AT236368B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Phenyl-3-(p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazols, seiner N4-Formaldehydkondensationsprodukte, sowie den Salzen und N1-Acylderivaten dieser Verbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung des neuen   2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazols, seiner N-Formaldehydkondensationsprodukte, sowie den Salzen und N-Acylderivaten dieser Verbindungen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazols der Formel : 
 EMI1.1 
 seinen    N-4. -Formaldehydkondensationsprodukten,   sowie den Salzen und N-Acylderivaten dieser Verbindungen. 



   Als Salze sind z. B. Metallsalze zu nennen, insbesondere solche mit Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. 



   Als Ni-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in denen der Acylrest ein niederer aliphatischer, oder ein aromatischer oder araliphatischer Carbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fettsäure, z. B. einer niederen Fettsäure, wie ein Carbalkoxyrest, z. B. der Carbäthoxyrest, der Propionyl-, Butyryl-,   Valeryl- oder r. aproylrest,   oder einer höheren Fettsäure,   z. B.   der Lauroyl-, Palmityl- oder Oleylrest, einer Phenylfettsäure, wie der Phenylessigsäure, oder einer Benzoesäure, wie der   Benzoesäure.   



  In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest. 



   Unter N4-Formaldehydkondensationsprodukten werden insbesondere solche Produkte verstanden, die beispielsweise durch Umsetzung von einem Mol Formaldehyd mit ungefähr 1 oder 2 Molen des p-Amino- - benzolsulfonamids erhalten werden. 



   Das neue Sulfonamid, seine   N-Formaldehydkondensationsprodukte,   die Salze und N-Acylderivate dieser Verbindungen besitzen gute chemotherapeutische Eigenschaften mit langer Wirkungsdauer. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Streptokokken Infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie sind bezüglich ihrer Wirkung   ährlichen, bekannten Ver-   bindungen überlegen. Sie zeigen einen langandauernden Blutspiegel. Sie können daher pharmakologisch oder als Heilmittel oder Prophylaktika bei Mensch und Tier Verwendung finden. Sie sind aber auch als Zusätze zu   Tierfuttermitteln   geeignet und können als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika dienen. 



   Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise gewonnen. Insbesondere geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 oder ein Dihydroderivat davon mit einer Verbindung der Formel : 
 EMI2.2 
 umsetzt, wobei X Wasserstoff oder ein durch Wasserstoff ersetzbarer Rest ist, Y und Z bei der Reaktion unter Hinterlassung der in einem von ihnen enthaltenen   Iminogruppe -NH- abspaltbare   Reste sind und Z 1 die Aminogruppe oder einen in eine solche umwandelbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindungen   in beliebiger Reihenfolge einen in die Aminogruppe überführbaren Rest Z in eine solche überführt und/ oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X durch Wasserstoff ersetzt und/oder erhaltene Dihydropyra-    
 EMI2.3 
 dungen umsetzt. 



   Diese Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter Weise mit den aus der Sulfonamidchemie bekannten Gruppen. So kann man z. B. ein    p -Z -Benzolsulfonsäurehalogenid,   vor allem, das Chlorid, mit   3-Amino-2-phenyl-4-X-5-äthyl-pyrazol   oder seinem Dihydroderivat kondensieren, wobei R,    X und Z   die oben angegebene Bedeutung haben und wobei die üblichen Kondensationsmittel, z. B. wässerige Alkalien, wie Alkalicarbonate, vor allem aber tertiäre organische Basen, wie das Aminopyrazol selbst oder Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder N, N'-Tetraalkyl-diaminoalkane, wie z. B.

   N, N'-Tetramethyl-w, w'-diaminohexan, und gegebenenfalls die üblichen Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Methyl-äthylketon, Aceton, Dioxan, Nitrobenzol u. dgl. Verwendung finden können. Dabei lassen sich je nach den Reaktionsbedingungen, wie Kondensationsmitteln, Reaktionstemperatur, Verdünnungsmittel oder Verwendung    eines Überschusses anSulfonsäurehalogenid, Bis--Z1 -Benzolsulfonylverbindungen   als Nebenprodukte oder zur Hauptsache gewinnen, die sich in an sich bekannter Weise vor oder nach den gegebenenfalls notwendigen Stufen der Umwandlung von    Z   in die Aminogruppe, der Entfernung des Restes X oder der Oxydation, oder gegebenenfalls gleichzeitig in die    Mono-p-Zl -Benzolsulfonylverbindungen   umwandeln lassen. 



  So werden die Bis-Verbindungen   z. B.   durch Hydro- oder Aminolyse, gegebenenfalls gleichzeitig mit einer etwaigen Hydrolyse des Restes Zain die Monoverbindungen übergeführt. 



   Die genannten, allfälligen Umwandlungen der Reste X und Z in Wasserstoff bzw. die Aminogruppe, sowie die Oxydation von Dihydropyrazolverbindungen erfolgen in an sich bekannter Weise. 



   Der Rest   Z   ist ausser der Aminogruppe zweckmässig ein in der Sulfonamidchemie gebräuchlicher in die Aminogruppe umwandelbarer Rest, vor allem ein durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbarer Rest. Durch Hydrolyse in die Aminogruppe umwandelbare Reste sind z. B. Acylaminogruppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyaminogruppen, z. B. die Carbäthoxyaminogruppe, Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-,   Butyryl- oder Caproylaminogruppe,   vor allem aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenphosphorylaminogruppen, z. B. die Dichlorphosphorylaminogrup-   e   oder Methylidenaminogruppen, wie   z. B. Alkyliden- oder Benzylidenami) 1ogruppen,   vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe.

   So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 verwenden, worin R den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und Z die eingangs gegebene Bedeutung hat, und vor allem Halogen darstellt. 



   Ein durch Reduktion in die Aminogruppe umwandelbarer Rest ist beispielsweise eine durch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogruppe, wie die Carbobenzoxyaminogruppe oder die Nitrogruppe, oder eine Azogruppe, wie eine Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, wobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Bei der N-Acylierung von Verbindungen, in denen Z die Aminogruppe bedeutet,   z. B.   von   3-fp-An ! ino-benzol-sulfonamido)-2-phenyl-5-äthyl-pyrazol,   ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen und unter Verwendung etwa   äquimolekularer   Mengen der Reaktionsteilnehmer durch- geführt wird um zu vermeiden, dass   N,N-Bis-acylverbindungen   oder, durch Acylwanderung,   N-Acyl-     ! Verbindungen   entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 400, wie zwischen 100 und   300,   und in wasserfreiem Medium. Bei Verwendung der Säurehalogenide empfiehlt es sich, von den Metallsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen. 



   Führt man denAcylrest in das N-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der    Zl   nicht für die Ami- nogruppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindungen aus, in denen Z eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässig unter Vermeidung hydrolysierender Bedingungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung oder Umlagerung des N-Acylrestes an das N-Stickstoffatom zu vermeiden. Besonders geeignet ist die
Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle. 



   Man kann aber auch von einer Verbindung ausgehen, in der Zl einen durch Hydrolyse unter milden
Bedingungen in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, wie z. B.   eine Arylmethylidenaminogruppe,   
 EMI4.1 
 die Aminogruppe steht,   z. B.   das   2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthylpyrazol, oder ein  
Acylderivat davon mit Formaldehyd in Gegenwart von verdünnten Säuren umsetzt. Statt Formaldehyd selbst können auch Formaldehyd abgebende Mittel, wie Paraformaldehyd oder Hexamethylentetramin verwendet werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Wasser und bei Raumtemperatur oder unter   mildem Erwärmen durchgeführt.

   Als   Säuren kommen in erster Linie starke anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure u. dgl., in Betracht. 



   Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden, welche am N-Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, insbeson- dere mit therapeutisch verwendbaren Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen,   z. B.   Natrium-,   Kalium- oder Calciumhydroxyden,   oder organischen Basen. 



   Die Salze der Sulfonamidverbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidverbin- dungen dienen, indem man die Sulfonamidverbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Sulfonamidverbindungen freisetzt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. 



   Auch kann man beispielsweise das   2-Phenyl-3-amino-5-äthyl-pyrazoloderseinDihydroderivat in   bekannter Weise herstellen und ohne Isolierung mit einem   p-Z.-Benzolsulfonsäurehalogenid   umsetzen. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer   Präparate, Verwen-   dung finden, welche das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen   Verbindungen nicht reagieren, wie z, B.   Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Für orale Anwendung enthalten sie die neuen Sulfonamidverbindungen in einer Menge von über 0, 1 g pro Dosierungseinheit, zweckmässig zwischen 0,25 und 3 g. 



   Die Menge des Trägermaterials kann sich innerhalb weiter Grenzen bewegen und hängt hauptsächlich von der Art der Verabreichungsform ab. 



   Die tägliche Dosis hängt von der Applikationsform und vom individuellen Bedürfnis des Patienten ab. 



  Sie kann leicht durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. 



   Die neuen wirksamen Verbindungen können aber auch in der Veterinärmedizin in Form von Veterinärpräparaten, oder auch als Zusätze von Tierfuttermitteln Verwendung finden. Diese Veterinärheilmittel bzw. die   Tierfuttermittel   oder Tierfutterzusatzmittel, können die neuen Sulfonamide der angegebenen Art in Mischung mit den üblichen Trägermaterialien enthalten. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : In eine Lösung von 8 g 2-Phenyl-3-amino-5-äthyl-pyrazol in 40 cm3 wasserfreinem 
 EMI5.1 
 Norit und stellt das Filtrat mit 6n-Salzsäure auf PH 6, wonach ein Niederschlag ausfällt, der bald kristallin erstarrt. Nach Umkristallisation aus Alkohol erhält man   2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-     - 5-äthyl-pyrazol   der Formel : 
 EMI5.2 
   in'weissen   Kristallen vom F.   214 - 2150.   



   Durch Umsetzung einer Lösung von   2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazolin   Salzsäure mit 40%iger wässeriger Formaldehydlösung erhält man das N, N'-Methylen-bis- [3- (p-aminobenzolsulfonamido) -2-phenyl-5-äthyl-pyrazol]. 



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 17 g   2-Phenyl-3- (p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazol   in 50 cm3 Aceton und 10 cm3 Pyridin werden innerhalb 5 min unter Rühren 4,8 cm3 Essigsäureanhydrid   zugegeben. Man rührt während 5 h und lässt die Mischung während 10 h stehen. Es wird dann unter Rühren 300 cm 3%iger wässeriger Ammoniak und Eis zugegeben, wonach ein öliges Produkt ausfällt. Man ver -    setzt dieses mit 200 cm3 Wasser und lässt bei Zimmertemperatur stehen, wobei das gebildete Öl allmählich kristallisiert. Man nutscht von dem ausgefallenen Produkte ab, kristallisiert aus Alkohol und erhält so das N1-Acetyl-2-phenyl-3-p-(amino-benzolsulfonamido-5-äthyl-pyrazol der Formel: 
 EMI5.3 
 in weissen Kristallen vom F. 185 - 191 . 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Phenyl-3-(p-amino-benzolsulfonamido)-5-äthyl-pyrazols der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 seiner N.-Formaldehydkondensationsprodukte, sowie den Salzen und NI-Acylderivaten dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 unter Hinterlassung der in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe -NH- abspaltbare Reste sind und Zl die Aminogruppe oder einen in eine solche umwandelbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindun- EMI6.6 erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Z -Benzolsulfonsäurehalo- genid mit einem 3-Amino-2-phenyl-4-X-5-äthyl-pyrazol oder seinem Dihydroderivat kondensiert, wo- EMI6.7 ger Reihenfolge einen in die Aminogruppe überführbaren Rest Z in eine solche überführt und/oder einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest X durch Wasserstoff ersetzt und/oder erhaltene Dihydropyrazolverbin- EMI6.8

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Pyrazol- oder Dihydropyrazolverbindungen ausgeht, worin X Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzolsulfonsäurederivaten ausgeht, in denen Z ein durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbarer Rest ist.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzolsulfonsäurederivaten ausgeht, in denen Z ein Acylaminorest oder eine Methylidenaminogruppe ist. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1