DE1695136B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol - Google Patents

Description

3-Amino-5-methylisoxyzol ist das Vorprodukt zur Herstellung von S-Methyl-ß-sulfanilamidoisoxazol, dem Wirkstoff einer Anzahl bekannter Arzneispezialitäten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol aus 5-Methylisoxazol. Das erfindungsgemäBe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Methylisoxazol in Gegenwart einer Mineralsäure mit tert-Butanol, tert-Butylchlorid oder Isobutylen umsetzt, das erhaltene quartäre 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-salz durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylammoniumsalz in Gegenwart einer Base in das 3-tert-Butylamino-5-methyl-isoxazol überführt und diese Verbindung mit einer Mineralsäure behandelt.

Anhand des folgenden Reaktionsschemas kann das erfindungsgemäBe Verfahren mit den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol verglichen werden.

Übersicht:

DE-OS 1695 136 (erfindungsgemäß) DE-PS 1445902

DE-OS 1445 876 (C)

DE-PS 1154482 (D)

DE-PS 1059459
(E)

H₃C-CO-CH₃ + HCOOCHj NC-CH = CH-CHj (ΥΠ)

1. NaOCHj

2. H₂NOH ■ HCl

75%

(bez. auf
HCOOCHj)

(IV)

CHj

tert,-Buianol

+ Br₂

NC —CH-CH-CH₃

Br Br

N" Il (ΠΙ)

,ΛΟ'Λ
(CHj)₃C CH₃

81,1%
(bez. auf IV)

(CHjhC —NH

81,5%

CH,

(II)

(IV)

75%

1. NaOH

2. Hydroxyharnsioff (= N-Carbamoylhydroxylamin: aus Hydroxylamin und Aethylcarbamat) CH₃

S3,l % I (H₃CO)₂SO₂

(V)

H₂N

CHj — NH

CH₃

H.N0H · HCl

CH₃

(I) HOOC

(IX)

analog

CH₃

nach Freri

(C. A. 26 11932], S. 5952)

H₂N-CO

HOOC

(IX) CH,

nuch Freri

CHjOOC

(X)

Stufen mit

H₃C₂OCO-HN

CHj

Curlius-Abbau nach Kreri (C. A. 26 [1932J, 5952)

(Xl)

CH,

Hydrolyse

Das erfindungsgemäße Verfahren (A) zeichnet sich dadurch aus, daß es in drei Reaktionsstufen mit einer Gesamtausbeute von 66% die Verbindung I aus dem bekannten 5-Methylisoxazol (IV) liefert Es hat sich gezeigt, daß es sich bei der Verbindung J um ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial handelt, da es wiederum in sehr einfacher Weise (Eintopfreaktion) mit einer Ausbeute von 75,6% aus den billigen Ausgangsmaterialien Aceton und Methylformiat erhalten wird.

Das älteste, in der DE-PS 10 59459 beschriebene Ves fahren (E) geht von 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (IX) aus, einer Verbindung, die nicht so leicht zugänglich ist wie IV und verläuft über 5 Reaktionsstufen zur Verbindung I, wobei ein Curtius-Abbau eingeschlossen ist. Obgleich die Ausbeuteangaben für die Reaktionssequenz (E) in der Literatur lückenhaft sind, ist ersichtlich, daß dieses Verfahren nicht so leistungsfähig ist wie das erfindungsgemäße. Insbesondere birgt die Verwendung des Säureazids erhebliche Gefahren in sich, auf die bereits Freri (a. a. O.) hingewiesen hat (explosionsartiger Zerfall beim Erhitzen über 112° C).

Gegenüber diesem Verfahren stellte daher das Verfahren gemäß DE-PS 11 54 482 (D) bereits eine Verbesserung dar, da es, bei Verwendung des gleichen Ausgangsmaterials, anstelle des Curtius-Abbaus einen Hofmann-Abbau vorsieht und damit die Säureazid-Stufe eliminiert. Großtechnisch gesehen stellt aber auch ein Hofmann-Abbau eine Reaktion dar, die möglichst vermieden werden sollte. Die Ausbeute über alle Stufen ist auch bei dieser Reaktionssequenz nicht sehr groß.

Beim Verfahren gemäß DE-OS 14 45 876 In (C) wird erstmals das 5-Methylisoxazol (IV) als Ausgangsmaterial verwendet, das sich, wie bereits ausgeführt, sehr einfach und in hoher Ausbeute herstellen läßt. Im Zuge des weiteren Verfahrens verläuft die N-Methylierung dann zwar noch mit sehr hoher Ausbeute, die geringen Ausbeuten der beiden Folgestufen (53,7% und 8,8%) machen dieses Verfahren aber unattraktiv.

Schließlich existiert noch ein völlig anderer, in der DE-PS 14 45 902 beschriebener Zugang zum 3-Amino-5-methylisoxazol (Verfahren B). Die Ausgangsverbindung ist hier Crotonsäurenitril, das nach Bromierung mit N-Carbomoylhydroxylamin in 75%iger Ausbeute zur Verbindung I führt. Ein Vergleich dieses Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen zeigt aber, daß es jenem sowohl aus ökonomischen wie aus ökologischen Gründen unterlegen ist. Beim Verfahren (B) wird in der zweiten Stufe N-Carbamoylhydroxy!amin benötigt, das wiederum aus Hydroxylamin und Äthylcarbamat hergestellt werden muß. Das zunächst in das Crotonsäurenitril eingeführt Brom wird im Zuge der Cyclisierung wieder vollständig eliminiert und stellt damit zusätzlich eine unerwünschte Belastung der Umwelt dar. Auch gegenüber diesem Verfahren besitzt das erfindungsgemäße Verfahren daher einen erheblichen technischen Vorteil.

Als Mineralsäuren, wie sie bei der Umsetzung von 5-Methylisoxazol mit tert.-Butanol, tert.-Butylchlorid oder Isobutylen verwendet werden können, seien beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure und Arylsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure oder p-ToIuoIsulfonsäure, genannt

Als Basen für die Überführung des quartären Isoxazoliumsalzes (III) in S-tert-Butylamino-S-methylisoxazol (II) kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate oder -biocarbonate (Natriumbicarbonat) oder aliphatische tertiäre Amine, wie Trialkylamine (Trimethylamin,Triäthylamin)in Betracht

Die Abspaltung der tert-Bu ty !gruppen aus der

Verbindung Il kann in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Jodwasser-

~> stoff, Bromwasserstoff oder, vorzugsweise. Salzsäure.

erfolgen.

Beispiel 1

ι« 24,9 g 5-Methyl-isoxazoI werden unter Rühren und Kühlung mit einem Eisbad zu 52,6 g 95%iger Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur während etwa 20 Minuten bei 5 —10"C gehalten wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren werden dann im Verlaufe von 15 Minuten bei 8 - 10° C 22.2 g tert Butanol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei 8—10"C gerührt. Schließlich wird das Bad entfernt und das Gemisch erwärmen gelassen. Die Temperatur steigt nach 18 Minuten auf ein Maximum von 41 °C und fällt dann nach 7 Minuten auf 37° C. Das Gemisch wird nun unter Rühren 2 Stunden bei 85-90°C gehalten. Nach Abkühlen unter 50°C wird das Gemisch unter Rühren in einen Kolben enthaltend 21,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 450 ml kaltes Wasser (5°C) und 180 g zerstoßenes Eis gegeben. Es wird eine Temperatur von —2° C erhalten. Zu dieser sauren Lösung fügt man im Verlaufe von 30 Minuten portionenweise 111g Natriumbicarbonat. Dabei ist keine äußere Kühlung nötig. Die Temperatur hält sich unter 6°C. Der pH-Wert der

si) Lösung beträgt zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das Gemisch wird dann im Verlaufe von 12 Minuten auf 65° C erhitzt. Während 20 Minuten wird dann eine Innentemperatur von 65—70⁰C eingehalten, worauf man 9,0 g Essigsäure auf einmal zugibt und weitere 20

r> Minuten bei 70⁰C rührt. Das Gemisch wird schließlich gekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Die Ausbeute an rohem 3-tert. Butylamino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 100-lOrC beträgt 36,Og. Zur Umkristallisation werden 31,0g Rohprodukt in 39 ml warmem Äthanol gelöst und mit 37 ml warmem Wasser behandelt. Man erhält so 29,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 101-102° C.

Ein Gemisch von 3-16^-1^^13111^0-5^611^1-150X3-zol (20,0 g) und 160 ml 6 η-Salzsäure wird in einem Kolben, der mit einem Kondenser und einer Vorrichtung zur Rückführung von Wasser und kontinuierlicher Entfernung von tert.-Butylchlorid versehen ist, gebracht.

Der Kolben wird in einem Ölbad erhitzt, dessen Temperatur in 18 Minuten auf 135°C erhöht wird. Bei dieser Temperatur beginnt die Destillation des tert-Eutylchlorids. Das Erhitzen wird fortgesetzt, indem die Temperatur des Ölbads im Verlaufe von 30 Minuten auf 15O⁰C erhöht wird. Es werden 9,5 ml tert-Butylchlorid aufgefangen. Die Reaktion wird dann durch Kühlung des Gemisches in einem Eisbad auf eine Temperatur unterhalb 10" C unterbrochen. Daj Gemisch wird hierauf unter Rühren neutralisiert, indem man vorsichtig Natriumbicarbonat (77,4 g) portionsweise im Verlaufe von 32 Minuten hinzugibt. Man läßt das Gemisch dann unter Rühren 21 ° C warm werden und extrahiert es dann dreimal mit je 60 ml Äthylacetat. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduzier-

h> tem Druck durch gelindes Erwärmen entfernt. Man erhält so 10,98 g eines bei 59-61°C schmelzenden Rückstandes. Dieses Material wird mit 22 ml heißem Benzol gelöst und dann kristallisieren gelassen. Das so

erhaltene 3-Amino-5-methyl-isoxazol (10,38 g) schmilzt bei 61 - 62,5°C unter Sintern bei 59° C.

Beispiel 2

a) Eine Suspension enthaltend 50,4 g 2-tert. Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, 14,7 g Hydroxylaminhydrochlorid und 210 ml Wasser wird in einem Eisbad unter starkem Rühren gekühlt. Dann werden im Verlaufe von 1,25 Stunden bei 4-5°C 66,3 g 25%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Der pH-Wert der resultierenden Lösung beträgt zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das Eisbad wird entfernt. Man läßt die Temperatur im Verlaufe von 20 Minuten auf 13°C steigen und gibt 1 m! Essigsäure zu. Das Gemisch wird 1,1 Stunden gerührt während welcher Zeit die Temperatur auf 22,5° C steigt und sich ein dichter weißer Niederschlag ausscheidet. Schließlich wird das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt und 20 Minuten bei 80 -90°C gerührt. Beim Kühlen im Eisbad werden braune Kristalle von 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol erhalten. Nach Filtration, Waschen im Wasser und Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxyd beträgt die Ausbeute 27,6 g und der Schmelzpunkt 98- 100⁰C. Die braune Farbe kann weitgehend entfernt werden durch kräftiges Rühren des Gemisches während einer Stunde mit 5 Volumenteilen Wasser und einem Teil Natriumbisulfit. Zur Umkristallisation wird die Substanz in 33 ml warmem Äthanol gelöst und die Lösung mit 33 ml warmem Wasser verdünnt. Schmelzpunkt 102 —103°C; Ausbeute 24,6 g.

b) Eine Lösung enthaltend 10 g 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol und 80 ml einer l:l-Lösung von konzentrierter Salzsäure-Wasser wird zum Sieden gebracht. Während 50 Minuten wird das niedriger siedende Material (vermutlich tert-Butylchlorid, das sich beim hydrolytischen Prozess bildet) abdestilliert. Es werden ungefähr 4,5 ml tert-Butylchlorid aufgefangen. Das Gemisch wird gekühlt und unmittelbar danach in einem Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Die Lösung wird mit etwa 4,5 ml einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt (pH-Wert ungefähr 10) und schließlich fünfmal mit je 40 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat werden die kombinierten Ätherextrakte im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Vakuum über Kaliumhydroxyd weiter getrocknet Das Produkt wird in 10 ml trockenem Äther gelöst und dann zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,87 g Kristalle von 3-Amino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 61 —62,5°C.

Beispiel 3

0,5 g 3-tert-Butylamino-5-methyl-isoxazol werden unter Rühren zu 5 ml in einem Eisbad gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch auf 25⁰C erwärmen gelassen. Nach 10 Minuten Stehen bei dieser Temperatur wird die trübe Mischung in ein 5 g Eis enthaltendes Gefäß gegossen, worauf mittels eines Eisbades weitergekühlt wird. Unter fortwährendem Kühlen setzt man 5 ml Wasser zu und dann tropfenweise 9,6 ml 50%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung. Innerhalb kurzer Zeit bildet sich ein dicker Niederschlag von Natriumsulfat und eine braune ölige Schicht Das Gemisch wird sechsmal mit je 10 ml Äther extrahiert Die kombinierten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,42 g eines halbkristallinen Rückstandes von rohem 3-Amino 5-methyl-isoxazo! erhält.

Beispiel 4

16,6 g 5-Methyl-isoxazol werden unter Rühren in Verlaufe von 37 Minuten bei 0 bis -2°C zu 34,6 { eisgekühlter Schwefelsäure gegeben. Unter fortgesetz tem Rühren und Kühlen werden dann im Verlaufe von f Minuten bei 0 bis -4°C 18,5 g tert.-Butylchloric zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt dit Temperatur während etwa 20 Minuten auf 23° C steigen Das Reaktionsgefäß wird mit einem Rückflußkühlei versehen und mittels eines Ölbades erhitzt. Dit Innentemperatur bleibt dank des unter RückfluC siedenden tert.-Butylchlorids bei 53°C. Es wird Chlor wasserstoff freigesetzt. Das Erhitzen wird 6,3 Stunder fortgesetzt, wobei die Innentemperatur auf 66°C steigt Das Bad wird entfernt, die Mischung 14 Stunden steher gelassen und dann wiederum unter Rühren 2 Stunder auf 85 — 88°C (Innentemperatur) erhitzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eir Gefäß gegossen, das 14,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid 160 ml Wasser und 120 g Eis enthält. Die resultierende saure Lösung wird portionenweise mit 74 g Natriumbi carbonat unter Kühlen in einem Eisbad versetzt, so daC die Innentemperatur 10 °C nicht übersteigt, was ungefähr 20 Minuten erfordert. Das Gemisch wird danr für 15 Minuten auf einem Wasserbad auf eine Innentemperatur von 60-70°C erwärmt. Nun werder

jo 6 ml Essigsäure zugegeben. Während weiteren 1 £ Minuten wird eine Innentemperatur von 70⁰C aufrechi erhalten. Nach Kühlen auf 20⁰C wird das Gemisch filtriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewascher und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Mar erhält so 20,8 g 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazo vom Schmelzpunkt 101-102⁰C. Zur Umkristallisatior wird die Substanz in 25 ml heißem Äthanol gelöst unc mit 25 ml warmem Wasser behandelt Ausbeute 19,8 g Schmelzpunkt 101 -103° C.

Die Hydrolyse des erhaltenen 3-tert-Butylamino-5-methyl-isoxazols zum 3-Amino-5-methyl-isoxazol kann auf die oben bereits angegebene Art durchgefühn werden.

Beispiel 5

a) Man gibt im Verlaufe von 15 Minuten 16,6 g 5-Methyl-isoxazol tropfenweise und unter Rühren zu 35 g 95%iger Schwefelsäure, die mittels eines Kälteba-

so des bei 5-1O⁰C gehalten wird. Das Kältebad wird entfernt und Isobutylen eingeleitet Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 30 - 35° C, wo sie durch gelindes Erwärmen gehalten wird. Nach 50 Minuten wird die Isobutylenzufuhr unterbrochen (Gewichtszunahme 7,05 g) und das Gemisch 2 Stunden bei 85-90⁰C gehalten. Dann wird das Gemisch auf 30⁰C abgekühlt und erneut Isobutylen eingeleitet (35 Minuten bei 30-35⁰C; 10 Minuten unter Erwärmen auf 50⁰C; 2 Stunden bei 50⁰C). Es werden total 10,22 g Isobutylen aufgenommen.

b) Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen gelassen und dann auf ein Gemisch enthaltend 300 ml kaltes Wasser, 14,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 g Eis gegossen. Die Reaktionstemperatur fällt auf -5° C Im Verlaufe von 30 Minuter werden dann vorsichtig und portionenweise 74 g Natriumbicarbonat zugegeben. So wird das Gemisch auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gebracht

Das Gemisch wird auf 65°C erhitzt und diese Temperatur 20 Minuten aufrecht erhalten. Dann werden 6 g Essigsäure auf einmal zugegeben. Das Erwärmen wird 20 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird auf 20 ⁰C abgekühlt, filtriert und das Produkt mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält so 23,3 g rohes S-tert.-Butylamino-S-methyl-isoxazol vom Schmelz-

punkt 97-99°C. Das rohe Produkt wird in heißem Äthanol (35 ml) gelöst und durch Zugabe von warmem Wasser (35 ml) zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 19,5 g; Schmelzpunkt 100-101⁰C.

c) Auf die bereits oben angegebene Art kann das erhaltene 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol zu 3-Amino-5-methyl-isoxazol hydrolysiert werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol aus 5-Methylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Methylisoxazol in Gegenwart einer Mineralsäure mit tert-Butanol, tert-Butylchlorid oder Isobutylen umsetzt, das erhaltene quartäre 2-tert-ButyI-5-methyl-isoxazolium-salz durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylammoniumsalz in Gegenwart einer Base in das 3-tert-Butylamino-5-methyl-isoxazol überführt und diese Verbindung mit einer Mineralsäure behandelt