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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des t- (5-Nitro- furfuryliden-amino)-hydantoins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des l- (5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins der allgemeinen Formel :
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n welcher R einen Acetonyl-, Hydroxyäthyl-oder 2- [Pyridyl- (4)]-äthyl-Rest bedeutet.
Es wurde gefunden, dass diese Hydantoin-Derivate hochwirksame, relativ nicht-toxische, systemische Chemotherapeutischca sind, mit welchen z. B. durch Staphylococcus aureus und Eimeria tenella. verursachte Infektionen behandelt werden können. Mäuse, welche mit tödlichen Mengen Staphylococcus aureus infiziert wurden, können durch perorale Verabreichung einer Einzeldosis von 105 bis 210 mgfkg der neuen Verbindungen (einige Zeit nach der Infektion in Form einer Carboxymethylcellulose-Suspension appliziert) geheilt werden. Infiziert man Kücken mit Eimeria tenella und verabreicht ihnen dann die neuen Verbindungen in Mengen von 0, 022 Gew.-% mit dem Futter vermischt, so treten die bei der Coccidiose üblichen Krankheits- und Todesfälle nicht auf.
Die zur Erzielung eines therapeutischen Effekts erforderliche Dosierung ist beträchtlich niedriger als diejenigen Mengen der neuen Verbindungen, die irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Die Verträglichkeitsdosis beträgt 770-2200 mg/kg Maus. Auch bei Kücken können keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden, wenn man die zur Coccidiose-Bekämpfung erforderlichen.
Mengen der neuen Substanzen verabreicht.
Die neuen Verbindungen können aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein l- (Alkyliden-amino)-hydantoin bzw. dessen Salze durch Umsetzung mit R-Verbindungen, welche eine funktionelle Gruppe enthalten, die mit den Hydantoin-Derivaten unter Ausbildung einer N-Alkyl-Bindung in 3-Stellung reagieren kann, wie z. B. Halogen-äthanol-ester, Halogenaceton bzw. Vinylpyridin, in das entsprechende 3-R-substituierte l- (Alkylidenamino)-hydantoin überführt, worauf man die erhaltenen Verbindungen-soweit erforderlichnach Vornahme einer sauren Hydrolyse mit 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kondensiert.
Verwendet man als reaktive R-Verbindungen Halogenverbindungen so setzt man zweckmässigerweise das Alkalimetallsalz eines l- (Alkylidenamino)-hydantoins in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums (z. B. Pyridin oder Dimethylformamid) mit der R-Halogenverbindung um, z. B. :
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Bei Verwendung eines Vinyl-Derivats als reaktive R-Verbindung kann das 1- (A1kylidenamino) -hydantoin in freier Form eingesetzt werden. Die Reaktion verläuft dann z. B. nach folgendem Schema :
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mässig mittels verdünnten Mineralsäuren bewirkt. An Stelle von 5-Nitrofurfurol kann auch dessen Diacetat verwendet werden. Wenn die Alkyliden-Komponente flüchtig ist (z. B.
Benzaldehyd), führt man vorteilhaft eine Wasserdampfdestillation in Gegenwart von Säure durch, um gleichzeitig mit der Hydrolyse eine Entfernung der flüchtigen Komponente aus dem Reaktionsgemisch zu bewirken.
Die neuen Verbindungen können mit den üblichen pharmazeutischen Trägersubstanzen und Adjuvantien zu Tabletten, Suspensionen, Säften usw. verarbeitet werden.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel 1 : Herstellung des 3- [2- (4-Pyridyl)-äthyl]-l- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins.
Eine Mischung von 157 g (0, 77 Mol) 1- Benzylidenamino-hydantoin, 500 cm3 Pyridin und 90 g (0, 86 Mol) 4-Vinyl-pyridin wird 30 hunter Rückfluss gekocht und dann in 3, 5 1 Wasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 203 g (= 85% der Theorie) 3- [2- (4-Pyridyl)-äthyl]-l-benzylidenamino-hydantoin. Diese Verbindung wird in Gegenwart eines Gemisches aus 300 cm3 Wasser und 80 cm3 Schwefelsäure einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um den Benzaldehyd zu entfernen. Die Lösung wird zur Klärung durch
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Eine kleine Menge 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoin, welche sich hiebei bildet, wird durch Filtration abgetrennt. Dann extrahiert man das Filtrat mit Äther, um einen etwaigen Überschuss an 5-Nitrofurfurol zu entfernen. Die solchermassen gereinigte Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Man erhält einen Niederschlag von 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino) -3-[2- (4-pyridyl) -äthyl]-hydantoin, welcher abfiltriert, mit Wasser, Alkohol sowie Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wird ; Ausbeute an
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An Stelle von 5-Nitrofurfurol kann auch dessen Diacetat eingesetzt werden, wobei die Reaktion unter Erhitzen durchgeführt werden muss, um die Hydrolyse des Diacetats zu bewirken.
Beispiel 2 : Herstellung des 3- (2-Hydroxyäthyl)-l- (5-nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins.
Eine Lösung von 10, 2 g (0, 05 Mol) 1-Benzylidenamino-hydantoin in 250 cm3 Dimethylformamid wird mit 2, 2 g einer 55% igen Suspension von Natriumhydrid in Mirneralöl versetzt. Sobald das Natriumhydrid sich aufgelöst hat, fügt man 6, 2 g (0, 0506 Mol) Chloräthylacetat (Am. Soc. 46,766/1924) zu und erhitzt über Nacht auf 110-120 C. Dann lässt man abkühlen, filtriert das Salz ab und entfernt das Dimethylformamid im Vakuum. Der Rückstand wird in Gegenwart verdünnter Schwefelsäure solange mit Wasserdampf destilliert, bis der Niederschlag sich auflöst. Die wässerige Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit einer alkoholischen Lösung von 7 g 5-Nitrofurfurol umgesetzt. Man lässt abkühlen, filtriert den gelben Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser, Alkohol und Äther.
Nach dem
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40 g (0, 15 Mol) des Natriumsalzes des 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino) -hydantoins [erhalten durch Umsetzung einer Suspension des 1- (5-Nitrofurfuryliden-amino) -hydantoins in wasserfreiem Alkohol mit Natrium-methylat], werden zusammen mit 500 cm3 Dimethylformamid und 15 cm3 Chloraceton 21/4 h auf dem Dampfbad erhitzt. Dann destilliert man das Dimethylformamid im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser, filtriert und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Nach dem Trocknen erhält man 35, 5 g 3-Acetonyl-1- (5-nitrofurfuryliden-amino) -hydantoin ; Ausbeute an Rohprodukt : 81% der Theorie. Durch Umkristallisation aus 175 cm3 Nitromethan unter Zugabe von Tierkohle wird hierauf in 83%iger Ausbeute das Reinprodukt vom F. 230-233 C gewonnen.