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Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel
mit einem Gehalt derselben Die Erfindung betrifft Halogenfusarsäureamide sowie ein
Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.
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Fusarsäure ist als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen bekannt.
Die Fumarsäure kann dazu verwendet werden, um die Erzeugung von Dopamin-p-hydroxylase
zu inhibieren. Es wurde daher versucht, die Fusarsäure pharmakologisch einzusetzen.
Diese Versuche scheiterten jedoch an der hohen Toxizität der Fusarsäure.
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Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Halogenfusarsäureamide
mit geringer Toxizität zu schaffen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben
und ein Mittel mit einem Gehalt derselben.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Halogenfusarsäureamide der
folgenden allgemeinen Formel gelöst
wobei X ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeu-tet, Y ein Halogenatom bedeutet
und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen
mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen,
Aralkylgruppen, Phenylgruppen, Aminogruppen, niedere Alkylaminogruppen, Phenylaminogruppen
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten.
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Typische Halogenfusarsäureamide der vorliegenden Erfindung haben die
folgende allgemeine Formel
wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen
mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Gruppen X und Y sind vorzugsweise
Wasserstoffatome oder Chloratome oder Bromatome oder Jodatome. Die Gruppen R1' und
R2, sind vorzugsweise Wasserstoff-, Methyl-, h;thyl, Propyl-oder Butylgruppen. Demgemäß
handelt es sich bei den Gruppen -NR1'R2' um eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe,
eine Dimethylaminogruppe, eine Monoäthylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine
Monopropylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe, eine Methylaminogruppe,
eine
Methylpropylaminogruppe und eine Äthylpropylaminogruppe oder dgl.. Typische Verbindungen
sind 10,11-Dibromfusarsaureamid, 10,11-Dichlorfusarsäureamid, 10-Monohromfusarsäureamid,
10,11-Dibromfusarsäure-monomethylamid, 10,11-Dichlorfusarsäure-monomethylamid, 10,11-Dibromfusarsäure-dimethylamid,
10,11-Dichlorfusarsäure-dimethylamid.
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Die erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide können hergestellt werden,
indem man eine Halogenfusarsäure der nachstehenden Formel
oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester mit einem Amin der Formel
umsetzt wobei X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren können
in folgender Weise hergestellt werden.
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Halogenfusarsäure: 10,11-Dihalogenfusarsäure kann hergestellt werden,
indem min Dehydrofusarsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform
oder Äther auflöst und dann mit Halogen vermischt und unter Kühlung die Additionsreaktion
durchfahl-t.
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Das erhaltene Produkt kann sodann in herkömmlicher Weise gereinigt
werden, wie z. B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an Kieselsäure,
wobei reine Kristalle erhalten werden.
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Die 10,11-Dibromfusarsäure ist farblos und besteht aus nadelförmigen
Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105 - 106 °C.
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Sie ist in Alkohol, Chloroform, Benzol, thylacetat und heißem Wasser
löslich. Sie ist unlöslich in kaltem Wasser und Petroläther und reagiert positiv
auf die Beilstein-Probe. Bei der Elementaranlyse ergeben sich die folgenden Werte:
C II N Br berechnet: 35,64 3,29 , 4,16 % 47,42 % gefunde: 35,6 % 3,33 % 4,30 % 46,92
Dies entspricht der Formel C10H11O2N Br2. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der
Verbindung liefert für N max in Methanol den Wert 269 mn und E1% 159. Das UV-Spektrum
der Fusarsäure liefert für # max 1cm in Methanol 269 mµ und E1cm 310.
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Gemäß vorliegender Erfindung kann 1C-N-onohalogenfusarsäure hergestellt
werden, indem man Dehydrofusarsäure in Wasser oder einem anderen geeigneten organischen
Lösungsmittel auflöst, und zwar falls erforderlich zusammen mit einem geeigneten
Mittel zur Bildung von Halogenwasserstoff. Der Halogenwasserstoff wird sodann eingeführt;
oder erzeugt, um die Additionsreaktion durchzuführen.
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Die 10-Bromfusarsäure legt in Form farbloser nadelartiger Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 112 - 113 °C vor und ist in Alkohol, Chloroform, Aceton,
Benzol, Athylacetat löslich und ferner in heiß ein Wasser löslich, jedoch in kaltem
Wasser schwer löslich. Die 10-Bromfusarsäure ist in n-Hexan und Petroläther unlöslich
und reagiert auf den Peilstein-Test positiv.
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Halogenfusarsäurehalogenide: Halogenfusarsäurehalogenide können hergestel1t
werden, indem man ein Halogenierungsmittel mit der Halogenfusarsäure oder einem
Salz derselben umsetzt. Als Halogenierungsmittel kommen Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Sulfurylchlorid in Frage. Wenn Thionylchlorid
oder Phosphoroxychlorid eingesetzt werden, so kann die Reaktion ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch ein inertes Lösungsmittel,
wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, Methyläthylketon,
Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin oder n-Hexan oder dgl.. Die Menge an inerten
Lösungsmittel kann etwa die halbe Volumenmenge oder die 500-fache Volumenmenge der
Halogenfusarsäure oder des-Halogenfusarsäuresalzes betragen. Die Menge an Habenierungsmittel
kann 1 - 500 Aquivalente und vorzugsweise 1 - 10 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure
oder das Halogenfusarsäuresalz betragen. Die 2eaktionstemperatur liegt vorzugsweise
im Bereich von - 30 bis etwa 200 o0 und insbesondere im Bereich von - 10 bis etwa
100°C.
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Halogenfusarsäureanhydride: Halogenfusarsäureanhydride können hergestellt
werden, indem man ein Säurehalogenid oder ein Alkylehlorformiat umsetzt.
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Als Säurehalogenide kommen Halogenfusarsäurehalogenide, aliphatische
Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Pentylchlorid oder Isovalerylchlorid, aromatische
Säurehalogenide, wie Benzoylchlorid in Frage. Als Alkylchlorformiate kann man Isobutylchlorformiat,
Benzylchlorformiat oder dgl. einsetzen.
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Bei der reaktion kann ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan,
Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, thylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder dgl. eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -30 bis
etwa 100 °C und vorzugsweise im Bereich von -10 bis etwa 30 00. Die Menge an Säurehalogenid
oder
Alkylchlorformiat beträgt 1 - 500 Äquivalente besogen auf die
Halogenfusarsäure.
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Halogenfusarsäureester: Halogenfusarsäureester können hergestellt
werden, indem man Hlaogenfusarsäure oder ein Salz derselben mit einem Säurehalogenid
oder einem Alkohol oder einem Alkylhalogenid umsetzt. Als Alkohole kommen Methylalkohol,
Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Cyclohexylalkohol, Phenole oder substituierte
Phenole in Frage. Als Alkylhalogenide kommen Methyljodid, Äthyljodid, p-Bromphenacylbromid
oder dgl. in Frage. Bei der Reaktion der Säure und der Alkohols kann ein Dehydratisierungsmittel
eingesetztwrden,wie z. B.
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Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid.
Wenn der Alkohol flüssig ist, so kinn dieser als Lösungsmittel verwendet werden.
Im al'-emeillen vc.rwendet man jedoch als Lösungsmittel Aceton, Tetrahydrofuran,
Benzol, Chloroform, Dichlormthan, Dimethylformamid oder Äthylacetat oder dgl.. Die
Menge an Alkylhalogenid oder Alkohol betrugt 1 - 500 Äquivalente bezogen auf die
.Italoenfusarsäure oder das Halogenfusarsäuresalz oder das Halogenfusarsäurchalogenid.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -30 bis etwa 15C O und
insbesondere in Bereich von 0 - 100°C. Ualogenfusarsäurehalogenide, Anhydride oder
Ester können durch Extraktionsverfahren, durch Umkristallisatinsverfahren oder durch
Destillation abgetrennt werden. Es ist somit möglich, die Rohprodukte chne weitere
Reinigung einzusetzen.
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Amine: Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide
können Ammoniak, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin,
n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin oder tert-Butylamin oder
Cycloalkylamine, wie Cyclopropylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin
eingesetzt
werden. Ferner kommen Athanolam-n, Propanolamin, Butanolamin, Benzylamin, Phenyläthylamin,
Anilin, Toluidin, Hydrazin, rIethylhydrazin, Phenylhydrazin, und halogenierte Phenylhydrazine
in Frage. Es kommen die folgenden het-erocyclischen Ringe in Frage: Piperidin, Pyrolidin,
Morpholin, Piperazin und N-substituiertes Piperazin.
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Die Amine können gasförmig oder flüssig sein oder in Lösung in einem
wässrigen oder organischen Lösungsmittel vorliegen.
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Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aceton, Methyläthylketon, Chloroform,
Dichlormethan, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Acetonitril, Cyclohexan oder dgl. in Frage. Es kann auch Wasser verwendet werden.
Wenn bei der Reaktion eine Säure gebildet wird, so kann ein Netralisierungsmittel
in Form einer Base, wie Na0H, Ca(OH)2, NaHCO3, N-a2CO3, Trimethylamin, Triäthylamin,
N,N-Dimethylanilin oder Pyridin oder dgl. verwendet werden.
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Ein grof?er iiberschuß über die äquivalente Menge des Amins kann der
Halogenfusarsäure oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester zugesetzt werden. Gewöhnlich
setzt man 1 bis 10 Äquivalente Amin mit Halogenfusarsäure oder deren Halogenid,
Anhydrid, oder Ester um, außer bei Einsetzung der wassrigen T!ösungen von Ammoniak
oder Methylamin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -50 bis
etwa 200 0C und insbesondere im Bereich von G - 100 OC.
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Halogenfusarsäureamide können hergestellt werden, indem man die Halogenftsarsaure
mit einer Isocyanatgruppe oder einer Phosphazogruppe umsetzt. Als Verbindung mit
Isocyanatgruppen kommen niedere Alkylisocyanate, wie Propylisocyanat oder Butylisocyanat
oder dgl. in Frage. Verbindungen mit Phosphazogruppen können hergestellt werden,
indem man ein Amin mit Phosphortrichlorid umsetzt. Bei dieser Reaktion können Pyridin,
Benzol, Toluol oder dgl. als Lösungsmittel eingesetzt werden.
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Insbesondere sind wasserfreie Lösungsmittel geeignet. Die Reaktionstemperatur
liegt vorzugsweise im Bereich von -30 bis etwa 150 °C. Die Reaktion wird im wesentlichen
im stöchiometrischen
Mengenverhältnis ausgeführt. Es iFt jedoch
bevorzugt, einen Übeschuß des Amins mit einer Isocyanat- oder Phosphazogruppe einzusetzen.
Als Dehydratisierungsmittel kommen p-Toluol, Sulfonylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid,
1-Athyl-3-(N,N-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder dgl. in Frage. Als Lösungsmittel
kommen Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid und Acetonitril in Frage. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
im Bereich von -30 bis etwa 150°C. Das Amin wird in der äquivalenten Menge oder
im Überschuß der Halogenfusarsäure beigemischt. Das gebildete llalogenfusarsäureamid
kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
oder durch Verteilungstrennung in einem organischen Lösungsmittel oder durch Umkristallisieren
oder durch Chromatographie abgetrennt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Halogenfusarsäureamide haben bedeutende blutdrucksenkende Wirkungen und
eine geringe Toxizität. Die Toxizität liegt ist insbesondere wesentlich geringer
als bei Fusarsäure und Halogenfusarsäure.
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Im folgenden werden einige Test-Ergebnisse der blutdrucksenkenden
Wirkungen und der Toxizitäten typischer Halogenfusarsäureamide gemäß vorliegender
Erfindung angegeben. Hierbei werden die blutdrucksenkenden Wirkungen der Amide,
Monomethylamide und Dimethylamide der Dibrom-, Monobrom-, Dichlor- und Monochlor-Fusarsäure
mit den blutdrucksenkenden Wirkungen der Dibromfusarsäure und der Fusarsäure verglichen.
Durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (Okamoto und Aoki, Jap.
Circul. J. 27:282-293, 1963) wird eine Kolonie von SHR-Ratten gezüchtet. Der Blutdruck
von aus dieser Kolonie stammenden Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck wird
indirekt an nicht-anästhesierten Tieren plethysmographisch gemessen (illiams et
al, J. Clin. Invest. 18/373-376, 1939).
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Eine 30%-ige Senkung des systolischen Blutdrucks wird als wesentliche
und wSksame Änderung angesehen. Die Tabelle 1 zeigt die Werte für LD50 und ED50
der verschiedenen Mittel.
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Die LD50-Verte der einzelnen Mittel wurden unter Verwendung von männlichen
Mäusen (DBA) erhalten. Es ergibt sich aus diesen Versuchen klar, daß das Dibromfusarsäureamid
das am wenigsten toxische und das wirksamste Mittel gegen hohen Blutdruck ist.
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Tabelle 1
| Verbindung LD50(mg/kg) ED50 (mg/kg) |
| H H H H intravenös oral intravenös oral |
| HC-C-C-C- |
| H H |
| X Y # COZ |
| X Y Z |
| 1 BrBr NH2 Dibromfusarsäureamid 1167 1860 1.0 1.6 |
| 2 Br NH2 Monobromfusarsäureamid 633 1050 2.0 4.0 |
| 3 BrBr N(CH3)2 Dibromfusarsäure- |
| 304 500 3.0 4.0 |
| dimethylamid |
| 4 C@C@ NH2 Dichlorfusarsäureamid 374 620 2.0 4.0 |
| 5 C@C@ N(CH3)2 Dichlorfusarsäure- |
| 188 300 5.0 1.6 |
| dimethylamid |
| 6 BrBr OH Dibromfusarsäure 132 180 3.2 4.0 |
| 7 - - OH Fusarsäure 110 130 3.5 4.0 |
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen
näher erläutert.
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In diesen Beispielen wird das 10,11-Dihalogenfusarsäureamid als 5-(3,4-dihalogenbutyl)-picolinamid
bezeichnet und das 10,11-Dihalogenfusarsäuredialkylamid wird als N,N-Dialkyl-5-(3,4-dihalogenbutyl)-picolinamid
bezeichnet.
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Beispiel 1 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinamid (10,11)Dibromfusarsäureamid)
20 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure werden zu 15 ml Thionylchlorid gegeben und
die erhaltene Lösung wird während einer halben Stunde auf 50 0C gehalten. Die Reaktionsmischung
wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand wird
in 100 ml Chloroform aufgelöst. Durch diese Lösung wird während 5 min unter Kühlung
Ammoniakgas geleitet.
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Der gebildete weiße Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und
mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen festen Kristalle werden aus
Benzol umkristallisiert, wobei man 10,2 g eines reinen Produkts in Form von tafelförmigen
Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften erhält: Schmelzpunkt: 138,5 - 140,5
0C Analyse: für C10H12ON2Br2 C H N Br berechnet 35,74 3,60 8,34 47,56 gefunden:
35,98 3,88 8,51 47,15 IR(KBr): 1680, 1660 cm-¹ MeOH UV: max 269 mm (g 54p0) TLC:
Rf 0,72 (Silicagel; Chloroform-Methanol-Essigsäure = 45 : 4 : 1)
Löslichkeit:
Löslich in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform; unlöslich in Wasser und Äther.
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Beispiel 2 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinamid 10 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure
werden in 200 ml Äthanol, welches mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde,
aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 6 h am RückfJuR erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene blaßgelbe Öl wird in 300
ml Äthanol, welches mit trockenem Ammoniakgas gesättigt ist, aufgelöst. Die Lösung
wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehengelassen und dann unter vermindertem
Druck OIfluU.
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engt. Der erhaltene Festkörper wird aus Benzol umkristallisiert und
man erhält 6,5 g eines reinen Produkts in Form von tafelförmigen Kristallen mit
den nachstehenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 138 - 1400C IR(KBr); 1680, 1660 cm-¹
UV: #MeOH 269 nm (# 53 50) - TLC; Rf 0.72 (Silicagel; Chlorofmr-Metanol-Essigsäure
= 45 : 4 : 1) Beispiel 3 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinamid -> 10,11-Dichlorfusarsäurem
10 g 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure werden zu einer Lösung von Thionylchlorid
(30 ml) in Chloroform (100 ml) gegeben und die erhaltene Lösung wird während 15
min am Rückfluß erhitzt.
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Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei
man einen öligen Rückstand erhält. Dieser wird in 100 ml Benzol aufgelöst und mit
28% wässrigem Ammoniak (50 ml) bei 4 - 10 0C unter heftigem Rühren während 1 h behandelt.
Der
Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei
man eine festes Rohprodukt erhält. Nachdem Umkristallisieren aus einer Mischung
von Benzol und n-Hexan erhält man 6,5 g eines reinen Produkts in Form von N nadelförmigen
Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften: 115-117°C Schmelzpunkt: Analyse:
C10H12ON2Cl2 berechnet: C48.60, H4.89, N 11.34, Cl 28.69 gefunden: C48.82, H4.83,
N 11.54, Cl 28.25 IR(KBr); 1680, 1650 cm-¹ UV : #MeOH 268 nm (# 5370) TLC ; Rf 0.
78 (Silicagel;Benzol -P yridine-Essigsäure = 30 : 5 : 1) Löslichkeit: löslich in
Methanol, Aceton, Benzol, Chloroform; unlöslich in Wasser und Äther.
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Beispiel 4 5-(3-Brombutyl)-picolinamid-> 10-Monobromfusarsäureamid
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt und dabei wird trockener Ammoniak
mit dem aus 2 g 5-(3-Brombutyl)-picolirlsäure und 1,5 ml Thionylchlorid gewonnenen
Säurechlorid umgesetzt, wobei ein öliges Rohprodukt erhalten wird. Dieses Produkt
wird aus einer Mischung von Benzol und n-Hexan umkristallisiert wobei man 1,1 g
des reinen Produkts in Form von nadelförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften
erhält: Schmelzpunkt: 130 - 131 °C Analyse: C10H13ON2Br berechnet: C:46,71 H:5,1Q
N:10,89 Br: 31,08 gefunden: C:46,34 H:5,32 N:10,97 Br:30,63 IR(Kbr): 1680 cm 1
UV:
#MeOH 268 nm (# 5450) TxC: A, G,69 (Silicagel; Ohloroform-Methanol-Essigsäure =
45:4:1) Beispiel , N-Methyl-5-(3,4-dihrombutyl)-picolinamid
10,11-Dibromfusarsäure-monomethylamid Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt,
wobei man unter Kühlen eine 30%-ige wässrige Lösung von Methylamin (100 ml) zu er
Chloroformlösung (200 ml) des aus 10 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure und 10 ml
Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids gibt und das Ganze bei 8 °C während 1
h umrührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit einer 0,3%-igen wassrigen
Lösung von Chlorwasserstoff und mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat
und danach mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft
und man erhält 8,7 g eines öligen Rohprodukts.
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Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Silicagel unter Verwendrang von
Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel chromatogmphiert. Das reine Produkt ist
ein viskoses Öl und ergibt bei der TL-Chromatographie (Silicagal; Äthylacetat) nur
einen Fleck (Rf 0,60). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt ein Maximum bei 1670
cm 1 und das UV-Spektrium zeigt eine Maximum bei #MeOH 268 nm.
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Beispiel 6 N-Methyl-5-(3,4-dichlorubytl)-picolinamid
10,11-Dichlorfusarsäure-monomethylamid Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt.
10 g 5-(3,4-Di chlorbutyl)-picolinsäure werden eingesetzt und man erhält 8,2 g eines
öligen Rohprodukts. Dieses wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung
von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel gereinigt und man erhält ein reines
viskoses
(l, welcher bei der Chromatographie (TLC; Silicagel, Äthylacetat) nur einen Fleck
zeigt (Rf 0,58). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt min Maximum bet 1670 cm-¹
und das UV-Spektrum ein Maximum bei #MeOH bei 1@@ nm.
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Beispiel 7 N,N-Dimethyl-5-(3,4-dibrombutyl)-picolinamid
10,11-Dibromfusarsäure-dimethylamid Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt,
wobei eine 40%-ige wässrige Lösung von Dimethylamin anstelle der 30%-igen wässrigen
Lösung von Methylamin eingesetzt wird. Man erhält 8,6 g eines öligen Rohprodukts.
Das Produkt wird gemäß Beispiel 5 gereinigt, wobei man ebenfalls ein viskoses Öl
erhält. Dieses zeigt bei der Chromatographie nur einen Flech bei Rf 0,33 (TLC an
Silicagel, Äthylacetat) (Dünnschichtehromatographie).
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Im IR-Spektrum ergibt sich Maximum bei 1630 cm-¹ (flüssiger Film)
und im UV-Spektrum ein Maximus #MeOH 268 nm.
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Beispiel 8 N,N-Dimethyl-5-(3,4-dichlorubytl)-picolinamid
10,11-Dichlorfusarsäure-dimethylamid Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird wiederholt.
Eine 40%-ige wässrige Lösung von Dimethylamin wird anstelle der 30%-igen wässrigen
tötung von Methylamin eingesetzt. Man erhält 8,5 g eines öligen Rohprodukts. Dieses
Produkt wird gemäß Beispiel 6 gereinigt, wobei ebenfalls ein viskoses Öl anfällt.
Dieses zeigt bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Benzol-Pyridin-Essigsäure
im Verhältnis 30:50:1 einen einzigen Flech (Rf 0,79). Im IR-Spektrum (flüssiger
Film) zeigt sich ein Maximum bei 1630 cm 1 und im UV-Spektrum ein Maximum bei #MeOH
von 268 nm.
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Beispiel 9 4- C5-(3,4-Di chlorbutgl) -picolin;yll -morphol in Eine
Lösung von 24,8 g 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 14 ml Triäthylamin in 400
ml Chloroform wird unter Rührung tropfenweise mit 13,2 ml Isobutylchlorformiat bei
5 OC versetzt. Die Mischung wird während einer halben Stunde unter Kühlung gerührt
und dann unter Kühlung tropfenweise mit 12 ml Morpholin versetzt. Sodann wird die
Lösung noch während 1 h gerührt und die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 31,5 g eines Öls erhält. Zur Reinigung
dieses Produkts wird eine Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von
Chloroform-Äthanol (20:1) als Entwicklerlösungsmittel durchgeführt. Das reine Produkt
liegt in Form eines viskosen Öls vor. Es zeigt bei der Dünnschichtchromatographie
an Silicagel mit Chloroform-Äthanol (20:1) nur einen Fleck (Rf 0,5). Das IR-Spektrum
(flüssiger Film) ergibt sich für # CO der Wert 1630 cm 1 Im UV-Spektrum zeigt sich
der Wert MeOH 268 nm (# 5110).
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Beispiel 10 1-[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinyl]-piperidin Das Verfahren
gemäß Beispiel 9 wird wiederholt und in 2,47 ml Piperidin werden mit einem gemischten
Anhydrid umgesetzt.
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Das gemischte Anhydrid wurde zuvor aus 4,96 g 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure
und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. 2,8 g des Produkts werden in Form
eines viskosen Öls erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften: IR (flüssiger
Film) #GO 1630 cm 1 UV #MeOH 268 nm (# 5410) TSC: Rf 0,55 (Silicagel, Chloroform-Methanol
= 20:1)
Beispiel 11 1,4-Bis[5-(3,4-dichlorubytl)-picolinyl]-piperazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 0,85 g (10 mmol) Piperazin
mit einem gemischten Säureanhydrid umgesetzt werden. Dieses gemischte Anhydrid wurde
zuvor aus 4,96 g (20 mmol) 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat
hergestellt. 4 g eines Festprodukts werden erhalten. Dieses wird aus Chloroform
und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,8 g eines kristallinen Produkts mit den
folgenden-Eigenschaften erhält: Schmelzpunkt: 180 - 182 0C IR(KBr) V #CO 1630 cm
UV #MoCH 269 nm (# 10820) Beispiel 12 1,4-Bis[5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinyl]-piperazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure
eingesetzt werden (6,74 g).
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3ß75 g eines reinen Produkts werden bei der Umkristallisation aus
Chloroform in Form von Kristallen erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 159 - 160 °C IR(KB4): # CO 1630 cm-¹ UV: #MeOH 269 nm (# 9970)
Beispiel
13 1,2-Bis[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinyl]-hydrazin Das Verfahren gemäß Beispiel
10 wird wiederholt, wobei 0,5 ml (10 mmol) Hydrazinhydrat mit einem gemischten Säureanhydrid
umgesetzt werden. Das gemischte Säureanhy drid wurde zuvor aus 4,96 g (20 mmol)
5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt.
Aus Benzol/n-Hexan werden 3,4 g eines reinen kristallinen Produkts mit den folgenden
Eigenschaften erhalten.
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Schmelzpunkt: 107 - 109 0C IR(KBr): # CO 1710, 1670 cm-1 UV: # MeOH
269 nm (# 13700) max