DE2200375C2 - (Nitrofurylacryliden)-hydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

(Nitrofurylacryliden)-hydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2200375C2
DE2200375C2 DE2200375A DE2200375A DE2200375C2 DE 2200375 C2 DE2200375 C2 DE 2200375C2 DE 2200375 A DE2200375 A DE 2200375A DE 2200375 A DE2200375 A DE 2200375A DE 2200375 C2 DE2200375 C2 DE 2200375C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mol
nitro
conh
yield
hydrazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2200375A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2200375A1 (de
Inventor
Louis Lyon Fontaine
Etienne Charbonnieres-les-Bains Szarvasi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Publication of DE2200375A1 publication Critical patent/DE2200375A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2200375C2 publication Critical patent/DE2200375C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/74—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by hydrazino or hydrazono or such substituted radicals
    • C07D307/75—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by hydrazino or hydrazono or such substituted radicals having carboxylic acyl radicals or their thio or nitrogen analogues directly attached to the hydrazino or hydrazono radical, e.g. hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

G—/NH-CH-CO \— NH-NH2
I R
umsetzt, worin n, G und R die angegebenen Bedeutungen haben.
3. Arzneimittel, insbesondere Bakterizide, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1.
4. Arzneimittel,enthaltend N'-(5'-Nitro-2'-thenoylglycyl)-NM5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazm.
5. Bakterizide Arzneimittel, enthaltend N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-N2-(5"-nitrc-2"-furylacryliden)-hydrazin.
G —/NH-CH-CO \ -NH-W = CH-CH = CH
Gewisse Nitrofurane sind bekannt und werden in der Pharmazie und Tiermedizin verwendet, wie z. B. das N-(2-Furfuryliden)-3-aminooxazolidon-2 und das N-(2-Furfuryliden)-3-aminohydantoin. Diese in der Pharmazie verwendeter. Produkte haben jedoch Mangel, z. B. einen Brechreiz erregenden Effekt.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, neue als bakterizide Arzneimittel brauchbare Verbindungen zu bekommen, die keinen Brechreiz erregen.
Die (Nitrofurylacryliden)-hydrazine nach der Erfindung besitzen die allgemeine Formel
NO2 (D
η 1 oder 0 ist.
G einen Furoyl-.Thenoyl-, Nitrothenoyl- oderCarbobenzoxyrest und
R, wenn π 1 ist,Wasserstoff. einen Methyl-, Brtyl-, Isobutyl-, £f-(2-Furoylamino)-butyl-, Benzyl-, Hydroxymethyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen itch in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 5-Nitro-2-furylacrolein mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
G — /NH-CH-CO \— NH- NH2
I I R
worin n, G und R die angegebenen Bedeutungen haben, herstellen. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel in der Wärme erfolgen.
Diese als Ausgangsverbindung verwendeten Hydrazide der Formel (II) können durch Umsetzung von Hydrazin mit einem Aminoesterder allgemeinen Formen
G-NH-CH-CO2C2H5 (1H>
R
zweckmäßig in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure. /.. B. Essigsäure, erhalten werden.
Die neuen (Niirofurylacryliden)-hydrazinc besitzen die Fähigkeit, das Wachstum von grampositiven und gramnegativen Bakterien zu verhindern. Biologische Untersuchungen zeigten die Bedeutung der Schutzgruppe b5 G in der allgemeinen Formel (I). Der Effekt dieser Gruppierungen kann in der folgenden Reihenfolge eingeordnet werden:
22 OO 375
/ Vcxx Il
f X-CH1OC- <
C— < O2N-<fS—C—
[N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)]-hydrazin und [N'-(5'-Nitro-2'-thenoylgly-
cyI)-N2-(5"-nitro-2"-furyIacryliden)]-hydrazin sind besonders vorteilhafte Verbindungen, da sie eine Aktivität in vitro besitzen, die gleich derjenigen des N-(2-Furfuryliden)-3-aminooxazolidon-2 bei gleicher Toxizität ist Besonders wichtig ist daß die erfindungsgemäßen Verbindungen selbst in starker Dosis keinen Brechreiz beim Hund hervorrufen. Die Medikamente nach der Erfindung sind wenig toxisch; denn die größte für Mäuse verträgliche Dosis auf oralem Wege beträgt mindestens 3200 mg/kg.
In den folgenden Tabellen I und Il sind die Ergebnisse von pharmakologischcn Untersuchungen zusammengestellt In Tabelle I ist die Vergleichssubstanz N-{2-Furfuryliden)-3-aminooxazolidon-2 und in Tabelle II N-(2-FurfuryIiden)-3-aminohydantoin. Die antibakteriellen Koeffizienten sind in vitro und zwar in den meisten Fällen an spezifischen E-coli-Stämmen ermittelt worden.
Tabelle I
Beispiel Amibaktericilcr Koeffizient LDw/kg
Maus p.o.
N—(2-Furfuryliden)- 100
3-aminooxazolidon-2
Vergleichsbeispiel 0
1 106 3.200 mg
2 115 > 3.200 mg
3 120 in vitro > 3.200 mg
73 in vitro
4 175 > 3.200 mg
6 58 > 3.200 mg
7 75 > 3.200 mg
8 11» > 3.200 mg
9 97 > 3.200 mg
Π 120 > 3.200 mg
12 113 > 3.200 mg
13 94 > 3.200 mg
14 > lOOauf > 3.200 mg
grampositive Keime
15 96 3.200 mg
Tabellen
Beispiel Antibakterielier Koeffizient LD5o/kg
Maus p.o.
N-(2-Furfuryliden)- 100
3-aminohydantoin
5 115 3.200 mg
10 140 > 3.200 mg
Die zur Erzielung des gewünschton therapeutischen Ergebnisses ausreichende Tagesdosis schwankt beim Mensehen zwischen 10 bis 500 mg. Die Verabreichung dieser Verbindungen ist einfach. Die pharmazeutisch wirksamen Dosen können in üblicher Weise miliels geläufiger Bindemittel unt! Zusatzstoffe in Form von Pulvern, Suspensionen, Salben oder Tabletten verarbeitet werden.
Vergleichsbeispiel
N'-(Thienyl-2-acetyl)-N2-(5'-nitro-2'-pyrroliden)-hydrazin
CH2CONH-N =
-NO2
22 OO 375
Man löst 3,9 g (0,025 Μοί) (2-Thienylacetyl)-hydrazid in 32 ml Methanol auf und setzt dann 3,5 g (0,025 Mol) 5-Nitro-2-pyrrolaldehyd in 35 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlung und Zugabe von Äther sowie weiterer Abkühlung im Kühlschrank erhält man:
1. Ausbeute: 3,6 g, gelb, F. 188-1900C
2. Ausbeute: 1,7 g, gelb, F. 19O-192"C
Die Gesamtausbeute beträgt 53 g entsprechend 76% der Theorie. Die erste Ausbeute schmilzt nach zwei Umkristallisationen aus Isopropanol und Trocknung bei 50° C unter Vakuum bei 192— 194°C.
Gewich tsanalyse: C 47,46 H 3,62 N 20,13 S 1132%
Berechnet: C 47,37 H 3,65 N 19,92 S 11,66%
Gefunden:
Beispiel 1
Nl-[N'-2'-Furoyl-(±)-a!anyl]-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin
CH3
J ^ I A !ν
-CONH — CH—CONH—N = CH — CH=CH—<f V
a) Ν-2- Furoyl-( ± )-analinäthylester:
CH3
S V-CONH-CH-COC2H5
23,4 g (0,2 MoI) (±)-AIaninäthylester werden in 100 ml trockenem Benzol gelöst und mit 203 g (0,2 Mol)
Triäthylamin und dann tropfenweise mit 26,1 g (0,2 Mol) Furoylchlorid versetzt Die Temperatur steigt von 22 auf 35°C, und es fallen Kristalle von Cl<->N<+>(C2H5)j aus. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdampfen des anderen Teils des Lösungsmittels erhält man in quantitativer Ausbeute 42,2 g Produkt, F. 68 bis71°C. Nach zwei Umkristallisationen aus Isopropyläther ist F. 72bis73°C.
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 56,85 H 6,20 N 6,63%
Gefunden: C 56,83 H 6,19 N 6,58%
b)N'-[N'-2'-Furoyl-(±)-alanyl]-hydrazid:
CH3
\/~ CONH — CH —CONH-NH2
XOX
5 Stunden erhitzt man unter Rückfluß 21.1 g (0,1 Mol) N-Furoyl-(±)-alanyläthylesf.er, 20,2 g (0,025 Mol) 98%iges NH2-NH2 · H2O und 0,5 ml Essigsäure. Nach dem Eindampfen zur Trockne dispergiert man den erhaltenen öligen Rückstand in Äther, wobei er erstarrt. In quantitativer Ausbeute erhält man ein weißes Produkt. F 115 bis 120"C. das nach zwei Umkristallisationen aus Isopropanol bei 132 bis 133°C schmilzt.
Gewichtsanalyse: C 48,72 H 5,62 N 2131%
Berechnet: C 48,61 H 5.77 N 21.17%
Gefunden:
c) N'-[N'-2-Furoyl-( ± )-alanyl]-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin:
10 g (0,05 Mol) N'-[N'-Furoyl-(±)-alanyl]-hydrazid in 120 ml Methanoi und 8,5 g (0,05 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein in 63 ml Tetrahydrofuran werden zusammen unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt. Nach Eindampfen
auf das halbe Volumen, Abkühlen im Kühlschrank, Absaugen, Waschen mit Isopropanol und dann mit Äther erhält man 11,8 g Produkt. F 192 bis 195° C (unter Zersetzung), Ausbeute 80,5% der Theorie. Nach Umkrisiallisation aus Aceton F. 197.5 bis 198,5°C (unter Zersetzung).
Gewichtsanalyse: C 52,02 H 4.07 N 16.18%
Berechnet: C 51.96 H 4.13 N 16.07%
Gefunden:
22 OO 375
Beispiel 2
N'-(N'-Carb()bi:nzoxyglycyl)-N'!-(5'-nitro-2'-furylacrylidcn)-hydrazin
^ V-CH2OCONH-CH2-CONH-N = CH-Ch =
Gewichtsanalyse: C 54,83 H 4,33 N 15,04%
Berechnet: C 54,92 H 4,38 N 15,06%
Gefunden:
Bei Zimmertemperatur löst man 7 g (0.03 Mol) N'-(N'-Carbobenzoxyglycyl)-hydrazid in 80 ml Methanol. Pann setzt man tropfenweise 5,3 g (0,03 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein in 53 ml Tetrahydrofuran zu. Eine Stunde erhitzt man unter Rückfluß und konzentriert auf das halbe Volumen. Die dabei gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 8.7 g Kristalle. F. 159 bis 1600C, Ausbeute 74,2% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Methanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
15
Beispiel 3
N'-(N'-2'-Thenoylglycyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin
<f~~Y— CONH — CH2- CONH- N = CH- CH = CH-Vj)- NO2
25
a) N-2-Thenoylglycyläthylester
CONH — CH2-CGiCjHs
Methode A
14,2 g (0,14 Mol) Glycyläthylester, gelöst in 70 ml Pyridin, werden tropfenweise mit 20,2 g (0,14 Mol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt. Bei Zimmertemperatur wird eine Stunde gerührt und dann das Gemisch in Eiswasser gegossen. Beim Absaugen erhält man eine erste Ausbeute von 19,4 g (gefärbt). F. 86—880C. Die Mutterlauge, Extrakte mit Äthylacetat, liefern eine zweite Ausbeute von 6 g (gefärbt). F. 86—880C. Die Gesamtausbeute von 25,4 g entspricht 86,4% der Theorie.
Methode B
Eine Lösung von 21,1 g (0,15 Mol) Chlorhydrat des Glycyläthylesters in 150 ml Wasser enthaltend 25,3 g (OJ Mol) NaHCO3, wird gleichzeitig unter gutem Rühren mit 24,1 g (0,15 Mol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid und 38 ml einer wäßrigen Lösung von 12,7 g (0,15MoI) NaHCO) versetzt. Die Dauer der Zugabe beträgt 15 Minuten. Eine Stunde lang erwärmt man auf 500C. Nach Beendigung der Zugabe fällt ein fester Stoff aus, und nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 25,5 g gefärbtes Produkt entsprechend 79% der Theorie. F 88-900C.
Nach Umkristallisation aus Isopropyläthcr und Äthylacetat erhält man ein weißes Produkt. F 90—90,50C.
50
Gewichtsanalyse: C 50.70 H 5,20 N 6,57 S 15,04%
Berechnet: C 50.72 H 5,23 N 6,54 S 14,99%
Gefunden:
b)N'-(N'-2'-Thenoyiglycyl)-hydrazid:
55
V-CONH-CH2-CONH-Nh2
213 g (0,1 Mol) N-2-Thenoylglycyläthylester. 20 g (0,4 Mol) 98%iges Hydrazin. 30 ml Isopropanol und 0,4 ml Essigsäure werden miteinander vermischt. Die Mischung erwärmt sich mit anschließender Kristallisation. Man läßt einige Stunden bei Zimmertemperatur und dann im Kühlschrank stehen. Nach Absaugen und Waschen mit Äther erhält man 193 g entsprechend 97% der Theorie. F. 176— 177°C
Nach Umkristallisation aus Wasser und Trocknung bei 100° C im Vakuum ist F. 178 — 179° C.
65
Gewichtsanalyse: C 42,20 H 4,53 N 21.10 S 16.10%
Berechnet: C 423 H 4,60 N 21.05 S 16.16%
Gefunden:
c) Nl-(N'-2'-Thcnoylglycyl)-N:'(5"-nilro-2"-furylacrylidcn)-hydrazin:
Bei 600C löst man 8 g (0,04 MOI) N'-tN'^'-ThcnoylglycylJ-hydrazid in 200 ml Methylenglycol auf. Bei einer Temperatur von 500C setzt man 6,8 g (0,04 Mol) ü-Nitro^-furylacrolein in 68 ml Tetrahydrofuran zu. Einige Minuten nach der Zugabe erfolg! Kristallisation. Man erwärmt 30 Minuten auf 500C. Nach Absaugen und Waschen mit Äther isoliert man 13,8 g Substanz entsprechend 99,3% der Theorie. F. 233 —2340C (unter Zersetzung). Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äther liegt der Schmelzpunkt ^.· Zersetzung) bei 233° C.
Gewichtsanalyse: C 48,27 H 3,47 N J 6,08 S '9.20%
Berechnet: C 48,19 H 3,43 N 15,98 S ■UQ°/o
Gefunden:
NO2
Beispiel 4
N1-(5'-Nitro-2'-thenoylglycyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin
CONH-CH2-CONH-N = CH-CH = C
NO
a) N'-(5'-Nitro-:2'-thcnoyli»lyeyl)-hydra7.id:
CONH- CH2-CONH-NH2
2Ug (0,08 Mol) S-Nitro^-thenoylglycyläthylesuer werden in 480ml Methanol aufgelöst und bei 5°C sehr langsam mit 12,8 g (0,25 Mol) 98%igem NH2-NH1 ■ H2O in 40 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird auf 00C abgekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur weiter gerührt. 45 Minuten nach Beginn der Abkühlung erfolgt K. istallisation. Beim Absaugen erhält man:
1. Ausbeute: 1,5 g. gelb, F. 186-187°C
2. Ausbeute: 4,8 g, gelb, F. 189,5-1900C
Die Gesamtausbeute beträgt 16,3 g entsprechend 80,5% der Theorie.
Nach zwei Umkristallisationen aus Wasser ist F. 190,5— 191°C.
Gewichtsanalyse: C 34,42 H 3.30 N 22.94 S 13,13%
Berechnet: C 34.55 Il 3.34 N 22,90 S 13.25%
Gefunden:
b) Nl-(5'-Nitro-2'-thenoylglycyl)-Ni(5"-nitro-2"-furylaeryliden)-hydra7.in:
Bei 60°C löst man 6,1 g (0,025 Mol) Nl-(5'-Nitro-2'-thenoylglycyl)-hydrazid in 200 ml Äthylenglycol. Bei derselben Temperatur führt man in die Lösung 4,2 g (0.025 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein in 42 ml Tetrahydrofuran ein. Eine Stunde wärmt man auf 600C. Nach dem Abkühlen ist eine Ausfällung roter Kristalle zu beobachten. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 8,1 g orangefarbene Substanz entsprechend 82,6% der Theorie. F. 217-218°C.
Nach Umkristallisation aus 875 ml Äthylacetat und Trocknung auf konstantes Gewicht bei 140°C unter Vakuum ist F. 222—224C C (unter Zersetzung).
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 42,76 H 2,81 N 17,81 S 8,18%
Gefunden: C 42,70 H 3,04 N 17,78 S 8.09%
Beispiel 5
N'[2'-Theonyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)]-hydrazin
V-CONH-N = CH-CH=
In 140 ml Methanol löst man 14.2 g (0,1 Mol) rohes N'-(2'-Thenoyi)-hydrazid und versetzt tropfenweise mit 16,7 g (0, 1 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein in 167 ml Tetrahydrofuran. Eine Stunde lang wird die Lösung unter Rückfluß erwärmt 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe ist eine Kristallisation zu beobachten. Nach dem Abkühlen erhält man eine erste Ausbeute von 16,9 g gelber Kristalle. F. 219—220"C (unter Zersetzung). Nach
22 OO 375
Konzentrierung der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute von 1,1 g (gelb). F. 219 —220°C (unter Zersetzung) und eine dritte Ausbeute von 3,5 g (braun). F. 212 —213°C (unl· - Zersetzung). Gesamtausbeute: 21,5 g entsprechend 72,6% der Theorie.
Nach Umkristallisation aus Alkohol und Dimethylformamid bei 80°C ist F. 2'9—220°C(unter Zersetzung).
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C49.48 H 3,11 N 14,43 S 11,01%
Gefunden: C 49,50 H 3,14 N 14.36 S 11.12%
Beispiel 6
Nl-(5'-Nitro-2'-furylacryliden)-N2-(N«N£-2"-difuroyl)-(±)-lysyl)-hydrazin
NO2-<f\— CH = CH-CH = N-NH-CO —CH-(CH2),- NHCO-^
o' I No' '5
O'
a) N^N^'Difuroyllysinäthylester:
^-CONH-(CHJ4-CH-C-OC2H5
Man löst 24,7 g (0,1 Mol) Bichlorhydrat des Lysinäthylesters in 200 ml Wasser, das 25.4 g (0,3 Mol) NaHCO3 enthält, und versetzt bei starkem Rühren gleichzeitig mit 26 g (0,2 Mol) Furoylchlorid und 50 ml einer wäßrigen Lösung von 16,8 g (0,2 MoI)NaHCOi. Die Dauer der Zugabe beträgt 20 Minuten. Eine Stunde lang erwärmt man auf 50°C und extrahiert dann mit Äthylacetat, dampft zur Trockne ein und erhält einen öligen Rückstand, der langsam erstarrt. Die Ausbeute beträgt 22,9 g entsprechend 63% der Theorie. V. 101 — 102"C.
Gewichtsanalyse: C 59,65 H 6,12 N 7.73%
Berechnet C 59.70 H ö.iö N 7,85%
Gefunden:
b) N1-[Ni*.Nf-2'-Difuroyl-(±)-lysyl]-hydrazid:
CONH-CH-(CHj)4-NHCO-^ CONH-NH2
5 Stunden lang erwärmt man 16.1 g (0.5 Mol) Nrt.Nf-2-Difuroyl-(±)-lysinäthylester. gelöst in Isopropanol, 10,2 g (0,2 Mol) 9G%iges NH2-NH2 · H2O und 0,5 ml Essigsäure. Man dampft zur Trockne ein und dispergiert den Rückstand unter Äther. Man erhält 16 g weiße Substanz entsprechend 92% der Theorie. F. 155-158°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. 161 -162° C.
Gewichtsanalyse: C 55.17 H 5.78 N 16.08%
Berechnet C 55,12 H 5.80 N 16.04%
Gefunden:
55 c)Nl-(5'-Nilro-2'-furylacryliden)-N--(N'%.NJ1-2"-difuroyl)-(±)-lysyl)-hydrazin:
Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 2 erhält man aus 8,7 g (0,025 Mol) N'-fN^N^'-Difuroyl-(±)-lysyl)-hydrazid in 80 ml Methanol 11,6 g Substanz entsprechend 93% der Theorie. F 205—210°C. Nach Umkristallisation aus lauwarmen Dimethylformamid und Äther ist F. 212—213°C Dieses Produkt besteht wahrscheinlich aus zwei Formen; denn nach der ersten Umkristallisation sinkt der Schmelzpunkt auf 179— 180°C Wenn man dieses Produkt unter den gleichen Bedingungen umkristallisiert, bekommt man F. 212-213°C
Gewichtsanalyse: C 55.52 H 4,66 N 14.08%
Berechnet: C 55,45 H 4,63 N 14,17%
Gefunden:
LA UU O/ü
Beispiel 7
N'-(Carbobenzoxy-(±)-leucyl)-N2-(5-nitro-2'-furylacryliden)-hydrazin
-CHjOCONH —CH-CONH-N = CH-CH = CH-CH2 CH CH3 CH3
a) N-( + )-Carbobenzoxy-( ± )-leucinäthylester:
-CH2OCONH-CH-CPjC2Hs CH2 CH CH3 CH3
Bei etwa O0C löst man 39,1 g(0,2 Mol)(±)-Leucinäthylesterchlorhydrat in 100 ml Wasser,das 33,5 g (0,04 Mol) NaHCO) enthält und versetzt gleichzeitig mit 34 g (0,2 Mol) Carbobenzoxychlorid und 50 ml einer wäßrigen Lösung von 16.7 g(0.2 Mol) NaHCOi. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 10 Minuten bei Zimmertemperatur. Das gebildete öl wird mit Äther extrahiert und destilliert. Die Ausbeute beträgt 37,3 g entsprechend 63,6% der Theorie (öliges gelbes Produkt). Kp ■ 49—53 Pa 138-139,5°C.
Dampfphasenchromatographic zeigt die Gegenwart von 20% flüchtiger Verunreinigungen.
b) N-Carbobenzoxy-( ± )-leucylhydrazid:
CH2OCONh-CH-CONH—NH2
CH
/N
CH3 CH3
293 g (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-(±)-leucinäthylester, 320 ml Äthanol, 20,4 g (0,04 Mol) 98%iges Hydrazinhydrad und 0,5 ml Essigsäure werden bei Zimmertemperatur 48 Stunden stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers verbleibt ein öl. das man unter erhöhtem Vakuum trocknet. Die Ausbeute beträgt 12,3 g entsprechend 44,2% der Theorie. F. 104— 105°C. Nach Umkristallisation aus einem Propylenoxid-Heptan-Gemisch (2:1) ist F. 105-1080C
Dieses Produkt ist analytisch nicht rein und wird so wie es ausfällt benutzt.
c)N'-(CarboberiZoxy-(±)-lcucyl)-N2-(5'-nitro-2'-furylacryliden)-hydrazin:
14 g (0,05 Mol) Carbobenzoxy-(±)-leucylhydrazid in 80 ml Äthanol werden mit 8,4 g (0,05 Mol) 5-Nitro-2-fu-
rylacrolein in 84 nl Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung der Zugabe erfolgt Kristallisation. Man erwärmt eine Stunde unter Rückfluß und konzentriert dann auf das halbe Volumen. Bei Zimmertemperatur versetzt man mit Äther, kühit ab und erhält eine Ausbeute von 10,9 g entsprechend 88% der Theorie (gelbe
Substanz). F. 142—145°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. 145,5— 146°C.
Gewichtsanalyse: C 58,87 H 5.64 N 13,08%
Berechnet: C 58.75 H 5.71 N 13.12%
Gefunden:
22 OO 375
Beispiele
N '-[N'-(2'-ThenoylH ± )-seucyI]-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin C^ H3
CH
CH2
CONH—CH—CONH—N=CH—CH=CH-(^ N-NO2
a)N-(2-Thenoyl)-(±)-leucinäthylester: 15
CH3-CH-CH3
CH2
I 20
CONH—CH—CO2C2H5
Methode A
Aus dem freien Aminoester erhält man unter den Bedingungen des Beispiels 3 in einer Ausbeute von 67,6% ein Produkt,das bei Kp · 25 Pa 133— 136°C destilliert und dann erstarrt. F. 62—64°C.
Methode B
Aus (±)-Leucinäthylesterchlorhydrat erhält man unter den Bedingungen des Beispiels 3 in einer Ausbeute von 89,4% eine weiße Substanz mit F. 66—67° C. Das Produkt destilliert mit Kp ■ 40 Pa 135—137°C Dampfphasenchromatographie zeigt eine Reinheit von 100%.
b) N'-[N'-(2'-Thenoyl)-(±)-leucyl]-hydrazid: 35
CH3-CH-CH3
CH2
CONH-CH-CONh-NH2
Bei Zimmertemperatur läßt man 48 Stunden lang 13,5 g (0,05 Mol) N-2'-Thenoy!-( ± )-leucinäthylester, 220 ml Äthanol, 10,2 g (0,2 Mol) 98%iges NH2-NH2 · H2O und 0,5 ml Essigsäure miteinander reagieren. Nach Eindamp- 45 fen zur Trockene erhält man einen öligen Rückstand, der bei Zugabe von Äther kristallisiert, Ausbeute 10 g entsprechend 79% der Theorie. F. 145- 147°C Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. 146- I47°C.
50
Gewichtsanalyse: C 51,75 H 6,71 N 16,46 S 12.56%
Berechnet: C 51,78 H 6,65 N 16,40 S 12,59%
Gefunden:
c)N'-(N'-2'-Thenoyl-(±)-Ieucyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin:
Entsprechend den Bedingungen des Beispiels 7 erhält man aus 6,4 g (0,025 Mol) N'-(N'-2'-Thenoyl-(±)-leu- 55 cyl)-hydrazid nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß, Konzentrieren auf das halbe Volumen, Zugabe von Äther und Kristallisation bei Zimmertemperatur eine erste Ausbeute von 5,5 g (gelbe Substanz), F. 189—190°C, und eine zweite Ausbeute von 2,7 g (gelber Feststoff), F. 177 —179°C. Die zweite aus Methanol umkristallisierte Ausbeute liefert 13 g Produkt mil F. 193— 194°C. Gesamlausbcute:6,8 g entsprechend 67,5% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Methanol ist F. 194,5—195"C. w)
65
Gewichtsanalyse: C 53,46 H 4,98 N 13,86 .S 7.92%
Berechnet: C 53.50 H 5,01 N 13,79 S 8.00%
Gefunden:
22 OO 375
Beispiel 9
NHN-Carbobenzoxy-iij-seryO-NHS'-nitro^'-furylacrylidenJ-hydrazin
-CH2OCONH—CH—CONH-N = CH—CH=CH CH2OH
NO2
Unter mäßigem Erwärmen löst man iO g (0.04 Mol) N-Carbobenzoxy-(±)-serylhydrazin in 200 ml Methanoi und versetzt bei 500C mit 6,7 g (0,04 MoI) 5-Nitro-2-iurylacrolcin in 51 ml Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Erhitzen unter Rückfluß, Konzentrieren auf ein Drittel des Ausgangsvolumens, Zugabe von Äther und Stehen über Nacht im Kühlschrank erhält man 10.8 g Substanz entsprechend 67.5% der Theorie. F. 150—151°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist l·'. 151 — 152"C.
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 53,75 H 430 N 13,93
Gefunden: C 5330 H 4,67 N 1338
Beispiel 10
N;-(5'-Nitro-2'-thenuy!)-N2-(5"-nitro-2"-furylacry!idcn)-hydrazir. NO2-\y>— CONH—N = CH- CH = CH-<f V-NO2
xs'
aJS-Nitro^-thiophencarbonsäureäthylester
-/"V-COOC2H5 S'
NO2
17.4 g (0,1 Mol) S-Nitrothiophcncarbonsäure löst man in 85 ml absolutem Äthanol. In die siedende Lösung läßt man 5 Stunden lang bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas einströmen. Dann verdampft man zur Trockne und wäscht den festen Rückstand mit einer Natriumbicarbonatlösung. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 17,1 g gelbe Substanz mit F.63—65° C. Ausbeute 88% der Theorie.
Das N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-hydrazid stellt man durch Umsetzung von Hydrazin mit 5-Nitro-2-thiophencarbonsäureäthylester her. b) 6,3 g (0.033 MoI) N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-hydrazid löst man in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und versetzt mit 5,6 g (0,033 Mol) S-Nitro^-furylacrolein in 56 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. 25 Minuten nach Beginn des Erhitzens beginnt die Kristallisation. Durch Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknen erhält man 7.9 g gelbe Substanz entsprechend 70% der Theorie. F. 235—236°C. Bei Umkristallisation aus lauwarmem Dimethylformamid und Äther bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Gewichtsanalyse: C 42,85 H 2,40 N 16.66 S 9,53%
Berechnet: C 42.87 H 2.37 N 16,58 S 9,45%
Gefunden:
Beispiel 11
N'-(2'-Thenoylnor-(±)-leucyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryl'den)-hydrazin
CHj
(CH2),
CONH —CH- CONH — N = CH-CH =
a) Nor-( ± )-leucinäthylester: CH3
(CH2),
NH2-CH-CO2C2H5
NO2
22 OO 375
66 g (0,5 Mol) (±)-Nor-leucin suspendiert man in 375 ml absolutem Alkohol. Unter Sieden führt man in die Mischung 6 Stunden lang bis zur Sättigung HCI ein. Man verdampft zur Trockene und wiederholt die Behandlung dann mit frischem ÄthanoL Nach emeutem Eindampfen zur Trockene wird das rohe Chlorhydrat mit ammoniakgesättigtem Chloroform behandelt. Durch Destillation erhält man 38,7 g farblose Flüssigkeit. Kp-2800 Pa 102—1030C nach Destillation Kp · 2400 Pa 98—99°C Dampfphasenchromatographie zeigt 100% Reinheit
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 6034 H 10,76 N 8,80%
Gefunden: C 6030 H 10,80 N 8,75%
b) (N-2'-Thenoyl)-nor-( ± )-leucinäthylester: CH3
CHV
CONH-CH-CO2C2Hj
153 g (0,1 Μσί> Nor-(±)-leucinäthylester werden in 50 ml Pyridin aufgelöst und dann mit 14,7 g (0,1 Mol) 2-Thiophencarbonsäurechiorid versetzt Die Mischung läßt man eins Stunde bei Zimmertemperatur stehen und gießt sie dann in Eiswasser. Das gebildete öl kristallisiert rasch. Man erhält 24 g einer klaren gelben Substanz. F. 80—81°C, Ausbeute 80,7% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat ist F. 81 —82° C.
Gewichtsanalyse: C 5737 H 7,11 N 5,20 S 1130%
Berechnet: C 5731 H 7,12 N 521 S 12,01%
Gefunden:
c) N'-(2'-Thenoyl)-nor-(±)-leucyl)-hydrazid:
CHj
(CH2),
35
^-CONh-CH-CONH-NH2 1S'
/— I
/" V-CONH-Ch-CONH-NH2
(0,05MoI) N'-(2-Thenoyl)-nor-(±)-leucinäthylester in 20 ml Isopropanol, 102 g {02 N^!) 98%iges NH2-NH2 · H2O und 03 ml Essigsäure erhitzt man 5 Stunden lang bei Rückfluß. Aus der rohen Reaktionsmischung fallen bei Zusatz von Äther 113 g weiße Kristalle aus. F 116—1180C, Ausbeute: 90% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Isopropanol ist F. 127—128°C.
Gewichtsanalyse: C 51,75 H 6,71 N 16,46 S 12.56%
Berechnet: C 51,77 H 6,69 N 16,47 S 12,54%
Gefunden:
45
d)Nl-(2'-Thenoy|)-nor-(±)-leucyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin:
50
83 g (0,033 Mol) N'-(2'-Thenoyl)-nor-(±)-leucyl)-hydrazid in 180 ml Methanol und 5,6 g (0,013 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein in 50 ml Tetrahydrofuran werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrieren auf das halbe Volumen erhält man in zwei Ausbeuten 7,7 g Substanz nit F. 188—192"C. Gesamtausbeute 57,5% der Theorie. Nach zwei Umkrisiallisalionen ausÄlhylacelat ist F. 200—201 "C(unter Zersetzung).
60 65
Gewichtsanalyse: C 53,46 H 4,98 N 13,86 S 7,92%
Berechnet: C 53.44 H 5,01 N 13,79 S 7.86%
Gefunden:
11
22 OO 375
Beispiel 12
N45'-NMtrophenol-2'-furylacryliden)-NMN''-carboben.zoxy-(±)-tyrosyl)-hydrazin
/ V
a. ^ Λ Λ- V^ ^-f ^-* ^^ χ irj ~y
CH2
NO2-< >— CH=CH—CH=N—NH — CO — CH—NHOCOCH2
OH
11 g (0,033 Mol(N-Carbobenzoxy-(±)-tyrosyl)-hydrazid löst man bei 700C in 180 ml Äthylenglycol und setzt dann 5,6 g (0,033 Mol) 5-Nitro-2-furylacrolein, bei 600C gelöst in 56 ml Tetrahydrofuran, zu. Man erwärmt 2 Stunden auf 600C und setzt dann Wasser bis zur Bildung einer Trübung zu. Es bildet sich eine unreine gelbe Substanz, die man durch Absaugen abtrennt. Man erhält so 16,3 g Substanz. F. 123—125°C. Nach Umkristallisa-20 tion aus 150 ml Methanol erhält man 9,1 g Substanz entsprechend 56,5% der Theorie. F. 182—183° C. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Methanol ist F. 184—185"C.
Gewichtsanalyse: C 60,24 H 4,64 N 11,70%
Berechnet: C 60.20 H 4.63 N 11,66%
Gefunden:
Beispiel 13
N'-(N'-2'-Furoyl-(±)-tyrosyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacry!iden)-hydrazin
^O
40 OH
a)N-2'-Furoyl-(±)-tyrosinmethylester:
<ζ^\—CO —NH- CH-CO2CH3 CH2
OH
55 Zwischen 0 und 5°C löst man 23.2 g (0,1 Mol) Tyrosinmethylesterchlorhydrat in 100 ml Wasser auf, das 33,5 g (0,1 Mol) NaHCOj enthält. Unter Rühren setzt nun gleichzeitig 13 g (0,1 Mol) Furylchlorid und 8,5 g (0,1 Moi) NaHCOj in 85 ml Wasser zu. Eine Stunde lang erwärmt man auf 500C, das Produkt ballt sich zusammen und erstarrt am Schluß der Erwärmung. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 24,6 g schwach gelbliche Substanz. F. 117—119°C, Ausbeute 85,4% der Theorie. Nach Urnkristallisation aus Äthylacetat mit
60 Spuren von Hexan erhöht sich F. auf 123—I25°C.
Gewichtsanalyse:
Bcrechnel: C 62.24 lir>.22 N 4,K4%
Gefunden: C62.24 115,2O N 4.77"/i«
22 OO 375
b)N'-(N'-2'-Furoyl-(±)-tyrosyl)-hydrazid:
CONH — CH — CONH — NHj
Bei Zimmertemperatur läßt man 14,5 g (0,05 Mol) N-Furoyl-(±)-iyrosinmeihylesicr in 220 ml Alkohol (zur Auflösung schwach erwärmen), 10.2 g (0,2 Mol) 98%igem NH.NHj ■ HjO und 0,5 ml Essigsaure 48 Stunden stehen. Es erfolgt Kristallisation, und nach kurzem Aufenthalt im Kühlschrank und Zugabe von Äther saugt man 10.2 g weiße Substanz ab. Ausbeute: 70,6% der Theorie, F. 174—175°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. 175,5 -176° C.
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 58,12 H 5,22 N 14,52%
Gefunden C 58,10 H 5,30 N 14.48%
c)N'-(N'-2'-Furoyl-(±)-tyrosyl)-N2-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin:
Bei 600C löst man 14,5 g (0,05 Mol) N'-(N'-2'-Furoyl-(±)-tyrosyi)-hydrazid in 320 ml Äthylenglycol auf. Bei einer Temperatur unter 60°C sct/.t man 8,4 g (0,05 Mol) S-Nitro^-fyrylacrolcin in 84 ml Tetrahydrofuran zu. Nach vierstündigem Erwärmen auf 80"C wird das Tetrahydrofuran unier Vakuum abgedampft. Nach Waschen mit Wasser trennt sich eine gelbe Substanz ab. F. 182— 184"C. Nach L.Tikrisiiillisaiion aus einem Gemisch von Wasser und Dimethylformamid (I : I) ist F. 229 — 230' C. Ausbeute: 12,4 g = 57% der Theorie.
Gewichtsanalyse: C 57.55 H 4,13 N 12,77%
Berechnet: C 57,53 H 4,14 N 12.79%
Gefunden:
Beispiel 14
Nl-(5'-Nitro-2'-ihenoy!-{±)-pheriy!aiany!)NJ-(5"-nitro-2"-füry!acry!idcn)-hydrazin
NO2-/~VCONH- CH — CONH — N = CH- CH = CH--/~\— NO2
\<;κ I Χοκ
CH2
a) N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-(±)-phcnylalaninäthylcster:
-CONH-CH-CO2C2H5 CH2
193 g (0,1 Mol) (±)-Phenylalaninäthylester werden in 150 ml Pyridin aufgelost. In kleinen Anteilen versetzt man mit 19,2 g (0.1 Mol) S-Nitro^-thenoylchlorid. Nach fünfstündigem Rühren bei Zimmertemperatur Abkühlen in Eiswasser, Absaugen und Waschen mit Wasser erhält man 29 g Substanz. F. 150— 151°C. Ausbeute 83,5% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist F. 150—151c C.
Gewichtsanalyse: Berechnet: Gefunden:
C 55,16
C 55.18
H 4,63
H 4.59
N 8,04
N 8,02
S 9.20
S 9.22
60 65
υυ ο/ ο
b)N'-(N'-5'-Nitro-2'-thenoyl-(±)-phcnylalanyl)-hydra/id:
NO2-^-V-CONH-CH-CONH-Nh2
CH2
Man löst 20,8 g (0,06 MoI) N1-(N'-5'-Nitro-2'-thenoyl-(±) -phcnylalaninäthylester in 175 ml Tetrahydrofuran und 175 ml Methanol. Dann verscl/i man langsam bei Zimmertemperatur innerhalb etwa einer Stunde mit 9,2 g (09,18 Mol) 98%igem Hydrazinhydrat gelöst in 30 ml Methanol. 48 Stunden läßt man bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt dann eine Stunde unter Rückfluß. Nach Konzentrierung auf das halbe Volumen und Zugabe von Äther isoliert man eine erste Ausbeute von 11 g gelber Substanz. F. 190— 192"C, und eine zweite Ausbeute von 3,4 g gelber Substanz, F. 180— 185°C. Nach Umkrislallisation der 14,4 g aus 650 ml Äthanol erhält man 8 g gelbe Substanz entsprechend 40% der Theorie, F. 206—208' C, nach einer /weiten Umkristallisation aus Äthanol istF.214-216°C.
Gewichtsanalyse: C 50,29 H 4.20 N 16,76 S 9,61
Berechnet: C 50.27 H 4.18 N 16,79 S 9,64
Gefunden:
c)Nl(N'-5'-Nitro-2'-ihenoyl-(±)-phcnylalanyl)-N-'-(5"-nitro-2"-furylacryliden)-hydrazin
Unter Sieden löst man 10,1 g (0,03 Mol) N1-(N'-5'-Nitro-2'-thenoyl-(±)-phenylalanyl)-hydrazin in 280 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise mit 4,9 g (0,03 Mol) S-Nitro^-furylacrolein in 49 ml Tetrahydrofuran. Nach 2 Stunden Erwärmen unter Rückfluß dampft man zur Trockene ein und nimmt in Äther auf. Man isoliert jo 13 g gelbe Substanz. F. 131 —133° C, Ausbeute 98% der Theorie. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Dimethylformamid (1 : l)mit Wasserspuren ist F. 221,5-222°C.
Gewichtsanalyse: C 52,18 H 3,54 N 14,49 S 6,63%
Berechnet: C 52.20 H 3.57 N 14,50 S 6,62%
Gefunden:
Beispiel 15
N'-(5'-Nitro-2'-furylacryliden)-N2-(N'-5"-nitro-2"-thenoyl-(±)-!»eryl)-hydrazin:
NO2-(^ V-CH = CH- CH = N- NH- CO — CH- NHCO-<f \— NO2
CH2OH
a)N-(5'-Nitro-2'-thenoyl)-(±)-serinäthylester:
NO2-y~\— CONH-CH-CO2C2H5
s I
CH2OH
Bei etwa 0°C löst man 33,8 g (0,2 Mol) (±)-Serinäthylesterchlorhydrat in 100 ml Wasser auf, das 33,5 g (0,4 Mol NaHCOi) enthält. Unter Rühren setzt man gleichzeitig 38,4 g (02 Mol) 5-Nitro-2-thenoylchlorid und 85 ml einer wäßrigen Lösung von 16,7 g (02 Mol) NaHCOj zu. Nach einstündigern Erwärmen auf 50°C, Waschen mit Wasser und Trocknen isoliert man 393 g kristalline Substanz. F. 112— 1153C, Ausbeute 68% der Theorie. Die angesäuerten Mutterlaugen liefern 4,2 g weißes Produkt, F. 154—156°C, das keine Alkoholfunktion und auch keine Aminfunktion enthält. Das aus Äthanol umkristallisierte Hauptprodukt besitzt F. 126— 127°C.
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 41.66 H 4.19 N 9,71 S 11,12%
Gefunden: C 41.68 H 4.20 N 9.69 S 11.14%
22 OO 375
b)N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl-(±)-scryl)-hydrazid: NO2-<^~~V-CONH —CH-CONH-NH2
CH2OH D
Man löst 14,4 j? (0,05 Mol) N'-iS'-Niiro^'-thenoylHlJ-scrinäthylester in 200 ml Methanol und versetzt bei 5°C sehr langsam mit 7.7 g (0,015 Mol) 98°/oigem NH2-NH2 · H2O in 24 ml Methanol. Nach der Zugabe kühlt man das Gemisch auf 00C ab und rührt weitere 2 Stunden. Dann läßt man 48 Stunden bei Zimmertemperatur io stehen. Nach Absaugen und Waschen mit Äther isoliert man 13,1 g Substanz entsprechend 95,6% der Theorie. F. 189° C. Nach Umkristallisation aus Wasser ist F. 1900C (unter Zersetzung).
c) N'-(5'-Nitro-2'-furylacryliden)-N2-(N'-5"-nitro-2"-thenoyl-(±)-seryl)-hydrazin:
Bei 60°C löst man 9,2g (0,033 Mol) N'-(5'-Nitro-2'-thenoyl-(±)-seryl)-hydrazid in 210ml Äthylenglycol auf und versetzt die Lösung mit 5,6 g (0,033 Mol) S-Nitro^-furylacrolein in 56 ml Tetrahydrofuran. Nach 2 Stunden Erwärmen auf 60"C wird das Tetrahydrofuran unier Vakuum angetrieben und der Rückstand mil Wasser versetzt. Es kristallisieren 12,1 g Substanz. R 217"C (unter Zersetzung), Ausbeute 85% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Äthyiacctal und Dimethylformamid^ : ϊ)ist r.2i7"C(uiiiL-i Zc-rsc-i/ung}. 20
Gewichtsanalyse:
Berechnet: C 42,56 H 3.09 N 16,55 S 7,57%
Gefunden: C 42,58 H 3,13 N 16.50 S 7,60%

Claims (2)

  1. 22 OO 375
    Patentansprüche:
    1. (Nitrofurylacryliden)-hydrazine der allgemeinen Formel
    worin
    ίο η 1 oder 0 ist,
    G einen Furoyl-.Thenoyl- Nitrothenoyl- oder Carbobenzoxyrcst und
    R1 sofern η 1 ist, , „
    Wasserstoff, einen Methyl-, Butyl-, Isobulyl-, ^(2-Furoylamino)-butyl-. Benzyl-, Hydroxymethyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der (NitrofurylacrylidcnJ-hydrazinc nach. Anspruch 1, dadurch gekcnnzeicn-
    net, daß man in an sich bekannter Weise 5-Nitn>2-furylacrolcin mit einem Hydra/.id der allgemeinen Formel
DE2200375A 1971-01-07 1972-01-05 (Nitrofurylacryliden)-hydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2200375C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7100283A FR2121372B1 (de) 1971-01-07 1971-01-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2200375A1 DE2200375A1 (de) 1972-10-19
DE2200375C2 true DE2200375C2 (de) 1984-08-09

Family

ID=9069895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2200375A Expired DE2200375C2 (de) 1971-01-07 1972-01-05 (Nitrofurylacryliden)-hydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3847911A (de)
JP (2) JPS573674B1 (de)
BE (1) BE777759A (de)
CA (1) CA966126A (de)
CH (2) CH549565A (de)
DE (1) DE2200375C2 (de)
DO (1) DOP1984004201A (de)
FR (1) FR2121372B1 (de)
GB (1) GB1367203A (de)
IL (1) IL38519A (de)
MY (1) MY7700078A (de)
NL (1) NL165162C (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU71111A1 (de) * 1974-10-15 1976-08-19
JPS6182678U (de) * 1984-11-07 1986-05-31
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
FR2121372B1 (de) 1974-03-22
JPS5663978A (en) 1981-05-30
IL38519A0 (en) 1972-03-28
DE2200375A1 (de) 1972-10-19
US3847911A (en) 1974-11-12
JPS573674B1 (de) 1982-01-22
JPS5734276B2 (de) 1982-07-22
DOP1984004201A (es) 1989-02-13
CH549565A (fr) 1974-05-31
MY7700078A (en) 1977-12-31
FR2121372A1 (de) 1972-08-25
IL38519A (en) 1975-03-13
NL165162C (nl) 1981-03-16
NL7200284A (de) 1972-07-11
BE777759A (de) 1972-07-06
GB1367203A (en) 1974-09-18
NL165162B (nl) 1980-10-15
CA966126A (en) 1975-04-15
CH546755A (fr) 1974-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695358A1 (de) Derivate des Tris(hydroxymethyl)aminomethans
DE2200375C2 (de) (Nitrofurylacryliden)-hydrazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1670222C3 (de) a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE1273535B (de) 1-[5-Nitrofuryl-(2)]-2-[6-aminopyridazyl-(3)]-aethylen
DE2552289C2 (de) Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel und Beifuttermittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2005959A1 (de) 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
AT229874B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen
CH396881A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
AT243256B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-Δ&lt;2&gt;-1,2,4-triazolinen
DE2022694B2 (de) alpha-(3,4-Dihydro-4-oxo-1 H-2,3benzothiazin-S-dioxyd-3-yl)-N,N-dimethylacetamid und Verfahren zur Herstellung desselben
CH499513A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten
DE2644820A1 (de) Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2137538B2 (de) (2-Hydroxy-5-carbomethoxy)-benzyloxyamin und seine Salze sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DD276280A5 (de) Verwendung von 2,6-diamino-3-halogeno-benzyl-pyridinen zur herstellung eines arzneimittels
AT211307B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-amino- heterocyclen
AT203482B (de) Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren
AT371440B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-substituierten moranolinderivaten und ihrer saeureadditionssalze
AT206878B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminothiocarbonsäureestern
DE844897C (de) Verfahren zur Herstellung von Diamidinderivaten
DE2065157C3 (de) 7-Nitrochinoline. Ausscheidung aus: 2005959
AT231427B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijod-salicylhydroxamsäure
AT233560B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 4,5-Dihydro-6-(5-nitro-2-furyl)-as-triazin- bzw. pyridazin-3(2 H)-ons
AT206899B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden
AT272340B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Nitroimidazolderivate
AT229865B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-Carbäthoxy-aminosäure-(5-nitrofurfuryliden)-hydraziden

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition