DE862602C - Verfahren zur Herstellung von Halogendiamidinen und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Halogendiamidinen und ihren Salzen

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DE862602C
DE862602C DE1949P0029172 DEP0029172D DE862602C DE 862602 C DE862602 C DE 862602C DE 1949P0029172 DE1949P0029172 DE 1949P0029172 DE P0029172 D DEP0029172 D DE P0029172D DE 862602 C DE862602 C DE 862602C
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Application number
DE1949P0029172
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English (en)
Inventor
Samuel Sidney Berg
George Newbery
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
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May and Baker Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller Halogendiamidine.
Es ist überraschenderweise festgestellt worden, daß die bisher unbekannten Halogendiamidine des Typs Am. B. X. B. Am (worin Am eine Amidingruppe, B einen Benzolkern und X eine — O(CH2)„O - Gruppe darstellt, worin η eine ganze Zahl von ι bis 8 einschließlich ist und worin ein oder beide Benzolkerne durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist oder sind) eine wesentlich größere baktericide Wirkung besitzen als die bekannten entsprechenden nichthalogenierten Verbindungen, ohne eine wesentlich größere lokale Giftigkeit aufzuweisen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese neuen Halogendiamidine dadurch hergestellt, daß man eine Dicyanverbindung der allgemeinen Formel
NC—-'
X-CN
(worin ein oder beide Benzolkerne mit. mindestens einem Halogenatom substituiert sind und in welcher η eine ganze Zahl von ι bis 8 einschließlich ist):
a) in Lösung oder Suspension in einem wasserfreien Alkohol mit trockenem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff behandelt und anschließend die so gebildete, halogenwasserstoffsaure Iminoäthergruppen enthaltende Verbindung durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Diamidin oder dessen Salze umwandelt, oder daß man
b) die Dicyanverbindung mit einem Alkalimetallamid behandelt, die dabei erhaltene Alkalimetallverbindung hydrolysiert und das gebildete Diamidin in Form der freien Base oder in Form eines Salzes isoliert, oder daß man
c) eine einen wasserfreien Alkohol enthaltende Lösung oder Suspension der Dicyanverbindung mit trockenem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff sättigt, den erhaltenen halogenwasserstoffsauren Diiminoäther in die freie Diiminoäthcrbase umwandelt,
diese abtrennt und anschließend, vorzugsweise in wäßriger alkoholischer Lösung oder Suspension, bei Temperaturen- zwischen 50 und' 70° C mit einem Ammoniumsalz umsetzt und gegebenenfalls das gebildete Amidinsalz in die freie Amidinbase überführt, oder daß man
d) als eine Modifikation von c) ein Mercaptan an Stelle des wasserfreien Alkohols verwendet, das erhaltene Diiminothioätherhydrohalogenid in die entsprechende Base umwandelt und diese mit einem Ammoniumsalz behandelt.
Bei dem Verfahren a) kann die alkoholische Lösung oder Suspension der Dicyanverbindung ein inertes Verdünnungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Benzol, enthalten.
Nach dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren werden z. B. hergestellt: 2-Jod~4, 4'-diamidino- a, y-diphenoxypropan; 2-Brom-4,4'-diamidino-a, y-diphenoxypropan, 2-Brom-4, 4'-diamidino-a, ε-diphenoxypentan, 2, 2'-Dichlor-4, 4'-diamidino-a, f-diphenoxyhexan, 2, 2'-Dijod-4, 4'-diamidino-a, £-diphenoxyhexan, 2 - Jod - 4, 4' - diamidinodiphenyläther und 2-Chlor-4, 4'-diamidinodiphenyläther. Diese Diamidine werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, z. B. ihrer Hydrochloride oder Isäthionate, verwendet.
Unter dem in der vorliegenden Beschreibung angewandten Begriff Halogen sind nur die Elemente Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Die als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangenden Dicyanverbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Die Vorteile der neuen Halogendiamidine gegenüber den entsprechenden, nicht durch Halogen substituierten Diamidinen gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
Verbindung
Minimal wirksame Konzentration
S. aureus
in Bouillon
B. coli
in Bouillon
Ps. pyocyanea in Bouillon
4, 4'-Diamidin-ct, y-diphenoxypropan
2-Brom-4, 4'-diamidino-a, y-diphenoxypropan ....
2-Jod-4, 4'-diamidino-a, y-diphenoxypropan
2, 2'-Dibrom-4, 4'-diamidino-a, y-diphenoxypropan
4, 4'-Diamidino-a, ε-diphenoxypentan
2-Brom-4, 4'-diamidino-a, e-diphenoxypentan
4, 4'-Diamidino-a, J-diphenoxyhexan
2, 2'-Dichlor-4, 4'-diamidino-a, f-diphenoxyhexan . 2, 2'-Dijod"4, 4'-diamidino-cc, f-diphenoxyhexan ...
ι: 64000
ι: 128000
ι: 2048000
ι: 4000000
ι: 16000
ι: 32000
ι:32000
ι: 256000
χ: 4000 ι: 4000 ι: 8000 ι: 16000
ι: 64000
ι: 1024000
ι: 16000
ι: 32000
ι: 4000 ι: 32000
ι: 1024000
ι: 2046000
ι: 4096000
ι: 16000
ι: 128000
ι: 256000
ι: 8000 ι: 64000 ι: 64000
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele
i. 2-Jod"4,4'-dicyan-a y-diphenoxypropan (10,7 g)
und wasserfreier Äthylalkohol (10,7 cm3) werden in wasserfreiem Chloroform (150 cm3) gelöst. Diese Lösung wird bei o° mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 7 Tage stehen gelassen. Trockener Petroläther (Sdp. 40 bis 6o°, 3 Volum) wird zugefügt; das ausgefällte Iminoätherhydrochlorid wird abfiltriert und gut mit trockenem Petroläther gewaschen. Der trockene Rückstand wird zu I2°/Oigem ammoniakalkalischem Äthanol (200 cm3) zugegeben; nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, wird während 6 Stunden auf 60° erwärmt. Überschüssiges Ammoniak und Äthylalkohol werden im Vakuum abgedampft, dann wird der weiße Rückstand zweimal aus verdünnter Salzsäure unter Zusatz von Kohle. umkristallisiert. Dabei erhält man 2-Jod-4, 4'-diamidino-a, y-diphenoxypropandihydrochlorid (12 g) als weiße prismatische Nadeln vom Smp. 2740 (unter Zersetzung). Ausbeute 89 %.
2. 2-Brom-4, 4'-dicyan-a, ε-diphenoxypentan (4,2 g) und wasserfreier Äthylalkohol (4,2 cm3) werden in wasserfreiem Chloroform (70 cm3) gelöst und wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Der salzsaure Iminoäther wird zu i2°/0-igem ammoniakalkalischem Äthanol (75 cm3) zugegeben und wie in Beispiel 1 behandelt. Dabei erhält man beim Umkristallisieren aus verdünnter Salzsäure 2-Brom-4,4'-diamidin- a, ε-diphenoxypentandihydrochlorid (3,5 g) als weiße Prismen vom Smp. 2410 (unter Zersetzung). Ausbeute 66 %.
3. 2, 2'-Dibrom-4, 4'-dicyan-a, y-diphenoxypropan (3,0 g) und wasserfreier Äthylalkohol (3,0 cm3) werden
in wasserfreiem Chloroform (40 cm3) gelöst und diese Lösung bei 0° mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und 7 Tage stehen gelassen. Der salzsaure Iminoäther, welcher dabei auskristallisiert, wird abfiltriert und mit Petroläther (Sdp. 40 bis 6o°) nachgewaschen. Der feste Rückstand wird mit I2°/Oigem ammoniakalkalischem Äthanol (47 cm3) versetzt; diese Mischung wird 6 Stunden auf 6o° erhitzt. Nach 3 Stunden geht alles in Lösung und das Amidinhydrochlorid beginnt auszukristallisieren. Dieses Gemisch wird mit Eis abgekühlt und der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit 2 η-Salzsäure gewaschen und zweimal aus 0,5 η-Salzsäure umkristallisiert. Dabei erhält man 2, 2'-Dibrom-4, 4'-diamidin-a, y-diphenoxypropandihydrochlorid (2,1 g) als weiße Prismen vom Smp. 3090 (unter Zersetzung). Ausbeute 54%.
4. 2, 2'-Dibrom-4, 4'-dicyan-a, y-diphenoxypropan (2,2 g) werden in kochendem Toluol (10 cm3) gelöst und diese Lösung wird mit einer feinen Suspension von Natriumamid (0,4 g) in Toluol (2 cm3) behandelt. Die Mischung wird 4 Stunden gekocht und der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und
mit wenig Toluol gewaschen. Der Rückstand wird unter Rühren in 20 cm3 Wasser eingetragen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und mit 2 n-Salzsäure (10 cm3) und heißem Wasser (5 cm3) extrahiert. Beim Kühlen scheiden sich aus dem heißen, salzsauren Extrakt weiße Nadeln von 2,2'-Dibrom-4,4'-diamidino- a, y-diphenoxypropandihydrochlorid aus, Smp. 309° (unter Zersetzung). Ausbeute 10%.
5. 2, 2'-Dichlor-4, 4'-dicyan-a, £-diphenoxyhexan (2,5 g) wird in einer Mischung von Chloroform (20 cm3) und Äthanol (2,5 cm3) gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff bei o° gesättigt. Nach siebentägigem Stehen bei 250 wird der salzsaure Iminoäther abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und in 20 cm3 kaltem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 50%iger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gemacht und dadurch die Diiminoätherbase ausgefällt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf dem Tonteller getrocknet.
so Die rohe Diiminoätherbase (2 g) wird in Äthanol (7 cm3) gelöst und mit 0,5 g Ammoniumchlorid in Wasser (2 cm3) versetzt. Diese Lösung hält man 6 Stunden bei 50 bis 6o°. Während der Reaktion scheidet sich 2, 2'-Dichlor-4, 4'-diamidino-a, £-diphenoxyhexandihydrochlorid aus, das nach Eiskühlung abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wird. Es kristallisiert aus verdünnter Salzsäure als Hemihydrat vom Smp. 274 bis 2750 (unter Zersetzung). Ausbeute 50 °/0.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Halogendiamidinen und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicyanverbindungen der allgemeinen Formel
    -O-~(CH2)„-O-<
    (worin ein oder beide Benzolkerne mit mindestens einem Halogenatom substituiert sind und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 einschließlich ist):
    a) in Lösung oder Suspension in einem wasserfreien Alkohol mit trockenem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff behandelt, und anschließend die so gebildete, halogenwasserstoffsaure Iminoäthergruppen enthaltende Verbindung durch Behandlung mit Ammoniak in das entsprechende Diamidin oder dessen Salze umwandelt, oder daß man
    b) die Dicyanverbindung mit einem Alkalimetallamid behandelt, die dabei erhaltene Alkalimetallverbindung hydrolysiert und das gebildete Diamidin in Form der freien Base oder in Form eines Salzes isoliert, oder daß man
    c) eine einen wasserfreien Alkohol enthaltende Lösung oder Suspension der Dicyanverbindung mit trockenem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff gesättigt, den erhaltenen halogenwasserstoffsauren Diiminoäther in die freie Diiminoätherbase umwandelt, diese abtrennt und anschließend, vorzugsweise in wäßriger alkoholischer Lösung oder Suspension, bei Temperaturen zwischen 50 und 700. mit einem Ammoniumsalz umsetzt und gegebenenfalls das gebildete Amidinsalz in die freie Amidinbase überführt, oder daß man
    d) als eine Modifikation von c) ein Mercaptan an Stelle des wasserfreien Alkohols verwendet, das erhaltene Diiminothioätherhydrohalogenid in die entsprechende Base umwandelt und diese mit einem Ammoniumsalz behandelt.
    5615 12.52
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0366066A1 (de) * 1988-10-25 1990-05-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei Methoden zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis Carinii Pneumonia und anderen Krankheiten
US5206236A (en) * 1989-04-06 1993-04-27 Tidwell Richard R Method for the treatment of malaria

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0366066A1 (de) * 1988-10-25 1990-05-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Verbindungen und Zusammensetzungen zur Anwendung bei Methoden zur Behandlung und Prophylaxe von Pneumocystis Carinii Pneumonia und anderen Krankheiten
US5206236A (en) * 1989-04-06 1993-04-27 Tidwell Richard R Method for the treatment of malaria

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