DE2225762C3 - Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben

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Description

in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Halogenatom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Salz dieser Gruppe, eine Amino-, Methylamino-, Dimelhylamino-, Methoxy-, Äthoxy- oder Äthoxymethyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OCH2OCOR
Alkyl-
bedeutet, in dar R eine niedermolekulare
Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Fusarsäuren oder Derivate derselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dehydrofusarsäure mit einem Halogen oder einem Halogenwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die Carboxylgruppe der so erhaltenen Halogenfusarsäure in das entsprechende Salz oder Amid oder in den entsprechenden Ester umwandelt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer substi.uiertei Fusarsäure oder einem Derivat derselben gemäß Anspruch 1.
CH2-CH-CH2-CH2--X Y
Die Erfindung betrifft substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Arzneimittel mit einem Gehalt derselben.
Fusarsäure ist als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen und insbesondere von vegetativen Keimen bekannt. Kürzlich wurde bekannt, daß Fusarsäure Dopamin-j3-hydroxylase inhibiert. Hierdurch wurde die Fusarsäure zu einer wichtigen Verbindung. Es bestand jedoch ein Bedarf nach Verbindungen mit stärkerer pharmakologischer Wirkung, welche Dopamin-j?-hydroxylase stärker als Fusarsäure inhibieren und welche eine niedrigere Toxizität als Fusarsäure haben.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung geringer Toxizität zu schaffen, welche sich für die Inhibierung von Dopamin-ß-hydroxylase eignet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arzneimittel mit einem Gehalt derselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch substituierte Fusarsäuren oder Derivate derselben der folgenden allgemeinen Formel gelöst
dieser Gruppe, eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methoxy-, Äthoxy- oder Äthoxymethyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OCHjOCOR
bedeutet, in der R eine niedermolekulare Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe bedeutet
Die erfindungsgemäßen substituierten Fusarsäuren sowie deren Derivate haben eine geringe Toxizitst und eine stark inhibierende Wirkung auf Dopamin-ß-hydroxylase.
Typische Beispiele für die Reste X und Y sind Wasserstoff-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Als Salze der Carboxylgruppe kommen z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalze in Frage oaer Dibenzyläthylendiamin- oder Procain-Salze. Als Ester kommen z. B. Methyl-, Äthyl-, Acetoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Benzoyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-Ester in Frage.
Erfindungsgemäß kann eine 10,11-DihaIogen-fusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Ätherc auflöst und kühlt und zur Bewirkung der Additionsreaktion mit Halogen versetzt. Die 10,11-Dihalogen-fusarsäure kann nach herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wtrden.
Die erfindungsgemäß hergestellte 10,11-Dibromfusarsäure liegt in Form farbloser nadeiartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 105—106°C vor. Sie ist in Alkohol, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser löslich und in kaltem Wasser und Petroläther unlöslich. Bei der Beilstein-Reaktion reagiert 10,11-Dibromfusarsäure positiv.
Die Elementaranalyse liefert die folgenden Werte: C: 35,6%, H: 3,33%, N: 4,30% und Br: 46,92% (berechnete Werte für C10H11O2N · Br2 C: 35,64%, H: 3,29%, N: 4,16%, Br: 47,42%). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung in Methanol liefert die Werte λ max = 269 ιτιμ und £"!^,= 159 (für Fusarsäure ergeben sich im Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Methanol die Werte λ max = 269 n^und 2? ü =310).
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung ist in F i g. 1 dargestellt. Dabei wurde mit einer Kaliumbromidpille gearbeitet. Das Kernresonanzspektrum (CDCIi) dieser Verbindung liefert die folgenden Ergebnisse:
(5 2,0-2,7,2H, Multiple» (-CHBr-CH2-CH2-) ό 2,7 - 3,2,2H. Multiple»
<5 3,4- 4,3,3H. Multiple»
0 7 7-7,9. IH, Düble»
0 8,05-8,25, IH, Düble»
0 8,65, IH, breites Singulett
ö 10,0, IH, Singulett
(-CH2-CH2-) (CH2Br-CHBr-CH2-) (aromatisches H) (aromatisches H) (aromatisches H) (Carboxyl-H)
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Halogenatom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Salz Erfindungsgemäß kann die 10-Monohalogen-fusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auflöst, falls erforderlich zusammen mit einem Reagens zur Erzeugung von Halogenwasserstoff, worauf Halogenwasserstoff eingeleitet oder erzeugt wird, um die Additionsreaktion durchzuführen,
Der Halogenwasserstoff kann nach verschiedenen herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Bromwasserstoff kann z. B. durch Umsetzung von Tetrahydronaphthalin mit Brom oder durch Umsetzung von
Phenol mit Brom hergestellt werden. Jodwasserstoff kann durch Umsetzung von Tetrahydronaphthalin mit Jod oder durch Umsetzung von Phosphorsäure mit Kaliumiodid hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte 10-Brom-fusarsäu- > re liegt in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112—113°C vor. Sie ist in Alkohol, Chloroform, Aceton, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser unlöslich. Die 10-Brom-fusarsäure reagiert bei der Buistein-Reaktion positiv. ι ο
Bei der Elementar-Analyse erhält man die folgenden Werte: C: 46,51%, H: 4,95%, N: 5,43%, Br: 28,52% (berechnete Werte für Ci0Hi2O2NBr, C: 46,53%, H: 4,69%, N: 5,43%, Br: 30,96%). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung in Methanol liefert die Werte λ max = 269 πιμ und E ',*„ = 214. (Das Ultravio-Iett-Absorptionsspektrum der Fusarsäure in Methanol liefert die WerteA max = 269 n^und E \% = 310.)
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist in F i g. 2 dargestellt Das Kernresonanzspektrum (CDCI3) dieser Verbindung liefert die folgenden Werte:
0 1,7-1,8,3H,Dublett
0 1,9-2,3,2H, Quartett
δ 2,8-3,1,2H,Triplett
0 3,7-43, IH, Sextett
<5 7,6-8,7,3H
<5 10,3, IH.Singulett
(CH3-CHX-)
(-CHX-CH2-CH2-)
(-CH2-CH2-Pyridinring)
(CH3-CHX-CH2-)
(aromatisches H)
(Carboxyl-H) läse stark. Zum Beispiel inhibieren 10,11-Dihalogenfusarsäure und 10-Monohalogenfusarsäurs Dopamin-/?- hydroxylase etwa lOmal stärker als Fusarsäure. Demgemäß sind diese Halogenfusarsäure-Derivate für medizinische Zwecke ausgezeichnet geeignet
Die Ergebnisse der Inhibierung von Dopamin-/3-hydroxylase durch 10,11-Dibromfusarsäure, 10,11-Dichlorfusarsäure, lO-Monobromfusarsäure und 10-Monojodfusarsäure sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Tabelle
10,11-Dibromfüsarsäure:
Konzentralion (MoI) Inhibierung von Dopamin-Zf-hydroxylase (%)
10,1I-DibromCusarsäiire Fusarsäure
2 X 10"
2 X 10 8
2 X 10 7
2 x 10 "
15%
47%
91%
100%
0%
4%
37%
87%
25 10,11-Dichlorfiisarsäure:
Konzentration (Mol) Inhibierung von Dopamin-/?-hydroxy-Iase (%)
10,1I-Dichlorfusarsäure Fusarsäure
Erfindungsgemäß kann der Ester der Halogenfusarsäure hergestellt werden, indem man Halogeniusarsäure mit einem Acyloxyhalogenmehtan der folgenden allgemeinen Formel
HaI-CH2OCOR
umsetzt, in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet. Insbesondere kann die Halogenfusarsäure mit einer basischen Verbindung, z. B. Triäthylamin in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in Formamid, Dioxan oder Dimethylformamid umgesetzt werden, wobei ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Salz entsteht, welches sodann mit der 1,5- bis 2fachen Menge des Acyloxyhalogenmethans versetzt wird. Sodann wird die Mischung während 3 bis 6 h bei 0 - 35° C umgesetzt
Nach der Umsetzung wird ein mit Wasser nicht mischbarer, organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat, Äther oder Benzol dem Reaktionsprodukt zugesetzt, der Niederschlag wird abfiltriert und die nicht umgesetzte organische Säure und das Salz werden durch Zusatz von Wasser in eine Wasserschicht v> aufgenommen. In der organischen Lösungsmittelschicht lost sich nur der Ester auf. Demgemäß gestaltet sich die Isolierung und Reinigung dieser Verbindung sehr einfach.
Zu der organischen Lösung wird Chlorwasserstoff, bo Bromwasserstoff, Citronensäure oder Oxalsäure gege= ben, wobei ein Niederschlag eines nichttoxischen anorganischen oder organischen Salzes, Vorzügsweise eines Hydrochlörids entsteht, welcher in Wasser relativ schwer löslich ist. b5
Die Halogenfusarsäüren, wie z. B. 10,11-Dihalogenfusarsäure und 10-Monohaloe.en-fusarsäure, sowie deren Salze, Ester und Amide inhibieren Dopamin-ß-hydroxy-2 x 10"'
2 x 10 8
2 x 10 7
2 X 10 6
2% 68% 93% 98%
0%
2%
77%
93%
lO-Monobrom-fusarsäurs:
Konzentration (Mol) Inhibierung von Dopamin-ZMiydroxylase (%)
10-Monobromlusarsäure Fusarsäure
2 x 10 '
2 x 10 8
2X 10 7
2X 10"6
9%
59%
95%
100%
0%
26%
81%
100%
lO-Monojodfiisarsa'ure:
Konzentralion (Mol) Inhibierung von Dopamin-Zi-hydroxylase (%)
lOMonojodfusarsäurc Fusarsäure
2X10"
2 X 10 8
2 x IO 7
2 x 10 6
5%
74%
94%
100%
0%
26%
81%
100%
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Dehydrofusarsäure kann auf chemischem Wege hergestellt werden (vgl. Chem. Listy, 62, S. 1206-1219, [1968]). Ferner kann Detiydrolusarsäure durch Kultivierung eines Mikroorganismus hergestellt werden (vgl. Yabuta T., Kambe K., Hayashi T., J.Agr.
Chem. Soc. Japan, 10, S. 1059 [1934]). Die durch die Kultivierungsmethode hergestellte rohe Dehydrofusarsäure enthält etwa 10-50% Fusarsäure. Sie kann ohne Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, gereinigte Dehydrofusarsäure einzusetzen. Die Reinigung gelingt durch lonenaustausGhchromatographie, fraktionierte Chromatographie od. dgl.
Pharmakologische Untersuchungen
Die blutdrucksenkende Wirkung von 10,11-Dibromfusarsäure und Fusarsäure bei Ratten wurde verglichen. Eine Dosis von 50 mg/kg wurde einmal verabreicht (0,15 mMol/kg 10,11-Dibromfusarsäure und 0,28 mMol/kg Fusarsäure). Durch die Verabreichung von Halogenfusarsäure wird der Blutdruck herabgesetzt und der Gehalt an biogenen Aminen in vivo wird gesenkt. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von Ϊ0,1 l-'bibromfusarsäure sinkt der Gehalt an endogenem Norepinephrin oder Noradrenalin im Herzen und der Nebenniere von Ratten allmählich, wobei der niedrigste Wert nach 6 h erreicht wird. Nach 12 h kehrt der Gehalt dieses Amins im Gewebe wieder zum ursprünglichen Wert zurück. Bei der Verabreichung von Fusarsäure beobachtet man eine maximale Verringerung des Gewebenorepinephrins oder Noradrenalins nach 3 h und eine Rückkehr zum Normalwert nach 9 h. Ein anderer Versuch zeigt, daß 10-Bromfusarsäure schon bei der halben Dosis der Fusarsäure (molar) den Blutdruck senkt Die Verringerung des Norepinephrins oder Noradrenalins und die Herabsetzung des Blut-Tabelle
Verbindung
drucks hält bei Verabreichung von 10-Bromfusarsäure langer an als bei Verabreichung von Fusarsäure.
Bei Verabreichung von 50 mg/kg 10-Bromfusarsäure stellt man im Rattenhirn eine 30%ige Abnahme des Norepinephringehalts, eine 25%ige Zunahme von Dopamin und eine 40%ige Zunahme von Serotonin fest. Aus dieser Änderung des Gehaltes an biogenen Aminen im Gehirn kann auf eine Wirksamkeit von Halogenfusarsäuren gegen Alkoholismus, Parkinsonismus und ίο Geisteskrankheiten wie Schizophrenie oder manisch depressive Psychosen geschlossen werden.
Vergleichsversuche
Eine Kolonie von Ratten (SHR) mit spontan hohen Blutdruck wurde durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar Ratten (vgl. Okamoto und Aoki, Jap. Circul. J. 27, S. 282-293 [1963]) gewonnen. Der Blutdruck dieser Ratten wurde indirekt an nichtanästhesierten Ratten gemessen, und zwar phlethysmographisch (vgl. Williams et al., J. Clin. Invest., 18, S. 373-376, [1939]). 30% Erniedrigung des systolischen Blutdrucks wurden als wesentliche und wirksame Änderung angesehen. Die folgende Tabelle zeigt die Werte LDsound ED50 verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die Toxizitätswerte LD50 der einzelnen Verbindungen wurden unter Verwendung von männlichen Mäusen (DBA) eriialten. Aus den erhaltenen Werten ergibt sich klar, daß die 10,11-Dibromfusarsäureamid die am wenigsten toxische und die am stärksten blutdrucksenkende Verbindung ist.
H2C — CH — CH2-CH2
X Y
COZ
LD50 (mg/kg)
Intravenös Oral
ED50 (mg/kg)
Intravenös Oral
Br
H
Br
Cl
Cl
Br
Br NH2
Br NH2
Br N(CH3J2
CI
CI
Br
NH2
N(CH3I2
OH
OH
10,11 -Dibromfusarsäureamid 1167 1860 1,0
I O-Bromfusarsäureamid 633 1050 2,0
10,11-DibromfusarsäuredimethyI-
amid		 304 500 3,0
10,11-Dichlorfusarsäureamid 374 620 2,0
10,11 -Dichlorfusarsäuredimethyl-
amid		 188 300 5,0
10,11-Dibromfusarsäure 132 180 3,2
Fusarsäure 110 130 3,5
Br Br
H
H
PED
OH
NH2
10,11-Dibromfusarsäurepivaloyl- 350 550 2,3 oxymethylester
10-JodfiJsarsäure 130 175 3,3
10-Jodfusarsäureamid 480 880 2,5
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
10 g Dehydrofusarsäure wurden in 20OmI Chloroform aufgelöst und Brom wurde tropfenweise unter Rühren zu der Lösung gegeben, bis die Lösung eine gelblich-rote Färbung annahm. Sodann wurde die Lösung während 10 min weitergerührt- Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand wurde in 500 ecm heißem Wasser aufgelöst. Eine geringe Menge von
unlöslichem Material wurde abfilirierl und das Filtrat wurde über Nacht stehengelassen, wobei 9,6 g blaßgelber Kristalle erhallen wurden. Die Kristalle wurden aus heißein Wasser umkristallisiert, wobei 10,1J-Dibromfusarsäure erhalten wurde. Die physikochemisclien Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Farblose fiadelartige Kristalle
Schmelzpunkt: 105- IO6°C
Beilstein-Reaktion: positiv
Elementar-Analyse: (Ci0Hi 1O2NBr2)
N %
Ur %
Berechnet-Gefunden:
35.64
35.60
3.2')
3.33
4. U.
4.30
47.42 46,92
20
2")
30
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Amax in Methanol = 269ηιμ E1 1U =159
Infrarot Absorptionsspektrum:siehe Fig. I
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser.
Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther.
Beispiel 2
40 g rohe Dehydrofusarsäure (mit einem Gehalt von 24 g Dehydrofusarsäure) wurde in 400 ecm Chloroform aufgelöst, worauf die Additionsreaktion gemäß Beispiel 1 durchgeführt wurde. Man erhielt 284 g 10,11-Dibromfusarsäure in Form nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105° C und den Werten λ max in Methanol = 269 ΐημ und E !„ = 161 mit positiver Beilstein-Reaktion.
Beispiel 3
10 g rohe Dehydrofusarsäure (enthaltend 6 g Dehydrofusarsäure) wurden in 500 ecm Chloroform aufgelöst und 15,6 ml einer Chloroformlösung von Chlor (mit einem Gehalt von 2 g CI2) wurde tropfenweise bei -1O0C unter Rühren zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand (Öl) wurde in einer Mischung von 100 ecm Methanol und 100 ecm Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von Natriumhydroxid auf 34 eingestellt äO
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ecm eingeengt und mit Eis gekühlt wobei ein gelber Niederschlag auffiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wobei 546 g eines gelben Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde durch Säulenchromatographie mit einer Säule, welche mit 500 g Kieselgel gepackt war, gereinigt Es wurde mit einer Mischung von Isopropyläther und Methanol entwicklt und die Entwicklung wurde unter Erhöhung der Methanolkonzentration in Stufen von 1 — 10% in dieser Reihenfolge durchgeführt Die Fraktion (Fraktion Nr. 271 -340), welche mit 5% Methanol entwickelt und eluiert wurde, wurde gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet Der Rückstand (fest) b5 wurde aus einer Mischung von Benzol und Äther umkristallisiert und man erhielt 1,4 g 10,11-Dichlorfusarsäure.
Diese Verbindung hat die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 119-120°C
Beilslein-Reaklion: positiv
Elementar-Analyse: (C
C%
N %
Cl %
Berechnet:
Gefunden:
48,41 4,47 49,28 4,57
5,65 5,93
28,58 27,93
Ultraviolelt-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 269ηιμΕΐ:-. = 228
O (Carboxylgrup-
infrarol-Absorptionsspektrum: yc pe 1710cm-')
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser. Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther.
Beispiel 4
3 g 10,11-Dibromfusarsäure, welche gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in 30 ecm 2nHCI aufgelöst und 20 ecm einer 100/oigen wäßrigen Calciumchloridlösung wurden hinzugegeben, worauf 10 min umgerührt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 3nNaOH auf 6 eingestellt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3 g eines weißen Pulvers von Calcium-10,11-dibrom-fusarat (Monohydrat) erhalten wurden.
Die Verbindung hatte die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspsktrum: λ max in Methanol = 270 ΐπμ E 'Z = 148
Wassergehalt: 2,8% (Karl-Fischer-Methode, berechneter Wert 242%)
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Schwach löslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wurde unter Verwendung von 3 g 10,11-Dibromfusarsäure gemäß Beispiel 2 wiederholt, wobei anstelle der 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung 10 ecm einer 10%igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung eingesetzt wurden. Man erhielt 24 g eines weißen Pulvers von Aluminium-10,11 -dibrom-fusarat
Die physiko-chemischen Eigenschaften der Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 270πιμΕ:-. = 176
Beilstein-Reaktion: positiv
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Unlöslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Beispiel 6
3 g 10,11-Dichlorfusarsäure mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 118° C, hergestellt gemäß Beispiel 3, wurden in 30ecm 2nHCl aufgelöst. 10ecm einer lO°/oigcn CalciumchloridlösiiSng wurden zu der Lösung gegeben und diese wurde 10 min lang umgerührt. Der pH-Wert der Lösung wut Je mit 3nNaOH auf 6,5 eingestellt und diese wurde sodann während 60 min bei Zimmertemperatur umgerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,8 g eines weißen Pulvers von Calcium-lO.ll-dichlor-fusarat (Monohydrat) erhalten wurden. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspeklrum: λ max in Melhaiiui = e.i υ niü. L, ι . — eil
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure, schwach löslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Beispiel 7
10 g Dehydrofusarsäure wurden in 11 Chloroform aufgelöst, Bromwasserstoffgas wurde durch Umsetzung von 60 g Phenol mit 20 ecm Brom erzeugt und zur Durchführung der Additionsreaktion während 30 min unter Eiskühlung in die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde mit 700 ecm Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat entwässert und bei vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der trockene Rückstand wurde in einer geringen Menge n-Butanol aufgelöst und eine größere Menge Isopropyläther wurde hinzugegeben. Bei der Kristallisation erhielt man 2,0 g weißer Kristalle.
Die Kristalle wurden aus heißem Wasser umkristallisiert und man erhielt so reine 10-Monobromfusarsäure. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Farblose nadelartige Kristalle
Schmelzpunkt: 112- 113° C
Beilstein-Reaktion: positiv
Elementar-Analyse: (CiOHi2O2NBr)
C-%
N%
lir %
Berechnet:
Gefunden:
46,53
46,51
4,69
4,05
5,43
5,43
30,96 28,52
Ultraviolett-Absorplionsspeklrum: λ max in Methanol = 269πιμΕ Γ. = 214
Infrarot-Absorptionsspektrum: siehe Fi g. 2
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und in heißem Wasser.
Unlöslich in kaltem Wasser, Äther, η-Hexan und Petroläther.
Beispiei 8
10 g rohe Dehydrofusarsäure (mit einem Gehalt von 6 g Dehvdrofusarsäure) wurde in 50 ecm 95%iger
Phosphorsäure aufgelöst. 16,6 g Kaliumjodid wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde bei 800C während 5 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und rtiit 115 ecm Wasser versetzt und auf
) einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Sodann wurde 2mal mit 200 ecm Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit 100 ecm einer I0°/oigen wäßrigen Natriumsulfitlösung gewaschen und ferner mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Sodann
in wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus heißem Wasser ümkristallisiert und man erhielt 3,67 g plattenförmiger Kristalle. Die Kristalle wurden aus heißem Wasser 3mal
υ umkristallisiert, wobei reine 10-Monojodfusarsäure erhalten wurde.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Ver^ bindung sind im folgenden zusammengestellt:
,ο Plättchenförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 114-115°C
Elementar-Analyse: (CioH IjO2N J)
C%
11%
N%
Berechnet:
Gefunden:
39,40
39,58
4,00 3,96
4,60 4,65
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 269 πιμ E \\ = 19fi
Infrarot-Absorptionsspektrum:siehe Fi g. 3
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser. Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther
Kernresonanzspektrum: (CDCb)
l,9-2,0,3HDublett
1,9-2,3,2H Quartett
2,7-3,1,2HTripIett
3,7-4,3, IH Sextett
7,5-8,6,3H
10,3 lHSingulett
(CH3-CHX-) (-CHX-CH2-CH2-) (-CH2-CH2-Pyridin) (ChJj-CHX-CH2-) (aromatisches H) (Carboxyl-H)
Beispiel 9
1,14 g 10-Monobromfusarsäure gemäß Beispiel 7 wurden in 15 ecm 2nHCl aufgelöst und 10 ecm einer lO°/oigen Calciumchloridlösung wurden zu der Lösung gegeben und diese wurde 10 min umgerührt und mit 3nNaOH auf einen pH-Wert von 6,6 eingestellt. Sodann wurde während 60 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,05 g eines weißen Pulvers von Calcium-10-Monobrom-fusarat monohydrat erhalten wurden.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 270ιημΕ IX = 193
Wassergehalt: 3J°/o (Karl-Fischer-Methode berechneter Wert 3,15% als C211H22O4N2Br2Ca - H:O)
lj
Calciumgehalt: 7,1 % (berechneter Wert 7,0%)
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäui«
Schwach löslich in Wasser, Aceton, Chloroform und Benzol. '
Beispiel 10
1,37 g 10-Monojodfusarsäure gemäß Beispiel 8 wurden in 15 ecm 2nHCI aufgelöst und 50% Calciumchlorid wurde mit der Lösung vermischt worauf 10 min umgerührt wurde. Der pH-Wert wurde mit 3nNaOH auf 7,2 eingestellt und es wurde bei Zimmertemperatur während 80 min umgerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im r> Vakuum getrocknet, wobei 1,2 g eines weißen Pulvers von Calcium- 10-Monojod-fusarat-monohydrat erhalten wurden.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt: >o
Wassergehalt: 2,9% (Karl-Fischer-Melhode, berechneter Wert 2,62% als C20H22O4N2J2Ca ■ H2O)
Kalziumgehalt: 6,0% (berechneter Wert 5,84%)
Ultraviolett-Absorptionsspeklrum: λ max in Methanol = 270ηιμ;Ε;:ν = 160
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Schwach löslich in Wasser, Aceton, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
alkohoI-Äther urhkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethylesters der 10,1 t-Dibromfusarsäure erhalten wurde.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Schmelzpunkt: 92 - 98° C
Elementar-Analyse: (Ci6H22O4NClBr2)
C% 17% N%
Hr
Berechnet: Gefunden: 39,40 4,54
39,31 4,58
2,87 2,89
7,27 7,20
32,77 32,89
2r>
Beispiel 11
Herstellung des Pivaloyloxymethylesters
der 10,11-Dibromfusarsäure
a) 1,5 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-2-picolinsäure (10,11-Dibromfusarsäure) wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 1,5 g Pivaloyloxychlormethylester und 1 ml Triäthylamin versetzt und bei Zimmertemperatur -ιο 4 h lang gerührt und eingeent Man erhielt 2,1 g eines öligen Produkts.
1,6 g des öligen Produktes wurden mit 3,3 ml4,3%iger
(Gewicht/Volumen) Isopropylalkohol/Salzsäure ver-
mischt und 30 min gerührt. Die Lösung wurde eingeengt +■> und getrocknet. Das Produkt wurde kristallisiert und Berechnet:
getrocknet und schließlich aus Äther und aus Isopropyl- Gefunden:
b) 1,5 g 10,11-Dibromfusarsäure wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 1,5 g Chlormethylpivalat und 1 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Der Niederschlag von Triäihyiaminhydfochiörid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 60 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser vermischt und mit 20%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt Die nichtumgesetzte 10,11-Dibromfusarsäure und Dimethylformamid wurden in der Wasserschicht entfernt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die getrocknete Schicht wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 2,1 g eines öligen Produktes.
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt die folgenden Werte für
RIy^(Cm-'): 2950, 2865, 1750, 1675, 1600, 1480, 1310, 1255,1220,1150,1100.1030,980,710
Das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethylesters der 10,11-Dibromfusarsäure hatte einen Schmelzpunkt von 92 -98° C.
Elementar-Analyse: (Ci6H22O4NCIBr2)
C % H %
N%
39,31
39,40
4,58
4,54
2,89 2,89
7,20 7,27
32,89 32,77
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben der allgemeinen Formel
    CH1-CH — CH1-CH1-/^-
    I " i " ' I
    χ υ
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