<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Hydantoin-Derivaten
Die Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Herstellung von Hydantoinderivaten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 1- Amino -hydantoin -Derivaten, welche Zwischenprodukte zur Herstellung des wertvollen Bakterlostaticums 1- (5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin sind, sowie die Herstellung der letztgenannten Verbindung aus diesen 1-Amino-hydantoinen.
Bisher wurde 1- (5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin dadurch hergestellt, dass man 5-Nitro- furfuroloder dessendlacetat mit 1-Amino-hydantoin-sulfat, -hydrochlorid oder andern löslichen 1-Amino- hydantoin-Salzen in wässerig-alkoholischer Lösung zweckmässig in Gegenwart von Mineralsäuren konden- sierte. Die Herstellung der 1-Amino-hydantoin-Salze erfolgte entweder nach der Methode von Traube und
EMI1.1
deren Estern mit Hydrazin hergestellt.
Diese Hydrazin-Verbindung wird in die entsprechende 2-Semicar- bazido-essigsäure bzw. deren Ester umgewandelt, indem man sie mittels Natrium- oder Kaliumcyanat in schwach saurer oder alkalischer Lösung"cyaniert". Durch Behandlung mit Mineralsäuren erhält man aus der Semicarbazido-essigsäure bzw. deren Ester ein 1-Amino-hydantoin-Salz. Die nach diesen bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten betragen zirka 40% d. Th., bezogen auf Monochloressigsäure bzw. deren Ester ; auf das Ausgangsmaterial Hydrazin bezogen, belaufen sich die Ausbeuten auf weniger als 40%.
Erfindungsgemässe Hydantoin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
EMI1.7
alkalisches Kondensationsmittel enthält, kondensiert und daraus das Kondensationsprodukt des 1-Amino- hydantoins entweder isoliert oder gegebenenfalls durch Hydrolyse in die freie Aminoverbindung bzw. durch
<Desc/Clms Page number 2>
Erhitzen mit einem ändern Aldehyd oder Keton in das gewünschte l-Amino-hydantoin-Kondensationspro- dukt überführt. Vorzugsweise wird als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalimetall-alkoholat wie Natrium-methylat bzw.-äthylat verwendet ; die Reaktion wird bevorzugt In praktisch wasserfreiem Äthanol oder Methanol ausgeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Kondensationsprodukte des 1-Amino-hydantoins mit einem Aldehyd bzw. Keton ; diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des 1-Amino-hydantoíns und seiner Salze, welche in sehr guter Gesamtausbeute mit andern Aldehyden oder Ketonen kondensiert werden können.
Die Erfindung umfasst daher auch diehydrolyse der Kondensationsprodukte aus Semicarbazon und Halogen-essigester mittels Mineralsäure, wobei man ein Salz des 1-Amino-hydantoins erhält. Ferner umfasst die Erfindung die Umsetzung des 1-Amino-hydantoins bzw. seiner Salze mit 5-Nitro-furfurol bzw. dessen Diacetat. Das Kondensationsprodukt kann aber auch direkt mit einem andern Aldehyd oder Keton umgesetzt werden, wobei letztere die ursprünglich vorhandene Carbonylverbindung verdrängen,
Geeignete Semicarbazone sind Aceton-oder Benzaldehyd-semicarbazon ; ein geeignet substituierter Essigsäureester ist der Monochloressigsäureäthylester. Je nach Ausgangsmaterial können verschiedene 1-Amino-hydantoin-Derivate aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
Geht man vom Benzaldehydsemicarbazon aus, so erhält man die Natrium-Verbindung des l-Benzyliden-amino-hydantoins, welche durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in das freie 1-Benzyliden-amino-hydantoin übergeführt wird. Wird vom Aceton-semicarbazon ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt die Natriumverbindung des 1- Isopropylidenamino -hydantoíns ; durch einfaches Ansäuern kann das freiel-Isopropylidenaminohydantoin nicht isoliert werden. Säuert man das Reaktionsgemisch jedoch in geeigneter Weise mit Schwefelsäure an, so erhält man 1-Amino-hydantoin-sulfat ; in ähnlicher Weise können auch andere Salze isoliert werden.
Durch Zugabe von Benzaldehyd oder ändern geeigneten Aldehyden oder Ketonen zu der angesäuerten Reaktionsmischung erhält man l-Benzyliden-amino-hydantoin bzw. entsprechende Aldehyd-oder Keton-Derivate. So erhält man z. B. durch Zugabe von 5-Nitrofurfuroloder dessen Diacetat 1- (5' -Nitro-2'-fur- furyliden-amino)-hydantoin. Die letztgenannte Verbindung kann auch dadurch hergestellt werden, dass man die 1-Amino-hydantoin-Salze isoliert und sie mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen Diacetat in saurer Lö-
EMI2.1
Natrium inSOmlabsolutem Äthanol gelöst. Dann tropft man 6, 125 g Monochlor-essigsäure-äthylester mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass das Reaktionsgemisch ohne Zufuhr von Wärme siedet.
Dann lässt man 10 min unter Rückfluss sieden und fügt hierauf nochmals eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol sowie 3. 1 g Chloressigester in der oben beschriebenen Weise zu. Dann lässt man die Reaktionsmischung wieder 10 min unter Rückfluss sieden. Hierauf werden weiter 1, 15 g Natrium, gelöst in 25 ml absolutem Äthanol, und 3, 1 g Chloressigester abwechselnd in kleinen äquivalenten Portionen zugefügt, wobei man das Reaktionsgemisch nach jeder Ester-Zugabe kurz aufkochen lässt. Zum Schluss lässt man nochmals 30 min unter Rückfluss sieden. Nun wird die Hauptmenge des Alkohols abdestilliert und trocken aufbewahrt, so dass er erneut eingesetzt werden kann.
Der Rückstand wird mit verdünnter-Salzsäu- re kongosauer gemacht ; der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100-110 getrocknet.Ausbeute 18,5 g; F. 228-240 . Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhält man 13, 8 g I-Benzyliden-amino-hydantoin vomE. 253-254 .
Beispiel 2 : Man verfährt zunächst wie im Beispiel 1 beschrieben. Der nach Abdestillieren des Äthanols erhaltene Rückstand wird aber nicht direkt mit Salzsäure behandelt, sondern zur Entfernung von Nebenprodukten zunächst unter Rühren mit 200 ml zager Natronlauge versetzt. Dann filtriert man die ungelöst gebliebenen Anteile ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an (Kongo-Rot). Das ausgefallene 1-Benzyliden-amino-hydantoin wird abfiltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 15g ; F. 245-250 ;
Beispiel3 :2,03g]-Benzyliden-amino-hydantoin(hergestelltgemässBeispiel1)werdenzusammen mit 50 ml einer 10 vol.-% igen Schwefelsäure der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das De-
EMI2.2
dann auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit 50% igem Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 2,03 g 1- (5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydan- toin vom F. 2650 (Zers. ).
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 4 : 14, 5g Aceton-semicarbazon werden in einer Lösung von 2, "875 g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer solchen Geschwindigkeit in 7, 66 g Monochloressig- säure-äthylester eingetropft, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zirka 600 beträgt. Dann rührt man zirka 30min nach und erhitzt noch 5 min zum Sieden. Nun lässt man weitere 2, 875 g Natrium, gelöst in 60 ml absolutem Äthanol, sowie 7, 66 g des Chloressigesters schnell zutropfen (Temperatur zirka 50-600). Die Mischung wird 1 Stunde bei 50-600 nachgerührt und dann noch 15 min unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man 60 ml Alkohol ab und säuert den Rückstand mittels 150 ml 10 voliger Schwefelsäure an.
Nach Zugabe von 30, 5 g 5-Nitro-furfurol-diacetat wird 30 min unter Rühren auf 800 erhitzt, worauf man die Reaktionsmischung abkühlen lässt. Der gelbe Niederschlag wird
EMI3.1
gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute17, 8 g 1-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin vom F. 266-267 (Zers.).
Beispiel 5 : 10, 8 g Natrium-methylat werden unter Erwärmen in 90 ml absolutem Spiritus (methylol-vergällt) gelöst und mit 23 g Aceton-semicarbazon versetzt. Die erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 12,25 g Monochlor-essigsäure-äthylester und 30 ml wasserfreiem denaturiertem Spiritus (mit Methylalkohol vergällt) gegeben, wobei die Temperatur auf 55-600 gehalten wird. Man rührt noch 30 min bei derselben Temperatur nach. Dann werden unter dauerndem Rühren weitere 10, 8 g Natriummethylat, gelöst in 100 ml wasserfreiem denaturiertem Spiritus, sowie 12, 35 g Chloressigester bei 55-600 zugegeben. Man rührt noch 30 min bei zirka 600 nach. lässt das Reaktionsgemisch abkühlen und fügt unter kräftigem Rühren eine Mischung aus 100 ml Wasser und 22 g konzentrierte Schwefelsäure zu.
Nun erhitzt man 5 min auf zirka 78 und lässt die erhaltene Lösung abkühlen. Nach l-stündigem Rühren bei 150 werden die farblosen Kristalle abfiltriert, mit wässerigem Alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 48, 7 g ; hievon sind zirka 44% l-Amino-hydantoin-sulfat, der Rest besteht hauptsächlich aus Natriumsulfat.
Beispiel 6 : Eine Mischungaus 12, 05g5-Nitro-furfurol-diacetat, 70 ml Wasser, 10 ml konzentrierte Schwefelsäure und 50 ml Isopropylalkohol wird 15 min unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die warme Lösung einer äquivalenten Menge 1-Amino-hydantoin-sulfat (in Form des Rohproduktes, wie es nach Beispiel 5 erhalten wird) in 40 ml Wasser zugesetzt. Nun lässt man unter Rühren 30 min sieden. Nach dem Abkühlen rührt man noch 1 Stunde bei zirka 15 . Das ausgefallene 1- (5' -Nitro-2'-furfuryliden-arnino) - hydantoin wird abfiltriert, mit wässerigem Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 11. 4 g ; F. 2680 (Zers.).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.