DE2137538A1 - Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendimg und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendimg und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Description
Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie
ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue substituierte Methoxyaminderivate einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung, insbesondere
als Mittel zur Senkung des Histamin-, Serotonin- und Dopaminspiegels, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Bekanntlich entfalten das Histamin, Serotonin, Dopamin
(und Nor-Adrenalin) bei physiologischen und pathologischen Vorgängen eine wesentliche Wirkung. Im lebenden Organismus ist
die Histaminbildung eine Funktion der Tätigkeit des Enzymes
spezifische Decarboxylase (Histiaindecarboxylase) und die Bildung des Serotonines, Dopamines (und Nor-A drenalines) eine
Funktion der Tätigkeit des Enzymes aspezifische Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase) (S. M. Rapoport: Medizinische Biochemie, 3·
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Auflage, Seiten 465, 718 und 762 1/1965J]. Einzelne substituierte
Benzyloxyamine haben eine hemmende Wirkung sowohl auf die
Tätigkeit der spezifischen als auch die der aspezifischen Decarboxylase (E. L. Schumann und Mitarbeiter: J. Med. Chem. 7>
329 £1964]). Eine wirksame Substanz dieser Verbindungsgruppe
ist das 3~Hydroxy-4-brombenzyloxyamin (R. J. Levine und Mitarbeiter:
Biochem. Pharmacol. 14, 139 L1965J).
Ein allgemeiner Weg zur Herstellung der Benzyloxyamine besteht
darin, daß ein am Stickstoffatom eine Schutzgruppe aufweisendes Derivat des Hydroxylamines (Benzhydroxamsäure,
N-Hydroxyurethan beziehungsweise N-Hydroxyphthaiimid) mit einem
substituierten Benzylhalogenid umgesetzt und danach die Schutzgruppe abgespalten wird (A. 0. Ilvespää und A. Marxer:
Chimia, ;18, 1 £1964]).
Es wurde nun festgestellt, daß Methoxyamine, die als Substituenten
einen durch Hydroxy- und Carbalkoxygruppen substituierten Benzolring aufweisen, eine sehr starke hemmende
. Wirkung auf die spezifische Decarboxylase (Histidindecarboxylase)
und die aspezifische Decarboaqjrlase (DOPA-Decarboxylase) haben.
Die Toxizität der Verbindungen ist niedrig, was hinsichtlich ihrer therapeutischen Anwendung sehr wichtig ist.
b Gegenstand der Erfindung sind daher Methoxyaminderivate
der allgemeinen Pormel
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worin R^. für einen Methyl- oder Äthylrest steht und X Wasserstoff
oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Salze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, bei welchen R^. für einen Methylrest
steht und X Wasserstoff bedeutet.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehrere der obigen ^ejcbjLadungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten beziehungsweise aus dieser beziehungsweise diesen bestehen, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen in vitro und in vivo sowohl die spezifische als auch die aspezifische Decarboxylase
und bewirken infolgedessen eine Senkung des Histamin-, Serotonin- und Dopaminspiegels. In erster Linie
wird der Histaminspiegel beeinflußt; so wird beispielsweise
eine 30 bis 60%-ige Verminderung der Histamxnkonzentration
des Magens und der Lunge herbeigeführt. Da das Histamin die
Vermittler- beziehungsweise Mediatorsubstanz einiger sehr wichtiger physiologischer Vorgänge ist und im Pathomechanismus
mehrerer Humankrankheiten eine Rolle spielt, kommt der den Histaminspiegel senkenden Wirkung dieser Verbindungen sowohl
vom Gesichtspunkt der Therapie als auch von dem der physiologischen Forschung aus eine sehr große Bedeutung zu.
Die den Histaminspiegel senkende Wirkung dieser Verbindungen offenbart sich vor allem in der Verminderung der Magensalzsäuresekretion
und von Entzündungsvorgängen, es zeigt sich aber unbedingt eine günstige Wirkung in jedem Zustand,
in welchem eine Histaminuberproduktion besteht, beispielsweise
im Falle eines Mastocytomes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Ausführungsform
der Erfindung in der Weise hergestellt werden,
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daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R^ und X wie oben festgelegt sind, mit einer Säure der
allgemeinen Formel HP1 worin P für Chlor oder Brom steht,
und Formaldehyd umgesetzt wird, die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
H2C - P
C-O-H1
III
worin R,
P und X wie oben festgelegt sind, mit einem
Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel
N-OH
worin R2 für Wasserstoff steht und R, eine Carbäthoxygruppe
bedeutet oder R^ und R3 zusammen eine Phthaloyl-, Isopropyliden-
oder o(-Hydroxybenzylidengruppe darstellen, umgesetzt
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wird und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel
IV
worin R^ , Hp , R, und X wie oben festgelegt sind, im Falle
daß R2 und R, zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen, einer
Hydrazinolyse beziehungsweise in den übrigen Fällen einer Hydrolyse unterworfen wird und gegebenenfalls das so erhaltene
substituierte Methoxyamin in ein therapeutisch brauchbares Salz überführt wird.
Die Verbindungen der Formel II können vorzugsweise wie folgt in die Verbindungen der Formel III überführt werden:
Die Verbindung der Formel II wird im Überschuß von konzentrierter Salzsäure oder konzentrierter Bromwasserstoffsäure
suspendiert und nach Zugabe von Paraformaldehyd wird das Gemisch auf 25 bis 600C erwärmt. Nach Ablauf der Reaktion scheiden
sich die Verbindungen der FormelHI in la?istalliner Form
aus und können durch Filtrieren leicht abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel III können zweckmäßigerweise wie folgt in die Verbindungen der Formel IV überführt werden:
Wenn R* und R, zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen, das
heißt die Verbindung der Formel ,N-OH N-Hydroxy-
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phthalimid ist, dann wird die Halogenverbindung der Formel III in Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Triäthylamin,
vorzugsweise bei einer Temperatur von O bis 8O0C,
mit dem N-Hydroxyphthalimid umgesetzt. Wenn Rp und R, zusammen
eine Isopropyliden- beziehungsweise ^-Hydroxybenzylidengruppe
darstellen, dann ist die Verbindung der Formel
H3
Acetonoxim beziehungsweise Benzhydroxamsäure, die zweckmäßigerweise
in Gegenwart einer basischen Substanz, beispielsweise eines Natriumalkoholafces, und vorzugsweise unter Verwendung des
entsprechenden Alkoholes als Lösungsmittel, mit der Verbindung der Formel III umgesetzt werden. Die günstigste Reaktionstemperatur
ist die Siedetemperatur des Lösungsmittels. Wenn R2 für
Wasserstoff steht und R, eine Carbäthoxygruppe bedeutet, das
heißt die Verbindung der Formel ^N-OH N-Hydroxyurethan
ist, dann wird die Halogenverbindung der Formel III zweckmäßigerweise
in Gegenwart einer basischen Substanz, beispielsweise eines Alkalihydroxydes, und vorzugsweise bei einer Temperatur
von 20 bis 1000C mit dem N-Hydroxyurethan umgesetzt. Als Lösungs-
f mittel für die Umsetzung können vorzugsweise Methanol oder
Äthanol oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser verwendet werden.
Die Überführung der Verbindungen der Formel IV in die Verbindungen
der Formel I kann zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt werden: Im Falle daß R2 und R, zusammen eine Phthaloylgruppe
darstellen, kann die Hydrazinolyse vorzugsweise mit Hydrazinhydrat durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, für die
Umsetzung Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel zu verwenden. Die vorteilhafteste Temperatur der Hydrazinolyse ist der Siedepunkt
des Lösungsmittels. Im Falle daß Rp und R3. zusammen eine
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Isopropyliden- oder £-Hydroxybenzylidengruppe darstellen oder
Ep für Wasserstoff steht und R^ eine Carbäthoxygruppe bedeutet,
wird die Hydrolyse vorzugsweise in einer Salzsäure enthaltenden wäßrig-methanolischen oder wäßrig-äthanolischen Lösung durch
einige Stunden dauerndes Siedenlassen durchgeführt.
Zur Herstellung der Salze werden nicht toxische, also pharmazeutisch brauchbare Säuren verwendet. Beispielsweise
können als anorganische Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure und als organische Säuren
p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Milchsäure verwendet werden. Die Herstellung der Salze kann in an sich-be- (
kannter Weise erfolgen. Wenn das substituierte Methoxyamin durch saure Hydrolyse der Verbindung der Formel IV hergestellt
wird, wird das Salz durch Eindampfen der Lösung nach der Hydrolyse und darauffolgendes Umkristallisieren des Rückstandes
erhalten. Wird dagegen die Verbindung der Formel I als Base gewonnen, dann wird diese Base in Wasser oder in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel gelöst und diese Lösung wird mit der Lösung der Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
oder in Wasser versetzt. Sollte das Salz nicht kristallisieren, dann wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der
Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschrän- '
kung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 (2-Hydroxy-5-carboinethoxy)-benzyloxyamin
Verfahrensweise 1 Stufe A
Es wurden einem Gemisch von 15*2 g (0,1 Mol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester
und 1JO cnr konzentrierter Salzsäure bei
5°C 3>3 g (0,11 Mol) Paraformaldehyd zugesetzt. Danach
wurde das Gemisch 2,5 Stunden lang bei 50 bis 55° C gerührt
und dann über Nacht stehengelassen, abgesaugt, mit Wasser öfters gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18,2 g (91% der
Theorie) roher 3-Cflilormethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Dichloräthan:
bis 1490C.
Stufe B
Es wurde einem Gemisch von 19 g (0,095 Mol) nach der Stufe A hergestelltem J-Chlormethyl-^-hydroxybenzoesäuremethylester,
50 cm* Dimethylformamid und 15>5 g (0,095 Mol)
N-Hydroxyphthalimid bei einer Temperatur von 5°C und unter
Rühren während 50 Minuten 10,1 g (0,1 Mol) trockenes Triäthyl
amin zugetropft, worauf das Gemisch 4 Stunden lang bei Zimmer
ψ temperatur gerührt und dann 3 Tage lang stehengelassen wurde.
Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gründlich durchgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 22,8 g
(73,3% der Theorie) N-[(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyj-phthalimid;
Schmelzpunkt: 194 bis 196°C. Wenn die Dimethylformamidmutterlauge
mit dem 5-fachen Volumen V/asser vermischt wurde, konnten weitere 1,93 g (6,2% der Theorie)
desselben Produktes gewonnen werden; Schmelzpunkt; 192 bis 1930C.
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Stufe C
Es wurde ein Gemisch von 16,35 g (0,05 Mol) nach der Stufe B
hergestelltem N-£(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy]- -phthalimid, 3,6 g (0,0525 Mol) 75%-igem Hydrazinhydrat und
50 cur Äthanol 2,5 Stunden lang gerührt und zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abkühlen gewonnene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit wenig Äthanol gewaschen, getrocknet und dann mit 100 cnr 4%-iger wäßriger Salzsäure verrührt und abgesaugt. Die
wäßrig-salzsaure Lösung wurde mit festem Kaliumbicarbonat
neutralisiert. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser öfters gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10,95 g
(67% der Theorie) (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150,5
bis 152°C.
Verfahrensweise 2 Stufe A
Es wurden 2,3 g'TOil Grammatom) Natrium in 50 cnr
Methanol gelöst und der Lösung wurden 7>3 g (0,081 Mol) Acetonoxim zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt
und dann wurden bei einer Temperatur von 25 bis 30°C 20,05 g (0,1 Mol) nach der Stufe A der Verfahrensweise 1
dieses Beispieles hergestellter 3-·Chlormethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
während 15 Minuten zugegeben. Danach wurde die Lösung 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem
Erkalten wurde der Niederschlag abgesaugt und die methanolische Mutterlauge wurde unter Vakuum bei einer Badtemperatur
von 70°C eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 cur Dichloräthan gelöst und mit 3 x 100 cnr Wasser extrahiert. Die
organische Phase wurde abgetrennt und über ausgeglühtem Kaliumcarbonat getrocknet. Die nach dem Entfernen des Trockenmittels
erhaltene Lösung wurde bei einer Badtemperatur unter 70°C unter Vakuum einge engt. Der ölartige Rückstand bestand
aus 14,46 g (61% der Theorie) rohem 0-[(2-Hydroxy-5~carbo-
- 10 -
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methoxy)-benzyl] -acetonoxim.
Stufe B
Es wurde ein Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) nach der Stufe A hergestelltem 0-f(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyIl-acetonoxim,
7. 7.
100 cnr Methanol und 15 cmr konzentrierter Salzsäure 2 Stunden
lang zum Sieden erhitzt und dann wurde die Lösung unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 500C eingeengt. Der Rückstand
wurde in 50 cnr Wasser aufgenommen und filtriert. Der Lösung
wurde bis zur Sättigung Kaliumbicarbonat zugesetzt und dann wurde die Lösung einige Stunden lang im Eisbad gekühlt. Der Nie-
^ derschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 4,33 g (44% der Theorie) ^-Hydroxy^-carbomethoxy^benzyloxyamin; Schmelzpunkt
nach dem Umkristallisieren aus Ithanol: 150 bis 151°C.
Verfahrensweise 3 Stufe A
Es wurden 13,7 S (0,1 Mol) Benzhydroxamsäure in einer
' aus 2,3 g (0,1 Grammatom) Natrium und 90 cur absolutem Ithanol
hergestellten Natriumäthylatlösung gelöst. Der Lösung wurden während 15 Minuten 20,05 g (0,1 Mol) nach der Stufe A der
Verfahrensweise 1 des Beispieles 1 hergestellter 3-0hlormethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
zugesetzt und dann wurde W das Gemisch 3»5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Niederschlag abgesaugt und die Lösung wurde unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 700C eingedampft.
Der gewonnene glasartige ßückstand bestand aus 20,2 g (67% der Theorie) roher 0-[(2-Hydroxy-5-ca.rbomethoxy)-benzyl"]-
-benzhydroxamsäure.
Stufe B
Es wurde ein Gemisch von 15*05 g(0,05 Mol) nach der Stufe
A hergestellter 0-f(2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzylJ-
-benzhydroxamsäure, 80 cnr Methanol und 20 cnr konzentrierter
Salzsäure 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und dann wurde die
- 11 -
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Lösung unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 50 G einge-
x dampft» Der Rückstand wurde mit 50 cnr Wasser verrührt und
abgesaugt. Die -Lösung wurde mit 2 χ 10 cnr Äther extrahiert.
Der wäßrigen Phase wurde bis zur Sättigung Kaliumbicarbonat zugesetzt
und die erhaltene Lösung wurde einige Stunden auf Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute: 4,77 g (48,5% der Theorie) (2-Hydrox7-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol: 150 bis 151,5°C
Verfahrensweise 4 Stufe A-
Es wurden 21 g (0,2 Mol) N-Hydroxyurethan in 100 cnr
Methanol gelöst. Dann wurden 40,1 g (0,2 Mol) nach der Stufe A der Verfahrensweise 1 des Beispieles 1 hergestellter 3-Chlormethyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester
zugesetzt und anschließend wurden unter Rühren und Kühlen mit kaltem Wasser im Laufe von
15 b'is 20 Minuten 28 g (0,2 Mol) 40%-ige wäßrige Kalilauge zugetropft.
Darauffolgend wurde das Gemisch 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch unter
Vakuum bei einer Badtemperatur unter 600G eingedampft und der
Rückstand wurde in einem Gemisch von 100 cnr Wasser und 200 cnr
Chloroform aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 2 χ 100 cnr Wasser extrahiert und über ausgeglühtem Kaliumcarbonat
getrocknet. Die nach dem Entfernen des Trockenmittels erhaltene Lösung wurde bei einer Badtemperatur von 600C unter
Vakuum eingedampft. Das als Rückstand gewonnene äußerst viskose öl bestand aus 32,82 g (61% der Theorie) rohem N-[(2-
-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy]-urethan.
Stufe B
Es wurde ein Gemisch von 26,9 S (0,1 Mol) nach der vorangehenden Stufe A erhaltenem N-i(2-IIydroxy-5-carbomethoxy)-
-benzyloxy]-urethan, I50 chi* Methanol und 30 cnr5 konzentrierter
Salzsäure bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung (etwa
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3,5 Stunden) zinn Sieden erhitzt und dann wurde unter Vakuum bei
einer Badtemperatur unter 7O0C eingedampft. Der Rückstand wurde
in 100 cur Wasser aufgenommen und nach dem Filtrieren wurde die weitere Aufarbeitung in der bei der Stufe B der Verfahrensweise
2 des Beispieles 1 angegebenen Weise durchgeführt. Ausbeute: 9,89 g (50,2% der Theorie) (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-
-benzyloxyamin; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol: 150 bis 152°C.
(2-Hydroxy-5-carbäthoxy)-benzyloxyamin
Stufe A
Es wurden einem Gemisch von 33,2 g (0,2 Mol) 4-Hydroxybenzoesäureäthylester
und 200 cnr 48%-iger Bromwasserstoffsäure unter Rühren bei einer Temperatur von 10 bis 15°C 6,6 g
(0,22 Mol) Paraformaldehyd im Laufe von 30 Minuten zugesetzt
und dann wurde das Gemisch bei 25°C noch 6 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gründlich
gewaschen und getrocknet. Das in dieser Weise gewonnene Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Dichloräthan und Äthylacetat
2-mal umkristallisert, wodurch 28,1 g (54,1% der Theorie) 3-BΓommethyl-4-hydroxybenzoesäureäthylester gewonnen
wurden; Schmelzpunkt: 144 bis 147°C.
Stufe B
Es wurden 10,5 g (0,1 Mol) N-Hydroxyurethan in 100 cm*
Methanol gelöst und der Lösung wurden 25,9 g (0,1 Mol) in der vorangehenden Stufe A hergestellter 3-Brommethyl-4-hydroxybenzoesäureäthylester
zugesetzt und anschließend wurde ein Gemisch von 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat und 100 cnr
Methanol im Laufe von 15 Minuten unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die v/eitere Aufarbei-
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tung in der in der Stufe A der Verfahrensweise 4 des Beispieles 1 angegebenen V/eise durchgeführt. Nach dem Abtreiben
des Chloroformes blieb das rohe N-£(2-Hydroxy-5-carbäthoxy)-
-benzyloxyj-urethan in Form einer glasartigen Masse zurück;
Ausbeute: 13,02 g (46% der Theorie).
Stufe C
Es wurde ein Gemisch von 14,15 g (0,05 Mol) in der vorangehenden
Stufe B hergestelltem N-[(2-Hydroxy-5-carbäthoxy)- -benzyloxy]-urethan, 80 cnr Äthanol und 16 cnr konzentrierter
Salzsäure bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung (etwa 3 Stunden) zum Sieden erhitzt und dann wurde das Gemisch
unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 70°C eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 cm^ Wasser verrührt und
abgesaugt. Die Lösung wurde mit 2 χ 100 cnr Äther extrahiert
und die wäßrige Phase wurde bei einer Badtemperatur von 50 bis 60°C unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wurde aus wasserhaltigem Isopropanol umkristallisiert, wodurch 6,58 g (53t2% der Theorie) (2-Hydroxy-5-carbäthoxy)-
-benzyloxyaminhydrochlorid gewonnen wurden; Schmelzpunkt: 248 bis 251°C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
(2,3-Dihydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
(2,3-Dihydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin
Stufe A
Es wurde eine aus 38,27 g (0,228 Mol) 3,4-Dihydroxybenzoe-
säuremethylester, 14,1 g (0,468 Mol) Paraformaldehyd und
■z
152 cnr konzentrierter Salzsäure bestehende Suspension unter
152 cnr konzentrierter Salzsäure bestehende Suspension unter
Einleiten von Chlorwassersbffgas bei einer Temperatur von 12 bis 180C 2 Standen lang gerührt. Dann wurde die Suspension
während 30 Minuten auf 500C erwärmt und weitere 30 Minuten
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unter Rühren und Gaseinleiten auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen
und getrocknet. So wurden 23^0 g 3»4-Dihydroxy-5-chlormethylbenzoesäuremethylester
mit einem Reinheitsgrad von etwa 80% erhalten; Schmelzpunkt: 160 bis 166°C.
Stufe B
Es wurde einem Gemisch von 18,4 g (0,085 Mol) nach der vorangehenden
Stufe A hergestelltem 3»4— Dihydroxy-5-chlormethylbenzoesäuremethylester
(entspricht 23 g Produkt von 80%-igem Reinheitsgrad), 13,9 g (0,085 Mol) N-Hydroxyphthalimid und
28 cnr Dimethylformamid ein Gemisch von 8,6 g (0,085 Mol) Triäthylamin
und 9 cnr Dimethylformamid bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren während 30 Minuten zugetropft. Dann wurde das
Gemisch 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, darauffolgend 4 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und danach
in 300 cnr Eiswasser eingegossen. Der Niederschlag wurde
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23»38 g (80% der Theorie) N-[(2,3-Dihydroxy-5-carbomethoxy)-
-benzyloxy")-phthalimid; Schmelzpunkt nach dem Reinigen durch
Verrühren mit Methanol: 189 bis 1910C (unter Zersetzung).
Stufe C
| Es wurde ein Gemisch von 3*43 g (0,01 Mol) nach der vorangehenden
Stufe B hergestelltem N-['(2,3-Dihydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxy]]-phthalimid,
0,7 cnr (0,0105 Mol) 76,3%-igem Hydrazinhydrat und 25 cirr Äthanol 1 Stunde lang bei
Zimmertemperatur gerührt und dann 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt und
mit wenig Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum bei einer Temperatur unter 500C eingedampft. Der Rückstand wurde
unter gelindem Erwärmen in 20 cur Äthylacetat gelöst und dann
wurden 9>4 ei5 16%-ige D-Weinsäurelösung in Isopropanol zugesetzt.
Das Gemisch wurde bei einer Temperatur unter 50°C unter Vakuum eingeengt und nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit
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trockenem Äther verrührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,02 g (55,6% der Theorie) (2,3-Dihydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin-D-bitartrat;
Schmelzpunkt: 70 bis 73°C (unter Zersetzung).
Patentansprüche
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Claims (2)
- PatentansprücheMethoxyaminderivate der allgemeinen FormelC-O-worin R^, für einen Methyl- oder Äthylrest steht und X Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie ihre therapeutisch brauchbaren Salze.
- 2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelIIworin R^ und X wie im Anspruch 1 festgelegt sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel HP, worin P für Chlor oder Brom steht, und Formaldehyd umsetzt, die in209827/1062dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelIIIworin R^ , P und X wie oben festgelegt sind, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel;n - ohworin R2 für Wasserstoff steht und R^ eine Carbäthoxygruppe bedeutet oder Rp und R, zusammen eine Phthaloyl-, Isopropyliden- oder</-Hydroxybenzylidengruppe darstellen, umsetzt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelC-O-R209827/1062IV- 18 -worin R. , IL^ ». R* und X wie oben festgelegt sind, im Falle daß R2 und R, zusammen eine Phthaloylgruppe darstellen, einer HydraζinοIyse beziehungsweise in den übrigen Fällen einer Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls das so erhaltene substituierte Methoxyamin in ein therapeutisch brauchbares Salz überführt.209827/1062
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