DE1167818B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-TrimethoxyzimtsaeureamidenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c;
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Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-21
A 35899 IVb/12 ο
27. Oktober 1960
16. April 1964
27. Oktober 1960
16. April 1964
Die Erfindung betrifft 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamide der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamiden
OCH3
H3CO
= C —CO —N
OCH3
Ri
R2
in der der Rest R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ri und R2 Wasserstoff, einen niedrigmolekularen
Alkylrest, den Allyl-, Methallyl- und 2-Butenylrest, den /3-Methoxyäthylrest, den jS-Methoxypropylrest,
den Phenylrest, den m-Tolylrest, den m-Anisylrest,
den Cyclohexyl- und Cyclopentylrest bedeuten und in der Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom
den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino- und den 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring
bilden können.
Die neuen Zimtsäureamide werden dadurch hergestellt, indem man3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid
oder -bromid, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurealkylester niedrigmolekularer
einwertiger Alkohole oder die entsprechenden 3,4,5 - Trimethoxy - α - methylzimtsäurederivate mit
einem Amin der allgemeinen Formel
Ri-NH-R2
in der Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, umsetzt.
Die neuen, nach der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel. Es wurde
gefunden, daß diese Verbindungen wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften zeigen und besonders
beim Menschen und Tier eine psychisch beruhigende Wirkung (»Tranquilizer«) bei sehr geringen
Nebenwirkungen ausüben. Die Menge, die erforderlich ist, um eine solche Wirkung ohne
bemerkenswerte giftige Nebenwirkungen zu erreichen, liegt etwa zwischen 50 und 500 mg. Die Zusatzmenge
kann so geregelt werden, daß eine möglichst günstige Heilwirkung gewährleistet wird. Beispielsweise können
mehrere Gaben täglich verabreicht werden, oder die tägliche Menge kann, je nach den Erfordernissen,
entsprechend verringert werden.
Die neuen, nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen
bzw. im Handel befindlichen Verbindungen Anmelder:
American Cyanamid Company, New York, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Corris Mabelle Hofmann, Hohokus, N. J.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 2. November 1959
(850076),
vom 5. Oktober 1960 (60 544)
mit gleicher Wirkungsrichtung überlegen, wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.
Die Prüfung der Wirksamkeit beruht auf der quantitativen Bestimmung der verringerten motorischen
Wirkung, die von W. D. G r a y und Mitarbeiter, Archives Internationales de Pharmacodynamie
et de Therapie, Heft 125, 1960, S. 101, und W. D. Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh,
Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Heft 134, 1961, S. 198, eingehend beschrieben
wird. Hierbei werden die Verbindungen in drei oder mehr verschiedenen Einzelgaben oral an
Gruppen von je fünf Mäusen verabreicht. Anschließend wird die plötzlich auftretende lokomotorische
Wirkung bei diesen Tieren 30 Minuten nach der Verabreichung 5 Minuten lang durch ein
photoelektrisches Gerät (»Actophotometer«) quantitativ aufgezeichnet. Aus diesen Aufzeichnungen läßt
sich die ED50 bestimmen, das ist diejenige Menge, die die motorische Wirkung bei 50% der Tiere auf
50%, verglichen mit den nicht behandelten Tieren, verringert. Desgleichen wurde die orale Menge, die
bei einem kleinen Teil der Mäuse tödlich wirkt, bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche mit einer
409 559/562
Gruppe von Verbindungen nach der Erfindung, verglichen mit den unter den Handelsbezeichnungen
»Meprobamat« und »Hydroxyzin« bekannten Verbindungen, zeigt die folgende Tabelle.
Verbindung
ED50 für verringerte
motorische Wirkung
in Milligramm je
Kilogramm Maus,
oral
Tödliche Menge
in Milligramm je
Kilogramm Maus,
oral
Therapeutischer Index
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N,N-diäthylamid (Beispiel 19)
3,4,5-Trimethoxyamtsäure-N-phenylamid (Beispiel 27)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-cyclohexyl-
N-methylamid (Beispiel 18)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-2,6-dimethylmorpholid (Beispiel 25)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-rnethyl-N-phenylamid
(Beispiel 28)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N,N-di-n-propylamid (Beispiel 20)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(3-methoxypropyl)-amid (Beispiel 29)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-piperidid (Beispiel 23)
SAS-Trimethoxyzimtsäure-N-l^^o-tetrahydropyridid
(Beispiel 26)
3,4,5-Trimethoxyzirntsäureamid (Beispiele 5 und 7)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-allylamid (Beispiel 12)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(2-methoxyäthyl)-amid (Beispiel 14)
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-isopropylamid
(Beispiel 11)
l-(p-Chlorbenzhydryl)-4-tiS-(/3'-hydroxyäthoxy)-äthyl]-piperazin,
bekannt als »Hydroxyzin«
2-Methyl-2-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat,
bekannt als »Meprobamat«
25 30 35 40 40 40 40 45
45 50 50 55 60
200 435*
900
750
1000
>1500
1500
1000
>1500
1500
1000 3000
>1500
1000
>1500
500 1000
36
25
38 >37
37
25 >37
33
22 60
>30
18
>25
2,5 2,3
* Geschätzte Menge, die bei 50% der Tiere einen Verlust des Stellreflexes zur Folge hat. Eine zufriedenstellende Verringerung der
plötzlich auftretenden motorischen Wirkung wird mit »Meprobamat« bei einer Aufwandmenge, die nicht auch einen gewissen Verlust
an Stellreflex zur Folge hat, nicht erhalten.
Aus den Werten der vorstehenden Tabelle ergibt sich, daß die neuen Verbindungen im Vergleich mit
»Meprobamat« und »Hydroxyzin« entweder eine gesteigerte Wirksamkeit oder eine verringerte Giftigkeit
zeigen. In den meisten Fällen werden sowohl eine stärkere Wirkung als auch ein viel höherer therapeutischer
Index bei der gleichen Verbindung erhalten. Der therapeutische Index, das ist das Verhältnis der
tödlich wirkenden zur motorisch beruhigend wirkenden Gabe, der neuen Verbindungen ist besonders
wichtig, besonders bei einem Mittel, bei dem zu erwarten ist, daß es für eine Verabreichung über einen
Zeitraum von Wochen oder Monaten verwendet werden soll. Diese Art des Vorgehens, also die Verringerung
der motorischen Wirkung bei der Verabreichung der nicht giftigen Mengen, wird als wirksames
Verfahren zur Prüfung der psychisch beruhigenden Wirkung (»Tranquilizer«) anerkannt
(vgl. P. N. W i 11, Arzneimittel-Forschung, Bd. 6, 1956, S. 360; A. Schlichtegroll, Arzneimittel-Forschung,
Bd. 7, 1957, S. 237; W. J. Kinnard und C. J. C a r r , Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, Bd. 121, 1957, S. 354, und J. B ο r s y und Mitarbeiter, Archives Internationales
de Pharmacodynamie et de Therapie, Heft 124, 1960, S. 180).
Nachstehend werden die Ergebnisse von weiteren bekannten in ähnlicher Weise wirksamen Verbindungen
angegeben. Soweit Vergleichswerte verfügbar waren (ED50 für erniedrigte motorische Wirkung),
werden sie angeführt, wobei sich ergibt, daß diese Verbindungen viel weniger wirksam sind als die nach
der Erfindung hergestellten Trimethoxyzimtsäureamide.
In Chemical Abstracts, Bd. 54, 1960, Spalte 99 bis 99 291, werden basische Ester und Amide der
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure beschrieben. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Verbindung
Verringerte
motorische Wirkung EDso
Tödliche Menge
in Milligramm
je Kilogramm
Tier
Therapeutischer Index
CH3O CH3O —/ V" CH = CH — COO — (CHa)4 — N(C2Hs)2
CH3O CH3O ν \— γμ = rvt — γή — xrnr — ι
>250
500
<2
- CH = CH — CO — NH — (CH2)S — N(C2Hs)2
400
750
1,9
CH3O CH3O
CH = CH — CO — NH — (CH2)s — N(CHs)2
>500
1000
<2
CH3O
In der USA.-Patentschrift 2 870 145 werden basische Amide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure beschrieben.
Eine dieser Verbindungen wurde geprüft.
| Verbindung | ED50 | Tödliche Menge in Milligramm je Kilogramm Tier |
Thera peutischer Index |
| CH3O CH3O -\~~V- CO — NH — (CH2)4 — N(CHs)2 CH3O |
>750 | 750 | 1 |
In der USA.-Patentschrift 2 870 146 werden 3,4,5-Trimethoxybenzanilide beschrieben. Die folgenden Verbindungen
wurden geprüft:
Verbindung
Tödliche Menge
Therapeutischer Index
CH3O
CO — NH
unwirksam
CH3O CH3O
Cl
CH3O
CO — NH
unwirksam
CH3O CH3O
Cl
CO-
unwirksam
CH3O Cl Cl
Folgende Verbindungen der USA.-Patentschrift 2 870 156 wurden geprüft:
Verbindung
Tödliche Menge
in Milligramm
je Kilogramm
Tier
Therapeutischer
Index
Index
CH3O
CH3O
CH3O
CO —NH-CH2-CH2
CO — NH — CH2 — CH2
CH3O
250
1500
unwirksam
Aus diesen Versuchen ergibt sich, daß die neuen Verbindungen allen untersuchten bekannten Verbindungen
gegenüber in ihrer Wirkung weit überlegen sind.
Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen werden durch Umsetzung des 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorids
oder -bromids oder 3,4,5-Trimethoxya-methylzimtsäurechlorids
oder -bromids mit Ammoniak oder dem entsprechenden primären oder sekundären Amin hergestellt. Die Umwandlung dei
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure in das entsprechende 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid oder -bromid kann
mit Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid,
Phosphoroxybromid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid oder Thionylbromid erfolgen, wobei
zur Umsetzung Thionylchlorid bevorzugt wird. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 15
bis etwa 100°C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden, beispielsweise in Diäthyläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, hochsiedendem Petroläther
(»VMP-Naphtha«) oder Benzol. Das entstandene Zimtsäurechlorid oder -bromid wird dann mit
Ammoniak oder mit dem entsprechenden primären oder sekundären Amin, wie Isopropylamin, Allylamin,
/S-Methoxyäthylamin, Dimethylamin, N-Methylcyclohexylamin,
Diäthylamin, Dipropylamin, Piperidin, Morpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin
oder Anilin, zum entsprechenden 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid umgesetzt. Diese Reaktion
wird bei Temperaturen von etwa 15 bis etwa 500C durchgeführt. Da diese Umsetzung exotherm
ist, wird es bevorzugt, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung
durchzuführen, beispielsweise in Diäthyläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, »VMP-Naphtha« oder
Benzol. Geeignete Lösungsmittelgemische bestehen beispielsweise aus Diäthyläther und Wasser, Chloroform
und Wasser oder Benzol und Wasser.
Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen werden auch leicht durch Umsetzung des entsprechenden
3,4,5 - Trimethoxyzimtsäureanhydrids oder 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäureanhydrids
mit Ammoniak oder dem entsprechenden vorstehend aufgezählten primären oder sekundären Amin hergestellt.
Die Zimtsäureanhydride werden durch UmSetzung der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure oder der
3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure mit dem entsprechenden
Zimtsäurechlorid oder -bromid hergestellt. Das entstandene Zimtsäureanhydrid wird
anschließend mit Ammoniak oder mit dem entsprechenden primären oder sekundären Amin umgesetzt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 1000C durchgeführt. Geeignete
Lösungsmittel sind z. B. Wasser, Chloroform, Diäthyläther, Methanol oder Benzol.
Außerdem werden die neuen Verbindungen auch durch Umsetzung eines Alkylesters eines niedrigmolekularen einwertigen Alkohols der entsprechen-
den 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure oder 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure
mit Ammoniak oder dem entsprechenden primären oder sekundären Amin hergestellt. Diese Alkylester der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure
oder 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure können leicht nach bekannten Veresterungsverfahren
gewonnen werden. Die Amidierung dieser Zimtsäureester erfolgt durch Behandlung mit Ammoniak oder
dem entsprechenden primären oder sekundären Amin unter Bedingungen, wie sie zur Amidierung
von Estern gebräuchlich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäureamid
3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäureamid
In 50Teilen Thionylchlorid wurden 7Teile 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure
gelöst; die Lösung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im
Vakuum entfernt, wodurch rohes kristallines 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäurechlorid
vom F. = 90 bis 910C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 90%.
In 50 Teilen Diäthyläther wurden 7 Teile 3,4,5-Tri-
methoxy-a-methylzimtsäurechlorid gelöst. Die erhaltene
Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren zu 50 Teilen wäßrigem Ammoniak gegeben.
Nach vollständiger Zugabe ließ man den Äther abdampfen, und das rohe Amid wurde aus der wäßrigen
Schicht durch Filtrieren entfernt. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol wird weißes
kristallines 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäureamid mit dem F. = 156 bis 158 0C erhalten. Die Ausbeute
betrug 64%.
3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure-N-allyl-amid
In 50 Teilen Diäthyläther wurden 7 Teile 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäurechlorid
gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 7 Teilen Allylamin in
50 Teilen Wasser gegeben. Nach vollendeter Zugabe ließ man den Äther abdampfen und entfernte das
rohe Amid aus der wäßrigen Schicht durch Filtrieren. Nach dem Kristallisieren aus wasserfreiem Äthanol
wird weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxy-a-methylzimtsäure-N-allyl-amid
vom F. = 102 bis 1030C erhalten. Die Ausbeute betrug 69%.
Beispiel 3
3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid
3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid
In 50Teilen Thionylchlorid wurden 7Teile 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure
gelöst; die Lösung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum
entfernt, wodurch rohes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid vom F. = 93 bis 95 0C erhalten
wurde. Die Ausbeute betrug 95%.
In 50 Teilen Diäthyläther wurden 7 Teile 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid
gelöst; die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren zu
50 Teilen wäßrigem Ammoniak gegeben. Nach der vollständigen Zugabe ließ man den Äther abdampfen
und entfernte das rohe Amid aus der wäßrigen Schicht durch Filtrieren. Nach dem Kristallisieren
aus wasserfreiem Äthanol wird weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid mit dem F. = 166
bis 1680C erhalten. Die Ausbeute betrug 65%.
Beispiel 4
a) 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid
a) 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid
Eine Lösung von 1 Teil 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid
in Benzol wurde zu 1 Teil 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure in Benzol gegeben und diese Mischung
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Benzol durch Destillation entfernt und der Rückstand
aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid
mit dem F. = 194 bis 1950C erhalten wurde.
b) 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid
Eine Mischung aus 1 g* 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid, 5 ml 28%igem wäßrigem Ammoniak und
10 ml Methanol wurde IV2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann zur Entfernung des Methanols eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser
verdünnt und das abgeschiedene Amid durch Filtrieren entfernt. Dieses rohe 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid
wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamid
mit dem F. = 166 bis 168 0C erhalten wurde.
Die Ausbeute betrug 40%.
Beispiel 5
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-methylamid
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-methylamid
Eine Mischung aus 0,05 Mol Methylamin, 0,15 Mol
Natriumcarbonat, 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann
wurde eine Lösung von 0,055 Mol 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform tropfenweise
unter schnellem Rühren zugegeben. Nach dem Entfernen des Eisbades wurde die Mischung 2 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt, dann in einen Scheidetrichter übergeführt und die Chloroformschicht
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Chloroformlösung
wurde dann eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wodurch
weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-methylamid mit dem F. = 122 bis 123 0C erhalten wurde.
Die Ausbeute betrug 61%.
Beispiele 6 bis 18
Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt unter Verwendung der in der Tabelle 1 aufgeführten
Amine an Stelle von Methylamin. Die Amide sind fest und kristallin, deren Schmelzpunkte in der
Tabelle 1 angegeben sind.
CH3O
CH3O
CH = CH-CO-N
CH3O
Ri
R2
| Beispiel | Amin | Ri | H | R2 | — C2H5 | Ausbeute in% |
Schmelzpunkt in°C |
| 6 | Äthylamin | H | C3H7 | 50 | 152 bis 153 | ||
| 7 | Propylamin | H | CH3 -CH CH3 |
50 | 141 bis 142 | ||
| 8 | Isopropylamin | -CH2-CH=CH2 | 72 | 156 bis 157 | |||
| H | |||||||
| 9 | AHylamin | 74 | 147 bis 149 |
409 559/562
11
Fortsetzung
| Beispiel | Amin | Ri | R2 | CH3 | Ausbeute in «/ο |
Schmelzpunkt in 0C |
| -CH-CH = CH2 | ||||||
| 10 | Methallylamin | H | -CH2-CH2OCH3 | 44 | 119 bis 120 | |
| 11 | /9-Methoxyäthylamin | H | -CH3 | 63 | 117 bis 118 | |
| 12 | Dimethylamin | CH3 | -C2H5 | 76 | 127 bis 128 | |
| 13 | Methyläthylamin | -CH3 | -CH2-CH = CH2 | 65 | 112 bis 114 | |
| 14 | Methylallylamin | -CH3 | -C6Hu | 51 | 95 bis 96 | |
| 15 | Methylcyclohexylamin | -CH3 | -C2H5 | 45 | 118 bis 119 | |
| 16 | Diäthylamin | -C2H5 | -C3H7 | 74 | 131 bis 132 | |
| 17 | Dipropylamin | -C3H7 | -CH2-CH = CH2 | 26 | 72 bis 73 | |
| 18 | Diallylamin | -CH2-CH = CH2 | 41 | 80 bis 81 |
Beispiele 19 bis 23
Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt, jedoch wurden 0,05 Mol der in der Tabelle 2 aufgeführten
Amine an Stelle von Methylamin angewandt. Die Amide sind fest und kristallin, deren Schmelzpunkte in der
Tabelle 2 aufgeführt sind.
CH3O
CH3O
CH3O
CH = CH — CO — N
Ri
R2
| Beispiel | Amin | ■ | 2,6-DimethylmoFpholin | y | \ | — N | Ausbeute | Schmelapunkt |
| — N V |
\ | in % | in 0C | |||||
| \ | R2 | |||||||
| / | / CH2 CH2 | |||||||
| 19 | Pyrrolidin | 1,2,5,6-Tetrahydropyridin | / — N |
70 | 160 bis 161 | |||
| / — N |
v CH2 — CH2 | |||||||
| 20 | Piperidin | / CH2 CH2 s | 61 | 101 bis 102 | ||||
| 21 | Morpholin | / | ^CH2-CH2' | ■72 | 133 bis 134 | |||
| — N \ |
||||||||
| \ | v CH2 — CH2' | |||||||
| CH3 | ||||||||
| 22 | / | /CH-CH2x | 47 | 118 bis 119 | ||||
| — N | ||||||||
| ^CH-CH2/ | ||||||||
| CH3 | ||||||||
| 23 | / CH2 CH -^, | 43 | 126 bis 128 | |||||
| ^CH2-CH2 / | ||||||||
| \ | ||||||||
| CH2 ζ |
||||||||
| / | ||||||||
| \ O / |
||||||||
| / | ||||||||
| O / |
||||||||
| \ | ||||||||
| CH / |
||||||||
| / |
10
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-phenylamid
Eine Lösung von 1 Mol 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform wurde unter Rühren
zu einer Lösung von 2 Mol Anilin in 50 ml Chloroform gegeben; man ließ die erhaltene Mischung
20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der sich abscheidende feste Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Chloroform gewaschen und verworfen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingeengt;
das Amid wurde aus der Chloroformlösung durch Zugabe von Petroläther kristallisiert, wodurch
weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-phenylamid mit dem F. = 123 bis 1240C erhalten wurde.
Die Ausbeute betrug 79%.
Beispiel 25
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-tolyl)-amid
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-tolyl)-amid
Eine Lösung von 1 Mol 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform wurde unter
Rühren zu einer Lösung von 2 Mol m-Toluidin in 50 ml Chloroform gegeben; man ließ die erhaltene
Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der sich abscheidende feste Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt
und eingeengt; das Amid wurde aus der Chloroformlösung durch Zusatz von Petroläther
kristallisiert, wodurch weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-tolyl)-amid
mit dem F. = 140 bis 1410C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 73%.
und dieser aus Methylacetat umkristallisiert, wodurch weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-butylamid
mit dem F. = 153 bis 154°C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 9%.
Beispiel 28 Trimethoxyzimtsäure-N-methyl-N-phenylamid
Beispiel 26
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-anisyl)-amid Es wurde wie im Beispiel 27 gearbeitet, jedoch wurde an Stelle von Anilin das N-Methylanilin in äquivalenter Menge verwendet. Die Umsetzung verlief glatt. Das Amid wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rück-Standes erhalten. Das 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-methyl-N-phenylamid vom F. = 106,5 bis 107,50C ist ein fester weißer Stoff.
3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-anisyl)-amid Es wurde wie im Beispiel 27 gearbeitet, jedoch wurde an Stelle von Anilin das N-Methylanilin in äquivalenter Menge verwendet. Die Umsetzung verlief glatt. Das Amid wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rück-Standes erhalten. Das 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-methyl-N-phenylamid vom F. = 106,5 bis 107,50C ist ein fester weißer Stoff.
Beispiel 29 Trimethoxyzimtsäure-N-(3-methoxypropyl)-amid
Es wurde wie im Beispiel 5 gearbeitet, jedoch wurde das Methylamin durch eine äquivalente
Menge 3-Methoxypropylamin ersetzt. Die Reaktion verlief glatt. Das Amid wurde durch Eindampfen der
getrockneten Chloroformlösung und Umkristallisieren des Rückstandes erhalten. Das 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(3-methoxypropyl)-amid
ist ein weißer Stoff vom F. = 116 bis 117°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureamiden der allgemeinen Formel35 OCH3Eine Lösung von 1 Mol 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 50 ml Chloroform wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2 Mol m-Anisidin in 50 ml Chloroform gegeben und die erhaltene Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der sich abscheidende feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde eingeengt und das Amid aus der Chloroformlösung durch Zugabe von Petroläther kristallisiert, wodurch weißes kristallines 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-(m-anisyl)-amid vom F. = 103 bis 1040C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 430/0.Beispiel 273,4,5-Trimethoxyzimtsäure-N-butylamidEine Mischung aus 1 Teil 3,4,5-Trimethoxyzimtsäuremethylester und 5 Teilen Butylamin wurde auf einem Dampfbad 20 Stunden erhitzt und dann zu einer sirupartigen Flüssigkeit eingeengt. Es wurde dann Wasser und Chloroform zugegeben und die Mischung geschüttelt; die Schichten wurden getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung, dann mit 1 η-Salzsäure, schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 Teilen Äthylacetat erwärmt und das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem kristallinen Rückstand eingeengtν \s nzj — η nr\55 OCH3in der der Rest R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Ri und R2 Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest, den Allyl-, Methallyl- und 2 - Butenylrest, den β - Methoxyäthylrest, den ß-Methoxypropylrest, den Phenylrest, den m-Tolylrest, den m-Anisylrest, den Cyclohexyl- und Cyclopentylrest bedeuten und in der Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 2,6-Dimethylmorpholino- und den 1,2,5,6-Tetrahydropyridinoring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid oder -bromid oder 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureanhydrid oder 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurealkylester niedrigmolekularer einwertiger Alkohole oder die entsprechenden 3,4,5-Trimethoxy - α - methylzimtsäurederivate mit einem Amin der allgemeinen FormelRi — NH — R2in der die Reste Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 15 und 100°C in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1167818XA | 1959-11-02 | 1959-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1167818B true DE1167818B (de) | 1964-04-16 |
Family
ID=22369184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA35899A Pending DE1167818B (de) | 1959-11-02 | 1960-10-27 | Verfahren zur Herstellung von 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsaeureamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1167818B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0124791A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | American Cyanamid Company | Aralkanamidophenylverbindungen |
| KR100874306B1 (ko) * | 2003-08-11 | 2008-12-18 | 그레취-우니타스 게엠베하 바우베쉴라게 | 리프팅 이동 전기자 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2667697A (en) * | 1952-08-08 | 1954-02-02 | Walter O Mcgrath | Measuring rule |
| US2819273A (en) * | 1956-10-02 | 1958-01-07 | Smith & Nephew | Heterocyclic nitrogen-containing compounds having a 3:4:5-trimethoxybenzoyl substituent |
| US2870146A (en) * | 1958-02-10 | 1959-01-20 | Bristol Lab Inc | Therapeutic agents |
| US2870156A (en) * | 1958-03-03 | 1959-01-20 | Bristol Lab Inc | N-pyridylethyl-3, 4, 5 trimethoxybenzamide |
| US2870145A (en) * | 1955-09-09 | 1959-01-20 | Bristol Lab Inc | Therapeutic agents |
| US2872451A (en) * | 1959-02-03 | Mhydrorescinnamine and methods of | ||
| US2874189A (en) * | 1957-03-28 | 1959-02-17 | Nat Drug Co | Pharmaceuticals |
-
1960
- 1960-10-27 DE DEA35899A patent/DE1167818B/de active Pending
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