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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminothiocarbonsäureestern
Obwohl schon eine Anzahl von tuberkulostatisch wirksamen Verbindungen bekannt ist, besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach weiteren Tuberkulostatika. Dies liegt einmal daran, dass ein Teil der bisher zur Bekämpfung der Tuberkulose eingesetzten Verbindungen oft beträchtliche toxische Nebenwirkungen, die sich vor allem bei längerer Behandlungsdauer zeigen, besitzen, zum andern, dass die Krankheitserreger gegen die Tuberkulostatika resistent werden und dann nur mit andern tuberkulostatisch wirksamen Mitteln, gegen die sie noch keine Resistenz entwickelt haben, bekämpft werden können.
Es wurde nun gefunden, dass die Ester von Aminothiolcarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin R für eine mono- oder diacylierte Aminogruppe oder einen heterocyclischen, über ein Ringstickstoffatom mit der Carbonsäurekette verknüpften Rest, R2 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch S unterbrochenen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen oder aromatischen Rest oder
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Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, n für die Zahlen 0-3 und R5 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-oder aromatischen Rest steht, bei sehr geringer Toxizität eine sehr gute Wirkung gegen- über Tuberkuloseerregern zeigen.
Dabei ist bemerkenswert, dass die tuberkulostatische Wirksamkeit der Verbindungen bei in vitro-Versuchen deutlich geringer gefunden wird als bei Tierversuchen. Z. B. wurden folgende Verbindungen : ss-Phthalimidothiopropionsäureäthylester (I ; Beispiel l) - Phthalimidothiopropionsäureäthylester (II ; Beispiel 3) Phthalimidothioessigsäureäthylester (III ; Beispiel 4) sowie -Phthalimidothio- bernsteinsäurediäthylester (IV ; Beispiel 11) weissen Mäusen, die mit Mycobacterium tuberculosis Stamm H 37 Rv) infiziert waren, 3 Tage nach der Infektion beginnend für 6 Tage verabreicht.
Aus der folgenden Tabelle ergeben sich die durchschnittlichen Überlebenszeiten (in Tagen) der behandelten Tiere sowie die von unbehandelten Kontrolltieren in Abhängigkeit von der täglich verabreichten Dosis (pro 20 g Maus) und der Verabreichungsart (subcutan = s. c., per os = p.
0.).
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<tb>
<tb> unbeVer-5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> handelte <SEP>
<tb> bindung <SEP> Kontroll- <SEP>
<tb> tiere
<tb> s. <SEP> c. <SEP> p. <SEP> c. <SEP> s. <SEP> c. <SEP> p. <SEP> c. <SEP>
<tb>
I <SEP> 21, <SEP> 9 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 19, <SEP> 1 <SEP> 20, <SEP> 9 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP>
<tb> II <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 27, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 111 <SEP> 26, <SEP> 75 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 20, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP>
<tb> IV <SEP> 30,2 <SEP> 22,8 <SEP> 27,7 <SEP> 24,8 <SEP> 14,7
<tb>
Die neuen Substanzen sind ausser durch ihre tuberkulostatische Wirksamkeit durch sehr geringe Toxizität ausgezeichnet. So beträgt z. B. die DL50 (das ist diejenige Menge, nach deren Verabreichung 50% der eingesetzten Tiere sterben) bei oraler Verabreichung für die Verbindung I 63 mg/20 g Maus die Verbindung II 200 mg/20 g Maus die Verbindung III mehr als 400 mg/20 g Maus und für die Verbindung IV mehr als 200 mg/20 g Maus.
Die Ergebnisse der Tierversuche liessen sich auch bei Versuchen am Menschen bestätigen.
So werden z. B. 5 g der Verbindung III bei täglicher Verabreichung per os vom Menschen ausgezeichnet vertragen. Die neuen Aminothiosäureester sind also zur Behandlung der Tuberkulose bei Mensch und Tier hervorragend geeignet.
Die Herstellung der neuen Produkte kann erfolgen, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R1-R4 und n dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben und X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung, wie z. B. ein Halogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, mit einer Verbindung der Formel Y-R (III) worin Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Y für einen Säurerest, vorzugsweise für ein Halogenatom oder für eine Mercaptogruppe oder ein Salz einer Mercaptogruppe, steht, umsetzt.
Man kann auch so vorgehen, dass eine Verbindung der Formel
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worin Ra-Rg und n dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1-H, worin R. die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder mit einem Metallderivat einer solchen Verbindung umgesetzt wird.
Zur Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I, in denen R. eine mono- oder diacylierte Aminogruppe bedeutet, kann man auch so vorgehen, dass eine Verbindung der Formel
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worin R2-R5 und n dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem entsprechenden Carbonsäurechlorid bzw. -dichlorid oder einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid umgesetzt wird.
Folgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne dadurch die Erfindung auf die Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 : 23, 76 g ss-Phthalimidopropionyl- chlorid werden in 80 ml absolutem Benzol gelöst, mit 6, 8 g Äthylmercaptan ersetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Den nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Methanol um, wobei man den ss-Phthalimido-thio- propionsäureäthylester in Form glänzender Kristallblättchen vom Fp. 81 in etwa 9000piger Ausbeute erhält.
Beispiel 2: Man verfährt wie in Beispiel l, jedoch unter Verwendung von 25, 16 g y-Phthal- imidobuttersäurechlorid an Stelle des ss-Phthalimidopropionsäurechlorids. Das nach dem Abdestillieren des Benzols zurückbleibende Öl wird bei 0, 5 Torr und 220-2220 destilliert, wobei
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jedoch unter Verwendung von 23, 76 g a-Phthalimidopropionylchlorid. Der mit 88% figer Ausbeute erhaltene α-Phthalimido-thiopropionsäure- äthylester siedet bei 1 Torr und 187-189'.
Fp. 500. Das Produkt kann aus einem Gemisch von Methanol und Wasser umkristallisiert werden.
Beispiel 4 : Man geht wie in Beispiel 1 vor, verwendet jedoch 22, 36 g Phthalimidoacetylchlorid, 150 cm3 absolutes Benzol und 9 g Äthylmercaptan und erhält nach Umkristallisieren des nach Abdampfen des Benzols erhaltenen Rückstandes den bei 1220 schmelzenden Phthalimidothioessigsäureäthylester in feinen, weissen Nädelchen in 77% iger Ausbeutce.
Beispiel 5 : Aus 18, 95 g ss-Succinimido- propionylchlorid in 60 ml absolutem Benzol und 6, 8 g Äthylmercaptan erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 91 oiger Ausbeute den bei 1 Torr und 158#160 siedenden und bei 34 schmelzenden S-Succinimido-thio- propionsäureäthylester.
Beispiel 6 : Aus 26, 70 g x-Phthalimidoiso- valeroylchlorid in 60 ml absolutem Benzol und 8 g Äthylmercaptan erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren den bei 1 Torr und 183#185 siedenden α-Phthalimido- thioisovaleriansäureäthylester als gelbes viskoses Öl in einer Ausbeute von 76 o der Theorie. Nach längerem Stehen kristallisiert das Präparat durch und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 63'. Es kann aus Benzol/Petroläther oder Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
Beispiel 7 : 29, 9 g K-Phthalimido-y-methyl- mercapto-butyrylchlorid werden mit 9 g Äthylmercaptan nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren umgesetzt. Der so erhaltene ox-Phthal- imido-#-methylmercapto-thio-buttersäureäthyl- ester siedet bei 1, 5 Torr und 220-223'unter geringer Zersetzung. Er stellt ein hellgelbes zähes Öl dar.
Beispiel 8 : a) 19, 94 g 3-Brom-pivalinsäure- chlorid (erhalten aus ss-Brompivalinsäure und Thionylchlorid in absolutem Benzol) werden in absolutem Benzol mit 8 g Äthylmercaptan 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach Abdestillieren des Benzols erhaltene Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Bei 1 Torr und 66 geht der ss-Brom-thiopivalinsäureäthylester über. b) Zu einer Suspension von 18, 52 g Phthalimidkalium in 50 ml heissem Dimethylformamid gibt man unter Rühren tropfenweise im Laufe von 30 Minuten eine Lösung von 22, 51 g des nach Beispiel 8 a erhaltenen ss-Brom-thio-pivaIin- säureäthylesters in 50 ml Dimethylformamid und rührt dann noch für 30 Minuten bei 1200 weiter.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das dabei als Rückstand erhaltene hellgelbe Öl ist der ss-Phthal- imido-α,α-dimethylthiopropionsäure-äthylester.
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p-Chlorbenzylmercaptan 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus 50%igem Alkohol umkristallisiert und so der Phthalimidothioessigsäure- (4-Chlorbenzyl)- ester in Form weisser Nädelchen vom Schmelzpunkt 69-71'in 700/"iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 16 : Aus 22, 36 g Phthalimidoacetyl- chlorid in 150 ml absolutem Benzol und 13, 66 g Benzylmercaptan erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in 86% iger Ausbeute den bei 105#106 schmelzenden Phthalimido-thioessigsäurebenzylester in Form feiner weisser Nädelchen.
Beispiel 17 : 31, 37 g ss-Phenyl-fx-phthalimido- propionsäurechlorid werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst, mit 6, 83 g Äthylmercaptan versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Den nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand kristallisiert man aus Alkohol/ Wasser um, wobei der ss-Phenyl-ox-phthalimido- thiopropionsäureäthylester in Form derber Kristallnädelchen vom Schmelzpunkt 69#70 in etwa 80%iger Ausbeute erhalten wird.
Beispiel 18 : Man geht wie in Beispiel 1 vor, verwendet jedoch 16, 48 g cx. -Phthalimido-ss- (4- oxyphenyl)-propionylchlorid, 150 ml absolutes Benzol und 3, 5 g Äthylmercaptan. Durch Umkristallisieren des nach Abdampfen des Benzols erhaltenen Rückstandes aus Alkohol/Wasser er-
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äthylester in Form weisser Nädelchen in etwa 80% iger Ausbeute.
Beispiel 19 : Man verfährt wie in Beispiel l, jedoch unter Verwendung von 13, 98 g -Phthal-- imido-ss-methyl-valeriansäurechlorid und 3, 5 g Äthylmercaptan. Der so mit 76%iger Ausbeute erhaltene cx. - Phthalimido-ss-methyl-thio-valerian- säureäthylester siedet bei 1, 5 Torr und 165-170 .
Beispiel 20 : 10, 95 g < x-Phthalimidopropion- säure werden in 60 cm3 trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 10, 11 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird gekühlt und tropfenweise mit 10, 85 g Chlorameisensäureäthylester, der in 60 cm3 absolutem Äther gelöst wurde, versetzt. Nach einiger Zeit filtriert man das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und versetzt die Lösung mit 6, 82 g Äthylmercaptan.
Man rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Methanol/Wasser
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hält. Fp. 50 .
Beispiel 21 : Man verfährt wie in Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 11, 71 g Acetylglycin und 11, 0 g Thiophenol. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Man erhält so in 81% iger Ausbeute den N-Acetylaminothioessigsäurephenylester. Fp. 98-99 .
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Beispiel 22 : 13, 66 g Kalium-ss-phthalimido- thiopropionat werden 80 cm3 Alkohol mit 6, 0 g Äthylbromid 14 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man das abgeschiedene Kaliumbromid ab, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
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der Theorie. Fp. 81'.
Beispiel 23 : 4,35 g ss-Amino-thiopropionsäurephenylesterhydrochlorid wurden in 100 cm3 absolutem Benzol mit 2, 8 cm3 Triäthylamin kräftig geschüttelt. Das entstandene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. - Zu dem Filtrat wurden 3 g Phthalsäureanhydrid gegeben und dann wurde das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wurde das Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus
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Fp. 118-119"erhalten wurde.
Beispiel 24 : 15 g ox-Phthalimidobernstein- säuredichlorid werden in 80 cm3 absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 3, 7 g n-Butanol und kocht dann das Gemisch unter Rückfluss für 3 Stunden. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und mit 3, 1 g Äthylmercaptan versetzt.
Das Gemisch wird nochmals für 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, gekühlt, mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Der beim Abdestillieren des Benzols erhaltene Rückstand wird mehrfach mit Wasser geschüttelt. Die so erhaltene Mischung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und dann wird der Äther abdestilliert. Der zurückbleibende α-Phthalimidothiobernsteinsäure-O-Butylester-S- Äthylester wird in Form eines farblosen Öles erhalten, das sich nicht destillieren lässt, sondern selbst bei einem Druck von 0, 5 mm/Hg Zersetzung erleidet. Die Ausbeute beträgt 83, 50' der theoretischen.