-
Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutisch wertvollen Biguanidderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, welche als
chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen
Mitteln brauchbar sind. Viele dieser Stoffe sind hochaktive Mittel gegen Malaria.
-
Es wurde gefunden, daB Biguanidderivate, welche als chemotherapeutische
Mittel oder als Zwischenprodukte für chemotherapeutische Mittel brauchbar sind und
die allgemeine Formel RR"N-C(= N t)- N H--C(=NY)-N R' R"' besitzen, worin R und
R' beide ein Kohlenwasserstoffradikal bezeichnen, von denen mindestens eines eine
Arylgruppe ist, R" und R"' jedes Wasserstoff oder ein Alkvlradikal hez<#iclineti
und X und Y eines Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder ein Alkylradikal ist,
vorausgesetzt, daB von den Bezeichnungen X, Y, R" und R"' mindestens zwei Wasserstoff
bedeuten und daB einige oder alle derselben, welche kein Wasserstoff sind, nicht
saure Substituenten tragen können, was auch bezüglich R und R' der Fall sein kann,
durch ein Verfahren hergestellt werden können, bei dem eine Umsetzung eines Guanidinderivates
der Formel RR"N-C(=NX)-NH, entweder mit einem S-substituierten Isothioharnstoff
der Formel Alk S-C-(=NY)-NR'R"' oder mit einem Thioharnstoff der Formel S=C(NHY)-NR'R"'
und einem D°sulfurierungsmittel erfolgt, wobei die Symbole R, R', R",-R-, X und
Y in diesen Formeln dieselbe Bedeutung haben, wie oben angegeben, und die Bezeichnung
Alk ein Alkvl oder eine substituierte Alkylgruppe bedeutet.
Die
S-substituierten Isothioharnstoffe der oben angegebenen Formel, welche als Ausgangsstoffe
verwendet werden können, werden durch Alkylierung der entsprechenden Thioharnstoffe,
nämlich der Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines Desulfurierungsmittels hergestellt,
sie können aber auch mit den erwähnten Guanidinderivaten umgesetzt werden, um die
Biguanidderivate gemäß der Erfindung herzustellen. Diese Thioharnstoffe, welche
also die primären Ausgangsstoffe für die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung
darstellen, können zweckmäßig durch verschiedene Verfahren je nach der jeweiligen
Natur der Substitutionsgruppen hergestellt werden.
-
So werden beispielsweise die N-Arylthioharnstoffe, d. h. V erbindungen
der Formel S = C (N HY )-N R' R"' , worin R"' und Y beide ein Wasserstoff sind und
R' ein Arylradikal, durch Umsetzung eines salzsauren Arylamins und Ammoniumthiocyanats
in der von D e Clermont (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1876, Bd.
9, S. 446) beschriebenen Weise hergestellt, während die entsprechenden N-Alkylthioharnstoffe
durch Umsetzen eines Alkylisothiocyanats mit Ammoniak in der von Jahn (Monatshefte
für Chemie, Bd. 3, S. 168) beschriebenen Weise hergestellt werden können und die
N,N-Dialkylthioharnstoffe durch Umsetzung eines Dialkylcyanamids mit Schwefelwasserstoff
in der von Walloch (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1899, Bd. 32,
S.1874) beschriebenen Weise hergestellt werden können.
-
Die Guanidinderivate, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet
werden, werden durch Umsetzen des entsprechenden salzsauren Amins mit Cyanamid in
der von Braun (Journal of the American Chemical Society, 1933, Bd. 55, S.
1282) beschriebenen Weise und diejenigen Guanidinderivate, welche keine Arylradikale
enthalten, können durch Umsetzen eines Alkylamins mit S-Methylisothioharnstoff in
der von Phillips & Clarke (Journal of the American Chemical Society,
1923, Bd. 45, S. 1755) beschriebenen Weise hergestellt werden.
-
Thioharnstoffe, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsstoffe
verwendet werden können, sind im folgenden Absatz aufgeführt. Hierbei kann in jedem
Fall nach Belieben der entsprechende S Alkylisothioharnstoff verwendet werden, beispielsweise
der entsprechende S-Methyl-, SÄthyl- oder S-Benzylisothioharnstoff.
-
p-Chlorphenylthioharnstoff, p-Bromphenylthioharnstoff, p-Jodphenylthioharnstoff,
3, 4-Dichlorphenylthioharnstoff, 3-Chlor-4-bromphenylthioharnstoff, 3-Chlor-4-jodphenylthioharnstoff,
3-Brom-4-chlorphenylthioharnstoff, 3, 4-Dibromphenylthioharnstoff, 3-Brom-4-jodphenylthioharnstoff,
3-Jod-4-chlorphenylthioharnstoff, 3-Jod-4-bromphenylthioharnstoff, 3, 4-Dijodphenylthioharnstoff,
m-Chlorphenylthioharnstoff, m-Bromphenylthioharnstoff, m-JodphenyithioharnstOff,
3, 5-Dichlorphenylthiöharnstoff, 3, 5-Dichlorphenyl-4-bromphenylthioharnstoff, 3,
4, 5-TrichlorphenylthioharnstOff, 3, 5-Dichlor-4-jodphenylthioharnstOff, 4-Chlor-3-methylphenylthioharnstoff,
3-Chlor-4-methylphenylthioharnstoff, N-Isopropylthioharnstoff, N-n-Propylthioharnstoff,
NÄthylthioharnstoff, N-Methylthioharnstoff, N-Butylthioharn-Stoff, N-'-vlethyl-N-isoprop@-ltliioliarnstoff,
N-Methyl-N-n-propylthioharnstoff, N, N-Diäthvlthioharnstoff und N i-p-Chlorphenyl-N
=-metlivltliioliarnstoff.
-
Guanidinderivate, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet
werden können, sind beispielsweise die folgenden Stoffe: p-Chlorphenylguanidin,
p-Anisylguanidin, p-Tolylguanidin, p-Nitrophenylguanidin, p-Bromphenylguanidin,
p-Jodphenylguanidin, 3-Chlor-4-methylphenylguanidin, 4-Chlor-3-methylphenylguanidin,
m-Chlorphenylguanidin, m-Bromphenylguanidin,m-Jodphenvlguanidin, N,\-Phenvlguanidin,
3, 4-Dichlorphenylguanidin, 3-Chlor-4-bromphenylguanidin, 3-Chlor-4-jodphenvlguanidin,
3-Brom-4-chlorphenylguanidin, 3, 4-Dibromphenvlguanidin, 3-Brom-4-jodphenylguanidin,
3-Jod-4-chlorphenylguanidin, 3-Jod-4-brompheriylguanidin, 3, 4-Dijodphenylguanidin,
3, 4, 5-Trichlorphenvlguanidin, 3, 5-Dichlor-4-bromphenylguanidin, 3, 5-Dichlor-4-jodphenylguanidin,
Methylguanidin, N, N-Dimethylguanidin, Isopropylguanidin, Cycloliexylguanidin,
N, N-Diäthylguanidin, n-Propylgrianidin, N, N-Methylisopropylguanidin, N, N-Metlivl-n-butylguanidin,
N, N-Methyl-n-propylguanidin und n-Butylguanidin.
-
Als Desulfurierungsmittel, die beim Verfahren gemäß der Erfindung
verwendet werden können, seien beispielsweise genannt: die Oxyde und Salze der Schwermetalle,
insbesondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber. #,#'ie schon erwähnt,
ist es wesentlich, daß in dem Fall, wo ein Thioharnstoff als Ausgangsmittel verwendet
wird, ein Desulfurierungsmittel zugegen ist. Wenn das Ausgangsmaterial der entsprechende
S-Alkylisothioharnstoff ist, ist das Vorhandensein eines Desulfurierungsmittels
freigestellt, kann jedoch von Vorteil sein, insbesondere insofern, als durch dessen
Gegenwart es möglich ist, die Reaktion bei einer geringeren Temperatur durchzuführen.
-
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in der Weise durchgeführt,
daß die Reaktionsstoffe miteinander erwärmt werden. Zweckmäßig wird es in Gegenwart
eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, beispielsweise von Methanol,
Äthanol oder ß-Äthoxymethanol. Der Thioharnstoff oder der entsprechende S-Alkylisothioharnstoff
als auch das Guanidinderivat können als solche oder in Form ihrer Salze verwendet
werden, beispielsweise der Hydrochloride. Im letzteren Falle kann der freie Thioharnstoff
oder das Guanidinderivat in situ durch Zugabe eines basischen Stoffes, und zwar
einer äquivalenten Menge von Natriumäthoxyd oder ,Natriummethoxyd, frei gemacht
werden.
-
Wie schon erwähnt, sind die durch das Verfahren gemäß der Erfindung
hergestellten Biguanide brauchbar als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte
für chemotherapeutische Mittel, und viele derselben sind hochaktiv gegen i@lalaria.
Biguanidderivate, welche besonders als Malariamittel geeignet sind, sind die gemäß
dem angegebenen Verfahren hergestellten, welche die Formel RR"N-C(= N1)-N H-C(=
NY)-N R'R"' besitzen, worin von R und R" eines Wasserstoff und das andere ein Phenylradikal
bezeichnet, welches durch mindestens i Halogenatom in der Meta- oder
Parastellung
zum benachbarten Stickstoffatom substituiert ist, X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
ist und R', Y und R"' Alkylradikale oder Wasserstoff bezeichnen, welche zusammen
mehr als i und weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten, vorausgesetzt daß mindestens
eines von ihnen Wasserstoff ist, oder andererseits, wobei von R' und R" eines Wasserstoff
und das andere ein Phenylradikal ist, welches durch mindestens i Halogenatom in
den Meta- oder Parastellungen zum benachbarten Stickstoffatom substituiert ist,
Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bezeichnet und R, X und R" Alkylradikale oder
Wasserstoff sind, die zusammen mehr als i und weniger als 8 Iiohlenstoffatome enthalten,
vorausgesetzt daß mindestens eines derselben Wasserstoff ist.
-
Biguanide, welche besonders brauchbar als Malariamittel sind, sind
solche, in denen in einem Phenylradikal am i-Stickstoffatom in ddr Meta- oder Parastellung
desselben i Halogenatom sitzt, insbesondere Chlor, Brom oder Jod. Brauchbar sind
auch solche, bei denen, wenn Chlor, Brom oder Jod in der Meta-oder Parastellung
vorliegen, ein weiterer Substituent zugegen ist, beispielsweise ein Alkyl- oder
Alkoxysubstituent in der entsprechenden Para- oder Metastellung. Weiterhin sind
diejenigen Verbindungen als Malariamittel besonders brauchbar, in denen das Halogen,
insbesondere Chlor, Brom und Jod, beide in einer Meta- und Parastellung vorliegen
oder in beiden Metastellungen oder wiederum in beiden Metastellungen und der Parastellung.
So kann das Phenylradikal ein 3, 4-Dichlorphenyl-, 3-Chlor-4-bromphenyl-, 3-Chlor-4-jodphenyl-,
3-Brom-4-chlorphenyl-, 3, 4-Dibromphenyl-, 3-Brom-4-jodphenyl-, 3-Jod-4-chlorphenyl-,
3-Jod-4-bromphenyl-, 3, 4-Dijodphenyl-, 3, 5-Dichlorphenyl-, 3, 5-Dibromphenyl-,
3, 4, 5-Trichlorphenyl-, 3, 5-Dichlor-4-bromphenyl- oder ein 3, 5-Dichlor-4-jodphenylradikal
sein. Bei a11 diesen Klassen von Verbindungen ist, vorausgesetzt daß an den 4- und
5-Stickstoffatomen Alkylradikale oder Wasserstoff sitzen und diese zusammen mehr
als i und weniger als 8 Kohlenstoffafome enthalten und vorausgesetzt daß mindestens
eines derselben ein Wasserstoff ist, ein sehr hoher Grad der Wirkung gegen Malaria
beobachtet worden.
-
Die di-, tri- oder tetrasubstituierten Biguanide, welche gemäß der
Erfindung hergestellt worden sind, sind starke Basen. Sie bilden mit organischen
und anorganischen Säuren stabile Salze, welche in vielen Fällen in Wasser löslich
sind. Diese Salze können durch Auflösen der Biguanide in wäßrigen Lösungen der Säure
und darauffolgendes Abdampfen des Wassers hergestellt werden. Sie werden jedoch
zweckmäßiger in trockener Form dadurch erhalten, daß die Komponenten zusammen in
einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder einem Alkohol, gemischt
werden, in dem die Salze schwach löslich sind. Auf diese Weise können beispielsweise
leicht die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Methylendisalicylsäure,
Methylen-bis-2, 3-dioxynaphthoesäure und Salzsäure hergestellt werden.
-
In der vorliegenden Beschreibung sind die Stickstoffatome des Biguanidmoleküls
in folgender Weise numeriert
| 1 2 3 4 5 |
| NHZ C(=NH)-NH-C(=NH)-NH2, |
und in ähnlicher Weise sind in den Thiqharnstoffen die Stickstoffatome wie folgt
numeriert
' In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben,
worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.
-
Beispiel i 11,8 Teile Isopropylthioharnstoff, 17,5 Teile Äthyljodid
und 4o Teile Äthanol werden zusammen 30 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt.
Das Äthanol und der Überschuß an Äthyljodid werden dann im Vakuum durch Erwärmen
auf einem Dampfbad destilliert. Es verbleibt ein viskoser Sirup, welcher im wesentlichen
aus S-Äthyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrojodid besteht.
-
Zu diesem Sirup werden 18,5 Teile p-Chlorphenylguanidin und 8o Teile
Äthanol zugegeben, und die Mischung wird am Rückflußkühler 16 Stunden lang behandelt.
Das Äthanol wird dann abdestilliert, und der Rückstand wird durch Zugabe von Natriurrihydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die frei gemachte Base wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung
wird ihrerseits mit 5°/@ger Essigsäure extrahiert. Der Essigsäureextrakt wird durch
Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die Base wird erneut mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
D,-r Äther wird abdestilliert. Der zurückbleibende feste Stoff wird in Aceton aufgelöst,
und eine Lösung von Essigsäure wird zugegeben, bis die Mischung nicht mehr gegenüber
Brilliantgelb alkalisch reagiert. Die Lösung wird stehengelassen, wobei N 1-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanidacetat
auskristallisiert. Dieses wird abfiltriert und getrocknet. Es besitzt einen Schmelzpunkt
von i85° C.
-
Beispiel 2 17 Teile p-Chlörphenylguanidin, 25 Teile salzsaurer S-Benzyl-N-isopropylisothioharnstoff
und 78 Teile Äthanol werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühlererwärmt. Das
Äthanol wird unter verringertem Druck abdestilliert, und dem öligen Rückstand werden
So Teile konzentrierter Salzsäure, gelöst in ioo Teilen Wasser, zugegeben. Das sich
bei dieser Reaktion bildende Benzylmercaptan bleibt ungelöst, und es wird durch
Ätherextraktion entfernt. Der wäßrige Rückstand wird gegenüber Brilliantgelb durch
Zugabe von Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Es scheidet sich salzsaures N1-p-Chlorphenyl-Nb-isopropylbiguanid
in Form eines Öles aus, welches bald fest wird. Dieses wird abfiltriert, mit wenig
Äthylacetat gewaschen, getrocknet und aus Wasser erneut auskristallisiert. Es schmilzt
bei 241 bis 245° C.
-
Das als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende salzsaure S-Benzyl-N-isopropylisothioharnstoff
wird
durch direkte Umsetzung von N-isopropylthioharnstoff und Benzylchlorid in Äthanol
durch 15 Stunden lange Behandlung am Rückflußkühler hergestellt. Er besitzt
einin Schmelzpunkt von 147 bis z48° C. Die freie Base besitzt einen Schmelzpunkt
von 67 bis 68' C.
-
Beispiel 3 17 Teile p-Chlorphenylguanidin, 25 Teile S-Isopro= pyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrobromid
und 87 Teile Äthanol werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt.
Das Äthanol wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand genau
in der im Beispiel l beschriebenen Weise aufgearbeitet. Hierbei entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbigtianidacetat
mit einem Schmelzpunkt von 185' C.
-
Das als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende S-Isopropyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrobromid
wird durch direkte Umsetzung von N-Isopropylthioharnstoff und Isopropylbromid hergestellt.
Es besitzt einen Schmelzpunkt von 135 bis 136' C. Beispiel 4 16,6 Teile Phenylguanidincarbonat,
25 Teile S-Isopropyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrobromid und 78 Teile Äthanol
werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Das Äthanol wird dann
abdestilliert, und der Rückstand wird durch Zugabe von N atriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht. Die frei gemachte Base wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird
ihrerseits mit 5%iger wäßriger Essigsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird durch
Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Base wird wiederum mit
Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und
das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in ß-Äthoxyäthanol aufgelöst,
und eine Lösung von trockener Salzsäure in ß Äthoxyäthanol wird zugegeben, bis die
Lösung nicht mehr gegenüber Brilliantgelb alkalisch reagiert. Die Lösung wird dann
mit ihrem dreifachen Volumenteil Äthylacetat verdünnt. Beim Stehenlassen scheidet
sich ein fester Stoff aus, welcher abfiltriert, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert
wird. Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-Phenyl-N5-isopropylbiguanid mit einem
Schmelzpunkt von 235 bis 236' C.
-
Beispiel 5 17 Teile p-Chlorphenylguanidin, 22 Teile S Äthyl-N-äthylisothioharnstoffhydrobromid
und 78 Teile Äthanol werden zusammen 20 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt.
Das Äthanol wird dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand in der im Beispiel
i beschriebenen Weise aufgearbeitet. Hierbei entsteht N1-p-Chlorphenyl-N5-äthylbiguanidacetat,
welches einen Schmelzpunkt von 16o bis 161' C besitzt.
-
Das als Ausgangsmaterial zur Anwendung gelangende S-Äthyl-N-äthylisothioharnstoffhydrobromid
wird durch Umsetzen von Äthylbromid mit N-Äthylthioharnstoff hergestellt. Es besitzt
einen Schmelzpunkt von 78 bis 79' C. Beispiel 6 Wenn in der im Beispiel 3 angegebenen
Weise gearbeitet wird unter Verwendung von 23 Teilen S-Äthyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrobromid
(Schmelzpunkt 126 bis 128' C, hergestellt durch Umsetzen von Äthylbromid
und N-Isopropylthioharnstoff) als Isothioharnstoffausgangsmaterial, «iid N1-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanidacetat
mit einem Schmelzpunkt von 185' C erhalten.
-
Wenn in der gleichen Weise gearbeitet wird unter Anwendung entsprechender
Zwischenprodukte können die folgenden Biguanidderivate hergestellt werden: N1-p-Chlorphenyl-NS-n-propylbigiianici
mit einem Schmelzpunkt von 58,5 bis 6o' C, N1-p-Chlorphenyl-NS-äthylbiguanid mit
einem Schmelzpunkt von 99 bis ioi' C.
-
Salzsaures N1-p-Bromphenyl-NS-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpatikt
von 246' C, Salzsaures N 1-m-Chlorphenj-1-N 5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von 232'C, Salzsaures N1-p-Jodphenyl-N5-isopi-opylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von z39- C, Salzsaures N 1-p-Bromphenyl-N 5-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt
von 233 bis 234' C, SalzsauresN1-3, 5-Dichlorphenyl-N 5-isopropylbiguanid mit einem
Schmelzpunkt von 239 bis 24o' C, Salzsaures,'-3, 4-Dichlorphenyl-N 5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245' C, Salzsaures Ni-p-Bromphenvl-N'-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222 ` C, Salzsaures Ni-p-Bromphenyl-N '-sec-butylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 255 bis 256'C, Salzsaures Ni-3,4,5-TrichlorphenS-1-N'-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 25.I bis 255 C, Salzsaures N 1-3-Chlor-4-bromphenvl-.N
5-isopropyIbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 237' C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphen@-1-N
5-isopropylbihuanid mit einem Schmelzpunkt von 219- C, Salzsaures N 1-4-Chloi--3-niethvlplien@-1-N
5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245` C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-methylphenyl-N
5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 256' C, Salzsaures N1-m-Bromphenvl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 225' C, Salzsaures N1-3, 4-Dibromphenyl-N 5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 240' C, Salzsaures N1-4-Jod-3-bromphenyl-,'5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 236' C, Salzsaures N1-3, 5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245' C, Salzsaures N1-m-Jodphenyl-N5-isopropylbigtianid
mit einem Schmelzpunkt von 246' C, Salzsaures N1-4-Chlor-3-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 239' C, Salzsaures N1-4-Chlor-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanidmit
einem Schmelzpunkt von 238' C, Salzsaures N1-3, 4-Dijodphenyl-N5-isopropylbigtianid
mit einem Schmelzpunkt von 237' C, Salzsaures N1-4-BrOm-3-jodphenyl-N5-isopropylbigtianid
mit einem Schmelzpunkt von 239' C, Salzsaures N 1-p-Jodphenyl-N 5-metliyl-N 5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 236 his 237' C,
NI -p-Chlorphenyl-N5-methyl-N
5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 174 bis Z75° C, Salzsaures N1-p-Bromphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 2j7° C, N1-p-Chlorphenyl-N5-methyl-N5-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 125 bis Z26° C, Salzsaures N 1-3-Chlor-4-bromphenyl-N
5-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 2Z7° C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 2Z7° C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphenyl-NS-äthylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 227° C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphenyl-NS-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 225° C, Salzsaures N1-m-Chlorphenyl-N5-n-propylbiguanidmit
einem Schmelzpunkt von 194 bis Z95° C Salzsaures N1-m-Bromphenyl-NS-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 194 bis r95° C, Salzsaures N1-p-Jodphenyl-NS-äthylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 24o° C, Salzsaures N1-p-Jodphenyl-N5-n-propylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224° C, Salzsaures N1-p-Jodphenyl-NS-n-butylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 2o7° C, Salzsaures N1-4-Chlor-3-jodphenyl-N5-äthylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980 C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-methyl-N5-npropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 234°C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-bromphenyl-NS-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 244° C, Salzsaures N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 23Z° C. Beispiel 7 17 Teile p-Äthoxyphenylguanidin, 23
Teile S-Äthyl-N-isopropylisothioharnstoffhydrobromid und 78 Teile Äthanol werden
zusammen am RückfluBkühler 24 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann
in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise aufgearbeitet, wodurch salzsaures N 1-p-Äthoxyphenyl-NS-isopropylbiguanid
mit einem Schmelzpunkt von 24o° C erhalten wird. Beispiel 8 3,4 Teile p-Chlorphenylguanidin,
2 Teile Isopropylthioharnstoff, 8,9 Teile Bleiglätte und 5o Teile Äthanol werden
unter Umrühren am Rückflußkühler 18 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird filtriert, der Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und die Filtrate und Waschflüssigkeiten
vereinigt und auf dem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird in 70,.',i-er Salzsäure
aufgelöst, die Lösung wird filtriert und einem Überschuß von 8°/o Natriumhydroxydlösung
zugegeben. Der hierbei ausgefällte feste Rückstand wird abfiltriert und in Benzol
aufgelöst. Die Lösung wird getrocknet und das Benzol abgedämpft. Der Rückstand wird
in trockenem Äthylacetat aufgelöst, und Eisessig wird zugegeben, bis die Lösung
gegenüber Lackmus gerade sauer reagiert. Der sich ausscheidende feste farblose Stoff
wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und bei 6o° C getrocknet. Er besteht
aus N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von Z85°
C. Wenn in der im obigen Beispiel beschriebenen Weise gearbeitet wird, können auch
die hinter Beispiel 6 aufgeführten Biguanide hierdurch hergestellt werden.
-
Beispiel 9 6,6 Teile p-Methoxyphenylguanidin, 4,7 Teile Isopropylthioharnstoff,
13 Teile Mercurioxyd und 5o Teile Äthanol werden bei 3o bis 40° C 24 Stunden lang
am Rückflußkühler gerührt. Die Mischung wird durch Zugabe von 70/,iger Salzsäure
angesäuert, und Natriumsulfid wird zugegeben, bis keine weitere Ausfällung von Mercurisulfid
mehr stattfindet. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird einem Überschuß
von 8°/@ger Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die sich ausscheidende Base wird mit
Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet, und das Benzol wird abgedampft.
Der Rückstand wird in 70/,iger Salzsäure aufgelöst, die Lösung wird filtriert, mit
70/,iger Ammoniaklösung neutralisiert, und eine gleiche Volumenmenge Kochsalzlösung
wird zugegeben. Es scheidet sich ein fester Stoff aus, der abfiltriert, mit Kochsalzlösung
und dann mit Wasser gewaschen und darauf bei 6o° C getrocknet wird. Dieser feste
Stoff ist das gewünschte Biguanid in roher Form. Es wird gereinigt durch Auflösen
in Methanol, Filtrieren und Verdampfen des Filtrates zur Trockene, Wiederauflösen
des Rückstandes in einer geringen Menge Äthanol und Zugabe von Äthylacetat, um das
salzsaure Biguanid auszufällen. Auf diese Weise entsteht salzsaures N1-p-Methoxyphenyl-NS-isopropylbiguanid,
das nach dem Auskristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat einen
Schmelzpunkt von 23i° C besitzt. Beispiel xo 0,92 Teile Natrium werden in 35 Teilen
Aceton aufgelöst, 6 Teile Isopropylguanidinsulfat werden zugegeben, und die Mischung
wird 2 Stunden lang bei 2o bis 30° C gerührt. Dann werden 7,5 Teile N-p-Chlorphenylthioharnstoff
und 17 Teile Mercurioxyd zugegeben, und die Mischung wird Z9 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert, das Filtrat zur Trockne gedampft
und die zurückbleibende gummiartige Masse in Benzol aufgelöst. Die Benzollösung
wird mit 70/,iger Salzsäure extrahiert, und der Säureextrakt wird mit Entfärbungskohle
geklärt. Es werden Ammoniumchlorid und ein ÜberschuB von Kupfersulfat zugegeben,
und die Mischung wird durch Hinzufügung von Natriumhydroxydlösung stark alkalisch
gemacht.
-
Auf diese Weise entsteht ein Kupferkomplex des Biguanids, welcher
mit Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann
mit 70/,iger Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgeschieden, und Natriumsulfid
wird zugegeben, bis kein Kupfersulfid mehr ausgefällt wird. Die Lösung wird filtriert
und durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und das sich ausscheidende
0l wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Natriumhydroxyd getrocknet
und das Benzol abgedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst, und
Eisessig wird zugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus gerade sauer reagiert.
Beim
Stehen scheidet sich ein fester Stoff ab. Dieser besteht aus
N1-p-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanidacetat, das einen Schmelzpunkt von r85° C besitzt.
-
Wenn in der in diesem Beispiel angegebenen Weise gearbeitet wird unter
Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe, können die folgenden Verbindungen
hergestellt werden: N1-p-Chlorphenyl-NS-n-propylbiguanid, N1-p-Chlorphenyl-NS-äthylbiguanid,
N1-p-Bromphenyl-N 5-isopropylbiguanid, N'-m-Chlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, N1-p-Jodphenyl-N5-isopropylbiguanid,
N'-p-Bromphenyl-N 5-äthylbiguanid, N'-3, 5-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, N1-3,
4-Dichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, N'-p-Bromphenyl-N5-n-propylbiguanid, N1-p-Bromphenyl-N5-sec-butylbiguanid,
N1-3, 4, 5-Trichlorphenyl-N5-isopropylbiguanid, IN 1-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid,
N1-4-Chlor-3-methylphenyl-N5-isopropylbiguanid, N1-3-Chlor-4-methylphenyl-N 5-isopropylbiguan
id, N 1-3, 4-Dibromphenyl-N 5-isopropylbiguanid, N'-4- Jod-3-bromphenyl-N 5-isopropylbiguanid,
N'-3, 5-Dichlor-4-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid, N'-m-Jodphenyl-NS-isopropylbiguanid,
N'-4-Chlor-3-bromphenyl-N5-isopropylbiguanid, N'-4-Chlor-3-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid,
N1-3, 4-Dijodphenyl-1V'S-isopropylbiguanid, N1-4-Brom-3-jodphenyl-NS-isopropylbiguanid,
N'-3-Chlor-4-bromphenyl-NS-äthylbiguanid, N'-3-Chlor-4-bromphenyl-N5-n-propylbiguanid,
N1-3-Chlor-4-jodphenyl-NS-äthylbiguanid, N'-m-Chlorphenyl-N 5-n-propylbiguanid,
N 1-m-Brompheny l-N 5-n-propylbiguanid, N 1-p-Jodphenyl-N5-äthylbiguanid, N'-p-Jodphenyl-NS-n-propylbiguanid,
N1-p-Jodphenyl-NS-n-buty lbiguanidund N'-4-Chlor-3-jodphenyl-N s-äthylbiguanid und
N'-3-Chlor-4-jodphenyl-N5-isopropylbiguanid. Beispiel i1 3,7 Teile p-Chlorphenylthioharnstoff,
3,7 Teile p-Chlorphenylguanidin, 8,9 Teile Bleiglätte und So Teile Äthanol werden
unter Umrühren am Rückflußkühler 18 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gedampft. Es wird einem Überschuß einer
Lösung von Salzsäure in Äthanol zugegeben, und die Lösung wird auf dem Dampfbad
eingedampft. Der so erhaltene halbfeste Rückstand wird in warmem Äthanol aufgelöst,
und eine gleiche Volumenmenge Äthylacetat wird zugegeben. Beim Abkühlen scheiden
sich farblose Kristalle ab, die abfiltriert und getrocknet werden. Es entsteht so
salzsaures NI, N5-Di(p-Chlorphenyl)-biguanid mit einem Schmelzpunkt von 25o= C.
-
Beispiel 12 5,7 Teile Isopropylguanidinsulfat werden einer Lösung
von 1,4 Teilen Natriumhydroxyd in 4o Teilen abs. Äthylalkohol zugegeben, und die
Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. 7 Teile N'-p-Chlorphenyl-NI-methylthioharnstoff
(Schmelzpunkt 147' C, hergestellt durch Umsetzen von p-Chlorplienylisothiocyanat
mit wäßrigem alkoholischem Methylamin) und 14 Teile Mercurioxyd werden nacheinander
zugegeben, und die Mischung wird IS Stunden lang bei 3o bis 40° C gerührt. Die Mischung
wird durch Zugabe von 7°/oiger Salzsäure angesäuert, und Natriumsulfid wird zugegeben,
bis keine «eitere Ausfällung von Mercurisulfid mehr stattfindet. Die Mischung wird
filtriert, und das Filtrat wird durch Hinzufügen von 4o°/oiger :,Natriumliydroxydlösung
stark alkalisch gemacht. Das hierbei frei werdende 01
wird mit Benzol extrahiert,
und der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft.
Der feste, aus N1-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-isopropylbiguanid bestehende Rückstand
wird in das Dihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 C dadurch
übergeführt, daß die rohe Base mit einem geringen Cberschuß von alkoholischer Salzsäure
behandelt und dann Äthylacetat hinzugefügt wird. Das entsprechende Pikrat kristallisiert
aus wäßrigem Methanol und besitzt einen Schmelzpunkt von 171 bis 172' C.
-
Wenn in der in diesem Beispiel angegebenen «"eise gearbeitet wird
unter Verwendung der entsprechenden Zwischenprodukte, entstehen die folgenden Biguanide,
wobei in jedem Fall die Schmelzpunkte der salzsauren Stoffe angegeben sind: N'-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-N5-isopropylbiguanid,
das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 174 bis 176° C, N'-p-Chlorphenyl-N2-methyl-N5-äthylbiguanid,
das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 175 bis 177' C, N'-p-Chlorphenyl-N2-niethyl-N5-methylbiguanid,
das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 177 bis 179° C, N'-p-Chlorphenyl-N
2-äthVl-N 5-äthylbiguanid, . das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 175
bis 177° C, N 1-p-Chlorphenyl-N: -äth\-1-N 5-methylbiguanid, das Hydrochlorid besitzt
einen Schmelzpunkt von 174' C, N'-p-tühlorplienyl-N2-methyl-N 5-n-propylbiguanid,das
Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 177 bis 179' C, N'-p-Chlorphenyl-N2-äthyl-NS-n-propylbiguanid,
das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 175 bis 177' C, N'-p-Bromphenyl-N=-metl,yl-N
5-isopropylbiguanid, das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 182 bis 184°
C, N'-p-Bromphenyl-N 2-ätht-1-N 5-i;opropylbiguanid, das Hydrochlorid besitzt einen
Schmelzpunkt von 18o' C, N'-p-Jodphenyl-N 2-metlivl-N 5-isol>ropylbiguanid, das
Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 212 bis 214° C, N'-p-Jodphenyl-N2-äthyl-N5-iopr(,pylbiguanid,
das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 219 bis 220' C.
-
Beispiel 13 6,8 Teile N, N-Dimethylguanidinsulfat werden So Teilen
abs. Äthylalkohol zugegeben, in dem 1,15 Teile Natrium aufgelöst sind. Die Mischung
wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt, und dann werden nacheinander 3,21
Teile N-p-Chlorphenylthioharnstoff und 7,22 Teile 1Lerciirioxyd zugegeben. Die Mischung
wird bei Zimmertemperatur
17 Stunden lang gerührt und dann
filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne gedampft und mit 6o Teilen 7%iger Salzsäure
aufgenommen, filtriert, und das Filtrat wird durch Hinzugabe von verdünntem Ammoniak
neutral auf Lackmus eingestellt. Die Mischung wird dann filtriert, der Rückstand
wird mit Wasser gewaschen und in 7%iger Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit
Holzkohle geklärt und in einen Überschuß von kalter Natriumhydroxydlösung ausgegossen.
Hierdurch fällt N1- p - Chlorphenyl-N5, NS-dimethylbiguanid aus, welches abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 165
bis i66° C.
-
Wenn in ähnlicher Weise gearbeitet wird, wie in diesem Beispiel beschrieben,
können bei Anwendung geeigneter Zwischenprodukte folgende Verbindungen hergestellt
werden: N 1-p- Jodph enyl-N 5-methyl-N 5-isopropylbiguanid, N'-p-Chlorph enyl-N
5-met hyl-N 5-isopropylbiguanid, N'-p-Bromphenyl-N5-methyl-N5-isopropylbiguanid,
N'-p-C h lorphenyl-N 5-methyl-N 5-n-propylbiguänid, N 1-3-Chlor-4-bromphenyl-NS-methyl-N5-n
-propylbiguanid, N 1-3-Ch lor-4-1>romphenyl - N 5- methyl-N 5- isopropylbiguanid
und N 1- 3 - Chlor-.- j odph enyl-N 5-methyl-N 5- isopropylbiguanid. Beispiel 14
3 Teile Isopropylguanidinsulfat werden mit 20 Teilen abs. Äthylalkohol, welche o,8
Teile Natriumhydroxyd enthalten, i Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. 4 Teile
N-p-Chlorphenyl-S-methylisothioharnstoff werden zugegeben, und die Mischung wird
am Rückflußkühler 30 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt,
mit ioo Teilen Wasser verdünnt und durch Zugabe von 35°/olger Salzsäure angesäuert.
Die Lösung wird mit Holzkohle geklärt und alkalisch gemacht, und das sich abscheidende
01 wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit ammoniakalischer
Kupfersulfatlösung geschüttelt, und die wäßrige Schicht wird ablaufen gelassen.
Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, filtriert und mit 7%iger Salzsäure geschüttelt.
Die Säurelösung wird so lange mit Natriumsulfid versetzt, bis kein Kupfersulfid
mehr ausfällt. Die Mischung wird filtriert, und die Filtrate werden durch Zugabe
von 40%iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft.
Der Rückstand wird in trockenem Äthylacetat aufgelöst, die Lösung wird geklärt,
und tropfenweisewirdEisessigzugegeben, bis die Lösung gegenüber Lackmus neutral
reagiert. Sie wird dann stehengelassen, und die sich abscheidenden farblosen Kristalle
werden abfiltriert, mit trockenem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Sie bestehen
aus N'-p-Chlorphenyl-NS-isopropylbiguanidacetat, das einen Schmelzpunkt von 178'C
besitzt.
-
Wenn in ähnlicher Weise unter Anwendung entsprechender Zwischenprodukte
gearbeitet wird, können hierdurch auch die am Schluß des Beispiels 6 aufgeführten
Biguanide hergestellt werden.