01. N 10,90%;
gefunden .... C 62,17, H 6,53, N 11,25%.

Beispiel 17

Es wurden einer Lösung von 9 g (0,03 Mol) (2 - Amino - 4,5 - dimethoxyphenyl) - essigsäurebenzylamid in 50 cm³ Eisessig unter Rühren 4 cm³ Isopentylnitrit zugesetzt. So wurden, indem wie im Beispiel 5 verfahren wurde, 6,8 g (73% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurebenzylamid mit den im erwähnten Beispiel identischen Analyseergebnissen erhalten.

Beispiel 18

Es wurden 8,7 g (0,03 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-essigsäure-N'-methylpiperazid in 50 cm³ Eisessig 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 30" C mit 4 cm³ Isopropylnitrit gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 500 cm³ Eiswasser gegossen, der pH-Werl wurde mit Ammoniak auf 9 eingestellt, und dann wurde mit 3 χ 20 cm³ Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann unter Kühlen mit salzsaurem Äthanol angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. So wurden 7,2 g (71% der Theorie) 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure - N' - methylpiperazidhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 297°C.

Analyse für C₁₅H₂₁ClN₄O₃ (340,805):

Berechnet:

C 52,86, H 6,21, CI 10,40, N 16,21%;
gefunden:

C 52,31, H 6,15, CI 10.62, N 16,45%.

Beispiel 19

Es wurde S^-Dimethoxyindazol-S-carbonsäureäthylester nach einer der folgenden Verfahrensweisen hergestellt

a) Durch Lösen von 2,9 g (0,012 Mol) 2-Aminohomoveratrumsäureäthylester in 30 cm³ eines Gemisches von Alkohol und Eisessig im Verhältnis von 1:1, Kühlen auf -6° C, Zugabe von 2 cm³ konzentrierter Salzsäure und tropfenweises Zumischen einer Lösung von 0,9 g Natriumnitrit in 6 cm³ Wasser wurde eine dunkelblaue Lösung erhalten. Nach ' ₂stündigem Weiterrühren bei dieser Temperatur verschwand im Laufe des anschließenden langsamen Erwärmens auf Zimmertemperatur die blaue Farbe, und es schied sich reichlich ein weißer Niederschlag aus. Die Lösung wurde mit Wasser auf das Dreifache verdünnt, filtriert, und es wurde mit Wasser gewaschen. In dieser Weise wurden 2,4 g (80% der Theorie) rohes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222°C erhalten, welches durch Umkristallisieren aus 40 cm³ Nitromethan 2,2 g (73% der Theorie) 5,6- Dimethoxyindazol - 3 -carbonsäureäthy 1-ester mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 224 C ergab.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂O₄ (250.26):

Berechnet ... C 57,57. H 5.63. N 11,19%:
gefunden .... C 57.64. H 5,72. N 11.37%.

b) Es wurden 11g (0,05 Mol) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure in einem Gemisch von 250 cm³ Äthanol und 5 cm³ Schwefelsäure 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und die beim Kühlen ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und mit Äther gewaschen. So wurden 10 g (80% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazoi - 3 - carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt: 223⁰C.

Analyse für C₁₂H₁₄N₂O₄ (250,26):

Berechnet ... C 57,57. H 5,63, N 11,19%;
gefunden .... C 57,64, H 5,72, N 11,37%.

Dann wurde ein Gemisch von 0,25 g (0,01 Mol) nach einer der Verfahrensweisen a) und b) hergestellten 5,6- Dimethoxyindazol-3-carbonsäureäthylester und 5 cm³ n-Hexylamin 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, der Aminüberschuß wurde abdestilliert, und nach Behandlung des restlichen Öls mit 2 cm' Cyclohexan wurde 0,22 g eines weißen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113'C erhalten. Nach 2maligem Umkristallisieren aus der 5fachen Toluolmenge wurde 0,16 g (52% der Theorie) S.d-Dimethoxyindazol-S-carbonsäuren-hexylamid erhalten. Schmelzpunkt: 120 bis I22°C.

Analyse für C₁₆H₂₃N₃O₃ (305,38):

Berechnet ... N 13.76%:
gefunden N 13.56%.

Beispiel 20

Es wurde 0,25 g (0,01 Mol) nach einer der Verfahrensweisen a) und b) des Beispieles 19 hergestellter 5,6 - Dimethoxyindazo! - 3 - carbonsäureätliylester mit 5 cm³ frisch dest'üiertem Cyclohexylamin 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und das restliche öl wurde mit 2 cm³ heißein Methanol behandelt und filtriert; das Produkt wurde mit 10cm³ Wasser gefallt. So wurde 0,26 g rohes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 163^CC erhalten, aus welchem durch Umkristallisieren aus 3 cm³ Toluol und danach aus 2 cm³ Nitromethan 0,14 g (46% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurecycIohexylamid gewonnen wurde. Schmelzpunkt: i 69 bis 171°C

Analyse für C₁₀H₂,N,O₃ (303,36):

Berechnet ... N 13,85%;
gefunden N 13,50%.

Beispiel 21

Es wurde 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure nach einer der folgenden Verfahrensweisen hergestellt.

a) Es wurden 15,3 g (0,1 Mol) 4-Aminoveratrol in einem Gemisch von 500 cm³ Wasser und 10 cm³ Schwefelsäure mit 16 g Chloralhydrat und 7 g Hydroxylaminhydrochlorid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und der erwünschte Niederschlag wurde abfiltriert, in eiskalter 3%iger Natronlaugelösung gelost, unter Kühlen mit 3%iger Salzsäure gefällt, filtriert und unter Rühren und Beibehalten der Temperatur von 40" C in 100 cm³ 90%ige Schwefelsäure gegossen. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 5 Minuten lang bei einer Temperatur von 80"C gerührt und auf Eis gegossen, und der ausgeschiedene Niederschlag wurde in 100 cm³ Wasser suspendiert und durch tropfenweise erfolgende Zugabe einer wäßrigen Laugenlösung gelöst. Nach Zugabe von 6 g NaNO₂ wurde das Gemisch mit Eis auf +5⁰C gekühlt und einer verrührten und im voraus auf 0"C gekühlten Lösung aus 200 cm³ Wasser und 12 cm³ Schwefelsäure zugegossen. Die Reaktion war von einer lebhaften Schaumbildung unter gleichzeitiger Ausscheidung eines gelblichen Niederschlages begleitet. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 50 g SnCl₂ in 300 cm³ Salzsäure zugegossen, und das Rühren wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Das Ganze wurde mit einer Laugenlösung alkalisch gema :ht, bei 70' C gerührt, abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Das Gewicht der ausgeschiedenen 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure betrug 5 g, und nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmolz das Produkt bei 249⁰C.

Analyse für C₁₀H₁₀N₂O₄ (222,21):

Berechnet ... N 12,61%;
gefunden .... N 12,57%.

b) Es wurden 10,5 g (0,05 Mol) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamid in einem Gemisch von 20 cm³ Essigsäure und 40 cm³ konzentrierter Salzsäure 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann mit 300 cm³ Wasser versetzt. Nach dem Kühlen schieden sich aus dem Rcaklionsgcmisch 7,5 g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure, welche dem nach der Verfahrensweise a) erhaltenen Produkt entsprach, in kristalliner Form aus.

c) Es wurden 2,5 g (0,01 MoI) 5,6-Dimeihoxyindazol-3-carbonsäureäthylester in 10 cm³ 10%iger Natronlauge 3 Stunden lang gekocht. Die erhaltene Lösung wurde unter Kühlen mit 3%iger Salzsäure angesäuert, wodurch 1,8 g 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure erhalten wurde. Diese entsprach dem nach der Verfahrensweise a) erhaltenen Produkt.

Dann wurden 4,4 g (0,02 MoI) nach einer der Verfahrensweisen a), b) und c) hergestellte 5,6-Diniethoxyindazol-3-carbonsäure mit 5 cm³ /f-Phenyläthylamin in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 140 bis 160 C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, und danach wurde mit verdünnter Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Nach dem Umkristallisieren des ausgeschiedenen amorphen Produktes aus Alkohol wurden 3,2 g (50% der Theorie) 5,6-DimethoxyindazoI-B-carbonsäure-^-phenyläthylamid erhalten. Schmelzpunkt: 184 C.

Analyse für C₁₈H₁₉N₃O, (325,35):

Berechnet ... C 66,45. H 5,89. N 12.92%; gefunden .... C 66,01, H 6,33. N 12.58%.

Beispiel 22

Es wurden 11 g (0,05 Mol) nach einer der Verfahrenswcisen a), b) und c) des Beispieles 21 hergestellte 5.6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure in 50 cm³ Thionylchlorid 3 Stunden lang unter Sieden gerührt. Von der erhaltenen festen Masse wurde der Thionylchloridüberschuß verdampft, der Rückstand wurde in Benzol suspendiert, und dann wurde das Lösungsmittel wiederholt abdestilliert. Das erhaltene gelbbraune amorphe Material wurde in 100 cm³ Dioxan suspendiert. Nach Zugabe von 8 cm³ Benzylamin wurde das Gemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Sodann wurde es in II Eiswasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene 5.6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäurebenzylamid entsprach dem gemäß Beispiel 5 erhaltenen Produkt.

45

Beispiel 23

Es wurden 2.2 g (0,01 Mol) nach einer der Verfahrensweisen a), b) und c) des Beispieles 21 hergestellte 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure und

2 g n-Hexylamin in 50 cm¹ Dioxan suspendiert und mit der Lösung von 2,2 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ Dioxan versetzt. Nach einigen Stunden dauernde Rühren wurde das Ganze über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure versetzt, wodurch er feet wurde. Nach dem Filtrieren und Trocknen sowie Umkristallisieren aus Toluol wurden 1,5 g (50% der Theorie) 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäure-n-hexylamid, welches dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt entsprach, erhalten.

Beispiel 24

Aus 2,3 g (0,012 Mol) (2-Amino-4,5-dimethoxyphenyl)-acetonitril wurden durch gemäß Beispiel 19

erfolgendes Arbeiten 22 g (90% der Theorie) 5,6-Dih

dem Umkristallisieren
Produkt bei 218° C.

aus Alkohol schmolz das

Analyse für C₁₀H₉N₃O₂ (203,21):

Berechnet ... C 59,10, H 4,46, N 20,68%; gefunden .... C 59,40, H 4,81, N 20,20%.

Dann wurden 2 g (0,01 Mol) 5,6 - Dimethoxyindazol-3-carbonsäurenitril in 10 cm³ konzentrierter Salzsäure 1 Stunde lang auf eine Temperatur von 50 bis 60° C erwärmt, die erhaltene Lösung wurde einige Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach mit 100 cm³ Wasser verdünnt und mit Ammoniak neutralisiert. Das Gewicht des ausgeschiedenen S.o-Dimethoxyindazol-S-carbonsäureamides betrug 1 g. Schmelzpunkt: 223°C. Es entsprach dem gemäß Beispiel 10 hergestellten Produkt.

Beispiel 25

Es wurde gemäß Beispiel 19 verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß statt n-Hexylamin Piperidin verwendet wurde. So wurde 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäurepiperidid, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 92°C schmolz, erhalten.

Analyse Tür Q₅H₂₀N₃O₃ (290,33): Berechnet ... C 62,05, H 6,94, N 14,47%;
gefunden .... C 62,38, H 6,80, N 14,99%.

Beispiel 26

Es wurde gemäß Beispiel 22 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß statt Benzylamin /i-Phenylisopropylamin verwendet wurde. Das erhaltene 5,6 - Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure - β - phenylisopropylamid schmolz nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 186⁰C.

Analyse für C₁₉H₁₉N₃O₃ (337,36):

Berechnet ... C 67,64, H 5,68, N 12,46%;
gefunden .... C 67,34, H 5,45, N 13,16%.

B e i β ρ i e 1 27

Es wurde gemäß Beispiel 22 vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß statt Benzylamin N-Methylpiperazin verwendet wurde. Das erhaltene 5,6-Dimethoxyindazol - 3 - carbonsäure - N' - methylpiperazid wurde in Äther in ein salzsaures Salz übergeführt. Schmelzpunkt: 298°C.

Analyse für C₁₅H₂₀N₄O₃ · HCl (340,81):

Berechnet:

C 52,86, H 6,21, Cl 10,40, N 16,44%;
gefunden:

C 52,25, H 6,84, Cl 10,03, N 16,63%.

509608/139

Claims

Patentansprüche: 1. 5,6-Dimethoxyindazol-3-carbonsäureamide der allgemeinen Formel

H,C—O

H₃C-O

worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Alkylreslemit 1 bis ό Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Phenylaikylreste, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, stehen, wobei die beiden letztgenannten Reste 1 oder 2 Methyl-, Methoxy- oder Chlorsubstituenten aufweisen können, und Q Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder N'-methylsubstituierten Piperazinring darstellen und Q Wasserstoff bedeutet.

2, Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.