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Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (5-Nitro-2-furyl)-A -1, 2, 4-triazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (5-Nitro-2-furyl) -ss2-l, 2, 4-tria- zolinen der allgemeinen Formel I :
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in welcher R Wasserstoff oder eine Methyl-, Acetyl-, Hydroxyäthyl- oder Diäthoxythiophosphoryl- Gruppe bedeutet und Ri Sauerstoff oder eine Imino-bzw. Acetylimino-Gruppe vorstellt.
Diese Verbindungen sind kristalline Produkte, welche wenig löslich in Wasser und etwas besser löslich in organischen Lösungsmitteln sind. Sie sind hochaktive Parasiticide, die besonders bemerkenswerte Eigenschaften gegenüber Bakterien und Coccidien aufweisen. Durch subtoxische Dosen der neuen 5Nitrofuran-Derivate kann man tödliche Infektionen von Staphylococcus aureus und Salmonella typhosa wirksam bekämpfen. Verabreicht man z. B. an Mäuse, die mit tödlichen Mengen der genannten Bakterien infiziert sind, die neuen Verbindungen peroral in einer Dosierung von 26-102 mg/kg, so werden die Todesfälle völlig verhindert.
Wenn man die Verbindungen in einer Konzentration von 0, 011 bis 0, 022% mit dem Futter vermischt an Küken verabreicht, welche mit Eimeria tenella infiziert sind, so wird die durch diese Protozoen hervorgerufene Krankheit wirksam bekämpft.
Zur Behandlung von Infektionskrankheiten können die Verfahrensprodukte in üblicher Weise verabreicht werden, z. B. mit geeigneten, pharmazeutisch üblichen Trägersubstanzen und Adjuvantien vermischt in Form von Tabletten, Suspensionen, Elixieren, Lösungen, Pastillen usw. ; zum Gebrauch in der Veterinärmedizin werden die Verbindungen einfach dem Futter oder Trinkwasser beigemischt.
Die Herstellung der neuen Nitrofuran-Derivate erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Imino- äther der allgemeinen Formel II :
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in welcher Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet bzw. deren Salze mit einem Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel III :
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und Ri0, 0-Diäthyltbiophosphorylchlorid einführen kann.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Alkohol) bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen zur Umsetzung gebracht. Die hierbei als primäre Kondensationsprodukte entstehenden Amidine werden dann durch Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel (z. B. Nitrobenzol) cyclisiert. Anschliessend können die Reaktionsprodukte in üblicher Weise isoliert werden, z. B. durch einfaches Ab-
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kühlen des Reaktionsgemisches oder durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel (wie Diäthyl- äther), worauf man den erhaltenen Niederschlag durch Filtration abtrennt. Zur Reinigung werden die Verbindungen aus Wasser, Eisessig, Dimethylformamid, Methanol bzw.
Gemischen dieser Lösungsmittel umkristallisiert.
Bei einigen der oben angeführten Substituenten R und Ri ist es zweckmässig, diese erst nach erfolgter Kondensation einzuführen. So stellt man z. B. die Acetylverbindungen (R = Acetyl bzw. Ri = Acetylimino) vorteilhaft durch Behandlung der nichtacetylierten 3-(5-Nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazoline mit einem geeigneten Acetylierungsmittel (Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Eisessig) dar ; in analoger Weise kann man den Rest R = Methyl-, Hydroxyäthyl- bzw. Diäthoxythiophosphoryl- durch nachträgliche Umsetzung des nichtsubstituierten Triazolins mit Methyljodid, Äthylenbromhydrin bzw. 0,0-Diäthylthiophosphorylchlorid einführen.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel 1: 5-Oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin. a) Eine Suspension von 900 g (6, 5 Mol) 5-Nitro-2-furonitril in 5450 ml wasserfreiem Äthanol wird
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trockenem Chlorwasserstoff ein, bis das Nitril praktisch völlig in Lösung gegangen ist. Nun beginnt das Reaktionsprodukt aus der Lösung auszufallen, worauf man die Einleitung von Chlorwasserstoff bei verminderter Geschwindigkeit noch 2-3 h fortsetzt. Das. nahezu farblose Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit 1500 ml eiskaltem Methanol sowie anschliessend mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man trocknet über Nacht bei 60 C und erhält 808 g (= 56% d. Th. ) des schwach gelben 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäure-äthylester-hydrochlorids vom F. 158-160 C.
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45abfiltriert wird.
Auf diese Weise erhält man 60 g (= 63% d. Th.) N-Ureido-5-nitro-2-furamidin vom F. 274-275 C.
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N, 04 Ber. :c) Eine Lösung von 60 g (0, 28 Mol) des gemäss b) erhaltenen Amidins in 450 ml Nitrobenzol wird in einem l l-Kolben 15 min zum Sieden erhitzt. Dann lässt man abkühlen und verdünnt mit 400 ml Äther. Der dunkle Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Auf diese Weise erhält man 43 g
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a) 55, 5 g (0, 5 Mol) Aminoguanidin-Hydrochlorid werden bei 60 C in 600 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 110 g (0, 5 Mol) 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäure-äthylester-hydrochlorid und erhitzt 30 min auf 50-60 C. Dann wird abgekühlt und mit Äther verdünnt, bis ein Öl sich abscheidet. Nach dem Abdekantieren der ätherischen Schicht wird der ölige Rückstand mit Äther verrieben und dann in Äthanol suspendiert.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 80 C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 90 g (= 63% d. Th. ).
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b) Eine Lösung von 90 g des gemäss a) erhaltenen Amidins in 400 ml Nitrobenzol wird 10-15 min unter Rückfluss gekocht. Dann dekantiert man die heisse Lösung von dem festen Rückstand ab und lässt abkühlen, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man verdünnt mit Äther und filtriert ab. Der gelbe Niederschlag wird mit Äther gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Auf diese Weise erhält man 32 g (= 51% d. Th.) 5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin vom F. 277-279 C. Nach Umkristallisation aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 289-290 C.
C6H5N3O3 Ber.: C 36,93%; H 2, 58% ; N 25,89%;
Gef. : 37,07%; 2,80%; 25,94%.
Beispiel 3 : 1-Methyl-5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin. a) Eine Mischung von 110 g (0, 5 Mol) 5-Nitro-2-furan-imidocarbonsäure-äthylester-hydrochlorid, 500 ml Äthanol und 45 g (0, 5 Mol) 2-Methyl-seicarbazid wird 1 h auf 50-60 C erhitzt. Dann lässt man abkühlen und verdünnt mit Äther, wobei ein hellgelber Niederschlag ausfällt, welcher etwas hygroskopisch ist und sich in Wasser löst. Ausbeute an N-(1-Methylureido)-5-nitro-2furamidin-hydrochlorid:
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b) 100 g des gemäss a) erhaltenen Amidins werden in 400 ml Nitrobenzol 15 min unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man abkühlen und verdünnt mit Äther. Der erhaltene dunkle Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Auf diese Weise erhält man 60 g (= 75% d.
Th.) 1-Methyl-5-oxo-3-(5-nitro-2-furthyl)-#2-1,2,4-triazolin vom F. 270 C. Nach Umkristallisation aus Wasser (150 ml/g) schmelzen die flockigen, hellgelben Kristalle bei 275-276 C.
C7H6N4O4 Ber.: C 40,00%; H 2,88%; N 26, 66% ;
Gef. : 39, 97% ; 2, 70% ; 26, 38%.
Beispiel 4 : 1-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin.
29 g (0, 15 Mol) des gemäss Beispiel 2 erhaltenen 5-Imino-3-(5-nitro-2-furtyl)-#2-1,2,4-trazolins werden mit 10 ml Acetanhydrid und 300 ml Eisessig 20 min auf dem Dampfbad erhitzt. Zunächst wird eine Lösung erhalten, aus welcher nach wenigen Minuten des Erhitzens ein Niederschlag auszufallen beginnt.
Anschliessend lässt man abkühlen, verdünnt mit Äther und filtriert. Auf diese Weise erhält man 34 g (= 96% d. Th. ) 1-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin. Zur Reinigung wird das Produkt in heissem Dimethylformamid gelöst (25 ml/g), mit Tierkohle behandelt und filtriert ; dann fügt man heisses Wasser zu der warmen Lösung, bis sie leicht trübe wird, und lässt langsam abkühlen. Ausbeute an Reinprodukt : 30 g ; F. 288-290 C.
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dünnt mit Wasser und filtriert. Auf diese Weise erhält man 25 g (= 70% d. Th.) 5-Acetylimino-3- (5-nitro- 2-furyl)-A2-l, 2, 4-triazolin vom F. 340 C. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid (15 ml/g) schmilzt die Substanz bei 343-345 C.
Methode B : 4, 8 g (0, 02 Mol) des gemäss Beispiel 4 erhaltenen 1-Acetyl-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2- 1, 2, 4-triazolins werden unter Rühren bei 290 C in 20 g Benzophenon gegeben. Anschliessend hält man noch weitere 2 min auf 290-295 C und lässt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und filtriert. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid (15 ml/g) und Wasser erhält man ein Produkt vom F. 343-345 C, welches mit dem oben beschriebenen identisch ist ; Ausbeute 2, 5 g (= 50% d. Th.).
CNgO Ber. : C 40,51%; H 2,97%; N 29,53%;
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ausfällt. Dieser Niederschlag wird in wenig Wasser gelöst und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumcarbonat alkalisiert und abgekühlt. Der erhaltene orangefarbene Niederschlag wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 20 g (= 40% d. Th.).
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(2-Hydroxyäthyl) -ureido]-5-nitro-2-furamidinGef. : 37, 32% ; 4, 13% ; 26, 98%. b) Das gemäss a) erhaltene Amidin (146 g) wird durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel in das Hydrochlorid übergeführt und anschliessend mit 400 ml Nitrobenzol 15 min unter Rückfluss erhitzt. Man dekantiert die heisse Nitrobenzollösung von dem dunklen Rückstand ab, lässt die Lösung abkühlen und verdünnt mit Äther.
Der auf diese Weise erhaltene braune Niederschlag wird mit 50%iger Essigsäure gewaschen, und man erhält 45 g (= 38% d. Th.) des grünlichgelben 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-oxo-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolins vom F. 230-235 C. Nach
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Natriumchlorid und nichtumgesetztes Material zu entfernen. Beim Abkühlen des Filtrates scheidet sich rasch ein dunkelgelber Niederschlag ab. Zur Vervollständigung der Kristallisation fügt man Wasser zu.
Ausbeute an 1-(0,0-Diäthyl-thiophosphoryl)-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin: 40 g (= 38% d. Th.) ; F. 158 C. Nach Umkristallisation aus Methanol (30 ml/g) schmelzen die schwach gelben Nadeln bei 160-161 C.
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geschiedene klebrige Produkt wird mit Äther gewaschen und anschliessend auf dem Dampfbad erhitzt, um Spuren Äther zu entfernen. Das auf diese Weise erhaltene rohe N- (l-Methylguanidino)-5-nitro-2- furamidin-dihyd. rochlorid wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. b) Das gemäss a) erhaltene Amidin wird mit 200 ml Nitrobenzol 10 min gekocht. Die heisse Lösung dekantiert man von dem dunklen Rückstand ab und verdünnt sie nach dem Abkühlen mit Äther.
Der hierbei abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 80 C getrocknet. Auf
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(5-niBeispiel 9: 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2-1,2,4-triazolin.
Eine Mischung von 65 g (0, 33 Mol) des gemäss Beispiel 2 erhaltenen 5-Imino-3-(5-nitro-2-furyl)-#2- 1, 2, 4-triazolins, 42 g (0, 33 Mol) Äthylen-bromhydrin und 400 ml Äthanol wird in einem l l-DreihalsKolben, der mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter versehen ist, zum Sieden erhitzt, wobei man unter Rühren eine Lösung von 18 g (0, 33 Mol) Natriummethylat in 200 ml Äthanol zutropfen lässt. Nach beendeter Zugabe lässt man eine weitere Stunde unter Rückfluss sieden und filtriert ab. Das erhaltene Filtrat wird bei vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft und dann mit 200 ml Wasser versetzt. Man lässt im Eisbad abkühlen und filtriert den erhaltenen braunen Niederschlag ab. Nach dem Trocknen bei 100 C erhält man 17 g (= 21, 5% d.
Th.) 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-imino-3-(5nitro-2-furyl)- ssQ, 2, 4-triazolìn vom F. 2000 C. Nach Umkristallisation aus Nitromethan (30 ml/g) schmilzt die Substanz bei 213-214 C.
C8H9N5O4 Ber.: C 40, 17% ; H 3, 79% ; N 29, 28% ;
Gef. : 40, 24% ; 3, 69% ; 29, 34%.