-
Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten Es sind bisher nur sehr
wenige Purinderivate bekannt, die zwei substituierte Aminogruppen im Kern enthalten.
Sie werden teils durch Halogenaustausch, z. B. 2,6-Dialkylaminoalkylamino-dialkylaminopurine
(Journal of the American Chemical Society, Bd. 67 [1945], S. 1271), teils durch
Chlorierung in Gegenwart tertiärer Amine, z. B. 2,6-bis-Dialkylaminopurine (Journal
of the American Chemical Society, Bd. 74 [1952], S. 3624), erhalten.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung
von Purinderivaten der allgemeinen Formeln
worin R'ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-oder
Arylgruppe, einer der Reste Ri bis Ra eine gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisende
Alkylenimino-oder eine Oxaalkyleniminogruppe bedeutet, ein weiterer der Reste Ri
bis R3 dieselbe Bedeutung haben kann oder eine substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls
substituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppe oder eine N'-substituierte Azaalkyleniminogruppe
darstellt und der dritte der Reste Ri bis R3 dieselbe Bedeutung haben kann wie der
zweite Rest oder ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine freie Aminogruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppe bedeutet und R3 außerdem ein
gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest sein kann, wobei man
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels
und von Reaktionsbeschleunigern, bei Temperaturen zwischen-20 und +250°C, gegebenenfalls
unter erhöhtem Druck, entweder a) äquimolare Teile eines Purins der allgemeinen
Formel
worin R'die oben angegebene Bedeutung zukommt, einer der Reste Z1 bis Z3 ein Halogenatom
bedeutet, ein weiterer der Reste Z1 bis Z3 eine substituierte Aminogruppe, eine
gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisende Alkylenimino-, eine Oxaalkylenimino-oder
N'-substituierte Azaalkyleniminogruppe oder einen gegebenenfalls substituierten
Hydrazino-oder Guanidinorest darstellt und der dritte der Reste Z1 bis Z3 die für
den dritten Substituenten der Reste Ri bis R3 angegebene Bedeutung besitzt, mit
einem gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisenden Alkylenimin oder einem Oxaalkylenimin
umsetzt oder b) I Mol eines Purins der allgemeinen Formeln II, worin R'die oben
angegebene Bedeutung hat und zwei der Reste Z1 bis Z3 Halogenatome und der dritte
ein Wasserstoff-oder Halogenatoml eine freie Aminogruppe oder eine gegebenenfalls
substituierte Hydroxyl-oder Thiogruppe, im Falle von Z3 auch einen gegebenenfalls
substituierten Alkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeuten, mit mindestens 2 Mol eines
gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisenden Alkylenimins oder eines Oxaalkylenimins
zur Umsetzung bringt oder c) ein Purin der allgemeinen Formeln II, worin R' die
obige Bedeutung und je einer der Substituenten Z1 bis Z3 die unter a) für den ersten
und
für den dritten Rest angegebenen Bedeutungen besitzt und der
andere der Reste Z1 bis Zg eine gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisende Alkylenimino-oder
eine Oxaalkyleniminogruppe darstellt, mit einem substituierten Amin, einem N'-substituierten
Azaalkylenimin oder mit gegebenenfalls substituiertem Hydrazin oder Guanidin reagieren
läßt oder d) ein Purin der allgemeinen Formeln II, worin R' die obige Bedeutung
hat und einer der Substituenten Z1 bis Z3 ein Halogenatom, ein weiterer der Reste
Zi bis Z3 eine gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisende Alkylenimino-oder eine
Oxaalkyleniminogruppe bedeutet und der dritte der Reste Z1 bis Z3 dieselbe Bedeutung
haben kann wie der zweite Substituent oder eine substituierte Aminogruppe, eine
gegebenenfalls substituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppe oder eine N'-substituierte
Azaalkyleniminogruppe darstellt, mit einem Alkohol, Mercaptan, Phenol oder Thiophenol
umsetzt.
-
Als Beispiele für bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendbare halogenhaltige Purine seien unter anderem folgende genannt : 2,6,8-Trichlorpurin,
2,6-Dichlor-7-methylpurin, 2,6,8-Tribrom-7-methylpurin, 2-Chlor-6, 8-dijod-7-methylpurin,
2,6,8-Trichlor-9-phenylpurin, 2,6-Dichlor-8-oxy-9-phenylpurin, 2-Chlor-6, 8-dipiperidino-7-methylpurin,
2,6-Dichlor-8-anilino-7-methylpurin, 2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7-methylpurin.
-
Zu den für die Umsetzung mit den halogenhaltigen Purinen geeigneten
Verbindungen gehören beispielsweise folgende : gegebenenfalls substituierte Alkohole,
Phenole, primäre oder sekundäre Amine, gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder weiteres
Stickstoffatom im Ring enthaltende Alkylenimine, Guanidine, Hydrazine, Dialkylaminoalkylamine,
Aminoalkohole, Mercaptane, Thiocarbonsäuren und Thiophenole.
-
In vielen Fällen ist es zweckmäßig, unter Zusatz eines säurebindenden
Mittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats, Alkalialkoholats oder tertiären
Amins, gegebenenfalls unter Verwendung eines Dberschusses der mit dem Purin umzusetzenden
Verbindung, wenn diese sich als säurebindendes Mittel eignet, zu arbeiten.
-
Die Umsetzung kann, wie erwähnt, in Ab-und Anwesenheit von Lösungs-bzw.
Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in an der Umsetzung
nicht teilnehmenden Lösungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol und Dimethylformamid,
durchgeführt. Wenn der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels den durch einfachen
Vorversuch zu ermittelnden, für den Ablauf der Umsetzung günstigsten Temperaturbereich
nicht erreichen läßt, kann unter Druck gearbeitet werden. Auch Wasser und Alkohole
können, vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Reaktionstemperaturen,
als Lösungs-und Verdünnungsmittel dienen, da sie unter den Reaktionsbedingungen
mit den halogenhaltigen Purinen praktisch nicht reagieren. Ferner kann die mit dem
Purin umzusetzende Verbindung, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig
ist, im Überschuß als Lösungs-oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
-
Als Reaktionsbeschleuniger für das erfindungsgemäße Verfahren haben
sich z. B. Kupfer und Kupfersalze sowie Kaliumjodid als besonders geeignet erwiesen.
-
Wenn das als Ausgangsstoff verwendete halogenhaltige Purin mindestens
zwei Halogenatome als Substituenten enthält, kann der Austausch dieser zwei oder
mehr Halogenatome gegen den umzutauschenden Rest R der mit dem Purin umzusetzenden
Verbindung auch stufenweise durchgeführt werden. Es wurde nämlich gefunden, daß
bei niederen oder mittleren Temperaturen praktisch nur ein oder zwei Halogenatome
ausgetauscht werden und sich erst bei höheren Temperaturen alle vorhandenen Halogenatome
durch andere Gruppen ersetzen lassen. So wird beispielsweise bei der Umsetzung von
2,6,8-Trichlor-7-methylpurin mit Morpholin in Dioxan oder Dimethylformamid unter
Kühlung, d. h. bis etwa +5°C, nur ein Halogenatom gegen den Morpholinorest ausgetauscht,
der sehr wahrscheinlich in die 8-Stellung eintritt. Wird bei der gleichen Umsetzung
unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel kurzzeitig erwärmt, dann lassen sich
zwei Halogenatome, sehr wahrscheinlich die in 6-und 8-Stellung stehenden, austauschen,
während schließlich durch l/2stündiges Sieden unter Rückíluß unter Verwendung von
Morpholin im Überschuß ohne weiteres Lösungsmittel alle drei Halogenatome durch
Morpholinogruppen ersetzt werden.
-
Die Halogenatome der als Ausgangsstoffe verwendeten halogenhattigen
Purine lassen sich, wie sich überraschenderweise gezeigt hat, besonders leicht durch
den Rest eines gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder ein weiteres Stickstoffatom im
Ring enthaltenden Alkylenimins ersetzen. So erfordert beispielsweise die Herstellung
von 2-(y-Diäthylaminopropylamino)-6-diäthylamino-7-methylpurin sehr kräftige Reaktionsbedingungen
: das als Ausgangsstoff verwendete 2-Chlor-6-diäthylamino-7-methylpurin muß mit
dem y-Diäthylaminopropylamin 17 Stunden auf 195°C unter Druck erhitzt werden (vgl.
» Journal of the American Chemical Society «, Bd. 67 [1945], S. 1271).
-
Ausgehend von 2,6,8-Trichlor-7-methylpurin kann dagegen das 2,6,6-Tripiperidino-7-methylpurin
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bereits durch 2stündiges Sieden (bei etwa 106°C)
der Ausgangsstoffe unter Rückiluß erhalten werden.
-
Die verfahrensgemäß erhältlichen neuen Purinderivate, die mindestens
eine gegebenenfalls ein Sauerstoff-oder ein weiteres Stickstoffatom im Ring aufweisende
Alkyleniminogruppe und mindestens eine weitere substituierte Aminogruppe enthalten,
sowie ihre in Wasser leichtlöslichen Salze zeigen sehr wertvolle, größtenteils bei
Purinderivaten völlig unerwartete pharmakologische Eigenschaften. So übertrifft
beispielsweise das 2,6-Dimorpholino-7-methylpurin bezüglich seiner coronarerweiternden
Wirkung das Theophyllin um etwa das Fünffache.
-
Außerdem zeigt es blutdrucksenkende und atemanregende Wirkungen.
Das 2-Morpholino-6, 8-dipiperidino-7-methylpurin weist sehr gute analgetische und
sedative und das 2-Äthylthio-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin sehr gute analgetische
Wirkungen auf.
-
Einige der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
zeigen ferner gute antipyretische Wirkungen, z. B. das 2,6-Dimorpholino-7-methylpurin,
2-Morpholino-6,8-dipiperidino-7-methylpurin und das 2,6,8-Tripiperidino-7-methylpurin.
-
Aus der folgenden Tabelle, in der zwei erfindungsgemäß erhältliche
Verbindungen mit dem aus der französischen Patentschrift 584735 bekannten 8-Piperazino-theobromin
hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung verglichen werden, geht hervor, daß
die
verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen wesentlich wirksamer sind als die zum Vergleich
herangezogene bekannte Verbindung. Wie die in der Tabelle weiter angegebenen Werte
für die Toxizität zeigen, sind die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen wesentlich
weniger toxisch. Die Coronarerweiterung wurde durch die Messung der Coronardurchblutung
(prozentuale Durchströmungssteigerung) blutig an Hunden mittels Bubble-flow-Stromuhr
nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (American Journal of Physiology,
Bd. 148 [1947], S. 582) bestimmt. Die Toxizität wurde an weißen Mäusen durch perorale
Verabfolgung der Wirkstoffe bestimmt.
| Coronar LDSo |
| Coronar- LD50 |
| Nr. Substanz |
| wirkung g/kg |
| 1 8 Piperazino-theobromin.... 1 2,5 |
| 2 2-Hydroxy-6-methylamino- |
| 8-piperidino-7-methylpurin 2,5 4,0 |
| 3 2,6,8-Trimorpholino-7-me- |
| thylpurin 8 I 3,5 |
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Beispiel I Herstellung verschiedener
2-Chlor-6,8-diamino-7-methylpurine aus 2,6,8-Trichlor-7-methylpurin und den entsprechenden
Aminen a) 2-Chlor-6,8-dipiperidino-7-methylpurin Zu einer Lösung von 9,5 g (0,04
Mol) 2,6,8-Trichlor-7-methylpurin in 100 ccm Dioxan werden unter Umrühren 20 ccm
Piperidin gegeben (Ausfällen von Piperidin-hydrochlorid), und anschließend wird
zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das erhaltene Gemisch in etwa 350 ccm
Wasser gegossen, wobei sich (unter Auflösen des Hydrochlorids) das Reaktionsprodukt
zunächst als schmieriger, jedoch bald erstarrender Niederschlag abscheidet. Er wird
abgesaugt, gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet.
-
Ausbeute 10,2g (76°/o der Theorie). Zur Reinigung wird die Verbindung
einmal aus Methanol umkristallisiert : farblose, glänzende, längliche Blättchen,
F. = 140 bis 142°C. b) 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin Die Herstellung erfolgt
analog derjenigen der Piperidino-Verbindung. Ausbeute 75 °/0. Nach Umfällen aus
heißer 0, 5n-Salzsäure : schwach elfenbeinfarbenes, mikrokristallines Pulver, F.
= 824 bis 286° C.
-
Beispiel 2 Herstellung verschiedener 2-Chlor-6,8-diamino-7-methylpurine
aus den entsprechenden 2,6-Dichlor-8-amino-7-methylpurinen und den entsprechenden
Aminen a) 2-Chlor-6-morpholino-8-benzylamino-7-methylpurin 3,1 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-8-benzylamino-7-methylpurin
(F. = 226 bis 228 ° C) werden mit 5 ccm
Morpholin in 30 ccm Dimethylformamid etwa
1 Stunde auf etwa 125°C erhitzt. Beim Eingießen der erhaltenen Lösung in 150 ccm
Wasser fällt das Purinderivat zunächst als schmieriger, jedoch nach einigem Stehen
erstarrender Niederschlag aus. Er wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet : 3,1
g (86°/o der Theorie).
-
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol : fast farblose, glänzende
Nadeln, F. = 211 bis 213°C.
-
Analog der Verbindung a) können folgende 2-Chlor-6,8-diamino-7-methylpurine
hergestellt werden : b) 2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7-methylpurin Ausbeute
95°/0. Nach Umfallen aus kalter, etwa 0,4n-Salzsäure : fast farblose, mikrokristalline
Nädelchen, kein Schmelzpunkt, über 250°C Zersetzung. c) 2-Chlor-6-hydrazino-8-piperidino-7-methylpurin
Ausbeute 57 °/o. Nach Umfällen aus kalter, etwa 4n-Salzsäure : leicht graues, mikrokristallines
Pulver, Zersetzung um 250°C. d) 2-Chlor-6- (y-methoxy-propylamino)-8-piperidino-7-methylpurin
Ausbeute 81 °/o. Nach Umfällen aus kalter 0,1 n-Salzsäure : fast farblose, mikrokristalline
Nädelchen, F. = 114 bis 116°C. e) 2-Chlor-6-guanidino-8-piperidino-7-methylpurin
Ausbeute 89 °/o. Aus Methanol farblose, mikrokristalline Nädelchen, F. = 130 bis
132°C. f) 2-Chlor-6-diäthylamino-8-piperidino-7-methylpurin Ausbeute 98 °/o. Aus
Methanol fast farblose, flache Prismen, F. = 108 bis 110°C. g) 2-Chlor-6- (y-dimethylamino-propylamino)-8-piperidin
o-7-methylpurin Ausbeute 81°/o. Aus kalter, etwa 0, 05n-Salzsäure umgefällt : farblose,
mikrokristalline, längliche rechteckige Blättchen, F. = 91 bis 93°C.
-
Beispiel 3 2,6,8-Trimorpholinopurin aus 2,6,8-Trichlorpurin und Morpholin
1,5 g (etwa 0,005 Mol) Trichlorpurin werden mit 20 ccm Morpholin und 0,1 g Kupfersulfat
im Bombenrohr 2 Stunden auf 200 bis 210°C erwärmt. Das beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches
in etwa 100 ccm Wasser ungelöst bleibende rohe Purinderivat wird abgesaugt : 0,9
g (48 °/o der Theorie). Es wird zur Analyse dreimal aus Methanol umkristallisiert
(farblose Nädelchen, F. = 247 bis 248°C) und bei 60°C und 0,1 Torr getrocknet.
-
Cl7H2sN703 (375, 4)-Berechnet... C 54, 41 °/o, H 6, 71 °/o, N 26,
11 °/o ; gefunden... C55, 17°/o, H6, 78°/o, N 25, 83°/o.
-
Beispiel 4 Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-methylpurine
aus den entsprechenden 2-Chlor-6,8-diaminopurinen und den entsprechenden Aminen
a) 2-Morpholino-6, 8-bis- (methylamino)-7-methylpurin 3,4 g (0,015 Mol) 2-Chlor-6,
8-bis- (methylamino)-7-methylpurin (F. = 247 bis 249°C, erhalten aus 2, 6,8-Trichlor-7-methylpurin
und absolut alkoholischer Methylaminlösung bei 100°C unter Druck) werden mit 10
ccm Morpholin im Druckrohr 2 Stunden auf 200°C erhitzt. Aus der erhaltenen klaren,
schwach gelblichen Lösung scheidet sich nach Zugabe von etwa 100 ccm Wasser das
Reaktionsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen (110°C) : 3,5 g (84°/o der Theorie). Zur Reinigung wird die Substanz
einmal aus kalter 0, 1n-Salzsäure umgefällt : mikrokristallines, farbloses Pulver
(meist flache Prismen mit schräg abgeschnittenen Enden). F. = 307 bis 309°C (Zersetzung
unter Braunfärbung).
-
Cl2HlgN7O (277,3).
-
Berechnet... C 51, 97%, H 6, 91%, N35, 36% ; gefunden... C 51, 90"/.,
H 6, 96%, N35, 30%.
-
Analog der Verbindung a), jedoch gegebenenfalls durch Kochen unter
Rückfluß und gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Kaliumjodid können folgende 2,6,8-Triamino-7-methylpurine
hergestellt werden : b) 2-Morpholino-6, 8-bis- (dimethylamino)-7-methylpurin Ausbeute
84 °/os Aus Wasser farbloses, mikrokristallines Pulver (Rhomboeder), F. = 195 bis
197° C. c) 2,6,8-Trimorpholino-7-methylpurin Ausbeute 81°/o. Aus Wasser farblose
Nädelchen, F. = 238,5 bis 239,5°C. d) 2-Morpholino-6, 8-dipiperidino-7-methylpurin
Ausbeute 95°/0. NachUmfällen aus 0, 5n-Salzsäure-Alkohol (2 : 1) mit Ammoniak :
farbloses mikrokristallines Pulver, F. = 189 bis 190°C. e) 2-Pyrrolidino-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin
Ausbeute 89°/o. Nach Umfällen aus 0, 1n-Salzsäure : kleine farblose Nädelchen, F.
= 197 bis 199°C (nach Trocknen bei 110°C). f) 2-Methyl-(p-oxyäthyl)-amino-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin
Ausbeute 64°/0. Aus Wasser farbloses, mikrokristallines Pulver (Prismen). F. = 148
bis 150°C, g) 2-Morpholino-6-hydrazino-8-morpholino-7-methylpurin Ausbeute 42%.
Aus Methanol fast farbloses mikrokristallines Pulver (kurze Prismen, F. = 221 bis
223 ° C).
h) 2- (-0xyäthylamino)-6, 8-dipiperidino-7-methylpurin Ausbeute 80°/o.
Aus kalter, etwa 0,02 n-Salzsäure umgefällt : farbloses mikrokristallines Pulver,
F. = 220 bis 222°C. i) 2-Morpholino-6-diäthylamino-8-piperidino-7-methylpurin Ausbeute
78 °/o. Aus Methanol sehr kleine, farblose Prismen, F. = 191 bis 193°C.
-
Beispiel 5 Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-methylpurine
aus den entsprechenden 2,6-Dichlor-8-amino-7-methylpurinen und den entsprechenden
Aminen a) 2,6-Dimorpholino-8-piperidino-7-methylpurin 2,9 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-8-piperidino-7-methylpurin
(F. = 143 bis 145°C, erhalten aus 2,6,8-Trichlor-7-methylpurin und Piperidin in
Dimethylformamid unter Kühlung) werden mit 10 ccm (0,1 Mol) Morpholin im Bombenrohr
etwa 2 Stunden auf 200° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird sofort einmal aus etwa
1 n-Salzsäure umgefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet
(nahezu farbloses, mikrokristallines Pulver, F. = 206 bis 208 ° C).
-
Ausbeute (praktisch reine Substanz) 3,6 g (93% der Theorie). Zur Analyse
wird die Verbindung noch einmal aus sehr verdünnter Schwefelsäure unmgefällt und
einmal aus Äthanol-Wasser (1:2) umkristallisiert: farblose, mikrokristalline Prismen,
F. = 209 bis 211 ° C.
-
C19H29N7O2 (387, 5).
-
Berechnet... C 58, 89°/0, H 7, 54 /0 ; gefunden... C 59, 05"/., H
7, 62"/..
-
Analog der Substanz a), gegebenenfalls durch Kochen unter Rückfluß,
können folgende 2,6,8-Triamino-7-methylpurine hergestellt werden : b) 2,6-Dimorpholino-8-anilino-7-methylpurin
Ausbeute 81°/o. Aus Dimethylformamid-Wasser (1 : 2) kleine, farblose, glänzende
Blättchen, F. = 240 bis 242 ° C. c) 2,6-Dimorpholino-8-benzylamino-7-methylpurin
Ausbeute 84 °/o. Aus sehr verdünnter Salzsäure umgefällt : farbloses, mikrokristallines,
körniges Pulver, F. = 197 bis 199°C.
-
Beispiel 6 Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-7-methylpurine aus
2,6-Dichlor-7-methylpurin und den entsprechenden Aminen a) 2,6-Dimorpholino-7-methylpurin
3,8 g (etwa 0,02 Mol) 2,6-Dichlor-7-methylpurin werden mit 15 ccm Morpholin im Einschlußrohr
2
Stunden auf 200°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt (farbloser
Niederschlag) mit 120 ccm Wasser herausgespült, abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und bei 110°C getrocknet. Ausbeute 4,8 g (84°/o der Theorie). Zur Analyse wird einmal
aus 0,1 n-Salzsaure umgefällt : mikrokristalline, farblose, kurze, kräftige Prismen,
F. = 215 bis 217°C.
-
C14H2oN602 (304, 4).
-
Berechnet... C 55, 25%, H 6,62°/o ; gefunden... C 55, 250/0, H 6,
600/,. b) 2,6-Dipiperidino-7-methylpurin wird in anloger Weise wie die Morpholinverbindung
erhalten. Ausbeute 82°/o der Theorie. Aus Benzin-Benzol (3 : 1) : fast farbloses,
mikrokristallines Pulver (Nädelchen), F. = 176 bis 178° C.
-
Beispiel 7 2,6-Dimorpholino-8-hydroxypurin aus 2,6-Dichlor-8-hydroxypurin
und Morpholin 3,1 g (0,015 Mol) 2,6-Dichlor-8-hydroxypurin werden mit 10 ccm Morpholin
und einer Spatelspitze Kupfersulfat im Bombenrohr 2 Stunden auf 200°C erhitzt.
-
Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 150 ccm Wasser herausgespült und
nach Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure das Purinderivat abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet (110°C). Ausbeute 3,5g (76% der Theorie). Zur Reinigung
wird die Substanz einmal aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und einmal aus
heißer verdünnter Salzsäure mit Ammoniak umgefällt. Das so erhaltene elfenbeinfarbene
Pulver zeigt bis 350°C keinen Schmelzpunkt.
-
Cl3Hl8NßO3 (306,3).
-
Berechnet... C 50,97 °/o, H 5,92% ; gefunden ... C 50, 37%, H 5,
98%.
-
Beispiel 8 2-Athylthio-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6,8-dimorpholino-7-methylpurin
und Äthylmercaptan 6,8 g (0,02 Mol) 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin in 30
ccm Dioxan werden mit einer Suspension von Natriumäthylmercaptid in Dioxan (aus
15 ccm Äthylmercaptan und 0,6 g Natrium in 15 ccm Dioxan) im Bombenrohr etwa 45
Minuten auf 200°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit etwa
100 ccm Äthanol aus dem Rohr gespült und das teilweise ungelöste 2-Athylthio-6,8-dimorpholino-7-methylpurin
abgesaugt. Ein beträchtlicher Teil kann jedoch erst nach Eindampfen der Mutterlauge
isoliert werden. Gesamtausbeute 6,8 g (93 °/o der Theorie). Zur Reinigung wird die
Substanz zweimal aus 1,5 bis 21 sehr verdünnter Salzsäure umgefällt : farblose,
mikrokristalline, flache Prismen, F. = 188 bis 190°C.
-
Cl « H2gNßO2S (364,5).
-
Berechnet... C 52, 72%, H 6,64% ; gefunden... C 52, 70"/o, H6, 64"/o.
-
Beispiel 9 2- (ß-Äthoxyäthoxy)-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin aus
2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin und Äthylglycol 6,8 g (0,02 Mol) 2-Chlor-6,8-dimorpholino-7-methylpurin
werden mit einer Lösung von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium in 75 cm3 Äthylglycol 1½ Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach teilweisem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand
in 250 ccm Wasser gegossen, wobei das Realctionsprodukt als nahezu farbloser Niederschlag
ausfällt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 4,8 g (61 °/o
der Theorie). Zur Reinigung wird die Substanz zweimal aus Petroläther-Benzol (3
: 1) umkristallisiert : fast farblose, mikrokristalline Prismen, F. = 134 bis 136°C.
-
Beispiel 10 2,6,8-Trimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6,8-dijod-7-methylpurin
(a) oder 2,6,8-Tribrom-7-methylpurin (b) und Morpholin a) 4,2 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6,8-dijod-7-methylpurin
(aus Methanol, hellorangefarbene, mikrokristalline, glänzende Blättchen, F. = 239
bis 241 ° C) werden mit 20 ccm Morpholin im Einschlußrohr I Stunde auf 200°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 100 ccm Wasser herausgespült und nach einigem
Stehen das kristallin abgeschiedene 2,6,8-Trimorpholino-7-methylpurin abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet. Ausbeute 3,1 g (79 °/o der Theorie).
Nach einmaligem Umfällen aus 0,1 n-Salzsäure und einmaligem Umkristallisieren aus
Wasser : farblose Nädelchen, F. = 238 bis 240°C. b) Die Umsetzung des 2,6,8-Tribrom-7-methylpurins
(aus Äthanol-Wasser [1:1] blaßgelbes, mikrokristallines Pulver [Prismen], F. = 194
bis 196°C) mit Morpholin verläuft in analoger Weise wie Versuch a).
-
Beispiel 11 2,6,8-Trimorpholino-9-phenylpurin aus 2,6,8-Trichlor-9-phenylpurin
und Morpholin 2,7 g (0,009 Mol) 2,6,8-Trichlor-9-phenylpurin werden mit 27 ccm Morpholin
im Bombenrohr l Stunden auf 160'C erhitzt. Beim Herausspülen des Reaktionsgemisches
mit Wasser scheidet sich (unter gleichzeitigem Auflösen des entstandenen Morpholinhydrochlorids)
das 2,6,8-Trimorpholino-9-phenylpurin als farbloser amorpher Niederschlag ab.
-
Ausbeute 2,5 g (63 °/0 der Theorie). Zur Analyse wird die Verbindung
zweimal aus warmer I n-Salzsäure umgefällt und einmal aus Methanol umkristallisiert
: fast farloses, mikrokristallines Pulver. F. = 223 bis 224° C.
-
C23H29N703 (451, 5).
-
Berechnet... C 61, 18 °/o, H 6, 47 °/o ; gefunden... C 61, 05 °/o,
H 6, 29 °/o.
-
Beispiel 12 2,6-Dipiperidino-8-hydroxy-9-phenylpurin aus 2,6-Dichlor-8-hydroxy-9-phenylpurin
und Piperidin 2,8 g (0, 01 Mol) 2,6-Dichlor-8-hydroxy-9-phenylpurin werden mit 28
ccm Piperidin im Druckrohr 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches
in Wasser scheidet sich (unter Auflösung des beim Erkalten abgeschiedenen Piperidinhydrochlorids)
das Reaktionsprodukt als farbloser, flockiger Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen : 2,6 g (96 °% der Theorie). Zur Analyse wird einmal aus Athanol-Dioxan
(1 : 1) umkristallisiert : farbloses, mikrokristallines Pulver (kurze Prismen),
F. = 306°C, ab 300°C Braunfärbung und Sintern.
-
CHN. O (378, 5).
-
Berechnet... C 66n64olos H 6S930/ gefunden... C 66,90%, H 6,97%.
-
Beispiel 13 Herstellung verschiedener Triamino-7-methylpurine aus
2,6,8-Trichlor-7-methylpurin und den entsprechenden Aminen a) 2,6,8-Trimorpholino-7-methylpurin
2,4 g (0,01 Mol) 2,6,8-Trichlor-7-methylpurin werden mit 25 ccm Morpholin (Kp. =
128°C) 30Minuten unter RückfluB gekocht. Aus der erhaltenen klaren Lösung kristallisiert
beim Erkalten Morpholinhydrochlorid aus. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in
etwa 100 ccm Wasser scheidet sich (unter Auflösen des Hydrochlorids) das Trimorpholino-7-methylpurin
als kristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute
2,9 g (75°/0 der Theorie). Nach Umfällen aus 0,1 n-Salzsäure und Umkristallisieren
aus Wasser : farblose Nädelchen, F. = 238 bis 240°C. b) 2,6,8-Tripiperidono-7-methylpurin
Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt analog der der Morpholinverbindung durch
2stündiges Kochen unter Rückfluß (bei etwa 106°C). Ausbeute 91%. Nach einmaligem
Umfällen aus etwa 0,05 n-Salzsäure und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol
: farblose, mikrokristalline Prismen, F. = 216 bis 218°C.
-
Beispiel 14 2,6-Dimorpholino-8-phenylpurin aus 2,6-Dichlor-8-phenylpurin
und Morpholin 1,3 g (0,05 Mol) rohes 2,6-Dichlor-8-phenylpurin werden mit 30 ccm
Morpholin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Beim Eingießen der noch warmen rotbraunen
Reaktionslösung in etwa 300 ccm Wasser fällt das 2,6-Dimorpholino-8-phenylpurin
als elfenbeinfarbener amorpher Niederschlag aus. Nach Absaugen,
Waschen und Trocknen
: 1,0g (55°/0 der Theorie).
-
Zur Reinigung wird die Verbindung einmal aus 0,5 n-Salzsäure umgefällt
und einmal aus Methanol umkristallisiert : farblose, feine, mikrokristalline Nädelchen,
F. = 244 bis 245°C.
-
Cl9H22N602 (366,4).
-
Berechnet... C 62, 28 °/o, H 6, 05 °% ; gefunden... C 62,10%. H 6,39%.
-
Beispiel 15 2,6-Dimorpholino-8-benzylpurin aus 2,6-Dichlor-8-benzylpurin
und Morpholin Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt, wie im Beispiel 14 beschrieben.
Von 3,8 g (0,01 Mol) rohem 2,6-Dichlor-8-benzylpurin ausgehend, beträgt die Ausbeute
2,0 g (53 °/0 der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure und einmaligem
Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (2 : 1) : elfenbeinfarbene, mikrokristalline
Nädelchen, F. = 223 bis 224° C.
-
C2oH24N602 (380,5).
-
Berechnet... C 63, 15%, H 6, 35% ; gefunden... C 62,95%, H 6,50%.
-
Beispiel 16 2-Phenylthio-6,8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6,
8-dimorpholino-7-methylpurin und Thiophenol 5,1 g (0,015 Mol) 2-Chlor-6,8-dimorpholino-7-methylpurin
werden mit 5 ccm (etwa 0,05 Mol) Thiophenol und 2 ccm Pyridin in 50 ccm Dimethylformamid
l1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels (im Vakuum)
zurückbleibende rohe, ölige Reaktionsprodukt wird zunächst mit 80 ccm 1 n-Ammoniak
(noch schmierige graugrüne Masse) und dann mit 50 ccm Methanol digeriert.
-
Die so erhaltene fast farblose Substanz wird abgesaugt und bei Zimmertemperatur
im Vakuum getrocknet : 4,4 g (71 °/o der Theorie). Zur Analyse wird zweimal aus
sehr verdünnter Schwefelsäure umgefällt und zweimal aus Methanol (etwa 70 ccm) umkristallisiert
: farbloses mikrokristallines Pulver (Nädelchen), F. = 100 bis 102°C.
-
C20H2dN602S (412,5).
-
Berechnet... C 58,23°/o, H 5n87°/o ; gefunden... C 57, 87 °/o, H
6,13 °/o.
-
Beispiel 17 2-Phenoxy-6,8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6,
8-dimorpholino-7-methylpurin und Phenol In eine auf 60°C erwärinte Schmelze aus
15 ccm Phenol und 1 g Natriumhydroxyd werden 6,8 g
(0,02 Mol) 2-Chlor-6,8-di-morpholino-7-methylpurin
eingetragen, und anschließend wird 10 Minuten auf 200° C erwärmt. Beim Aufnehmen
des Reaktionsgemisches in etwa 250ccm verdünntem Ammoniak scheidet sich das 2-Phenoxy-6,8-dimorpholino-7-methylpurin
zunächst als öliger, jedoch bald erstarrender Niederschlag ab. Nach Absaugen, Waschen
und Trocknen beträgt die Ausbeute 6,9 g (87 °/o derTheorie).
-
Nach dreimaligem Umfällen aus sehr verdünnter Schwefelsäure und einmaligem
Umkristallisieren aus Methanol : farbloses, mikrokristallines Pulver, F. = 192 bis
194°C.
-
C20H24N6o3 (396O4)-Berechnet... C 60f59°/0f H 6, 10°/o ; gefunden...
C 60,82 °/o, H 6,16 °/o.
-
Beispiel 18 2,6,8-Trimorpholino-9-benzylpurin aus 2,6,8-Trichlor-9-benzylpurin
und Morpholin 1,0 g (0,03 Mol) 2,6,8-Trichlor-9-benzylpurin (aus Methanol, farbloses
mikrokristallines Pulver [Prismen], F. = 126 bis 128°C) werden mit 10 ccm Morpholin
im Druckrohr 90 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch
mit etwa 200 ccm 1 n-Salzsäure herausgespült und nach Abfiltrieren einer geringen
Menge ungelöster Substanz das 2,6,8-Trimorpholino-9-benzylpurin durch Zugabe von
2 n-Kalilauge ausgefällt. Es wird abgesaugt, gewaschen und bei 105° C getrocknet
(farbloses, amorphes Pulver, F. = 162 bis 163°C). Ausbeute 0,8 g (59°/0 der Theorie).
-
C23H31N703 (453,5).
-
Berechnet... C 60, 91"/., H 6, 89% ; gefunden... C61, 54°/., H6,
89"/..
-
Beispiel 19 Herstellung verschiedener 2,6-Diamino-8-hydroxy-9-arylpurine
aus den entsprechenden 2,6-Dichlor-8-hydroxy-9-arylpurinen und den entsprechenden
Aminen a) 2,6-Dimorpholino-8-hydroxy-9- (p-chlorphenyl)-purin 1,5 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-8-hydroxy-9-
(p-chlorphenyl)-purin werden mit 30 ccm Morpholin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Aufnahme des Reaktionsgemisches (Kristallsuspension) in etwa 100 ccm Wasser
wird das 2,6-Dimorpholino-8-hydroxy-9- (p-chlorphenyl)-purin (hellbrauner, kristalliner
Niederschlag) abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es wird einmal in kalter, etwa
15°/oiger Salzsäure gelöst und durch Verdünnen mit Wasser wieder ausgefällt sowie
einmal aus Dioxan-Athanol (2 : 1) umkristallisiert : farblose, mikrokristalline,
verfilzte Nädelchen, F. = 346 bis 348°C. Ausbeute an analysenreiner Substanz 0,5
g (24°/o der Theorie).
-
C19H21ClN6O3 (416,9).
-
Berechnet... C 54,74 °/0, H 5, 09 °/0 ; gefunden... C 54,87%, H 4,99%.
-
Analog der Substanz a) können folgende 2,6-Diamino-8-hydroxy-9-arylpurine
hergestellt werden : b) 2,6-Dimorpholino-8-hydroxy-9- (p-methoxyphenyl)-purin Ausbeute
32°/oX Aus etwa 15°/Oiger Salzsäure durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt : mikrokristalline,
farblose, verfilzte Nädelchen, bis 350°C kein Schmelzpunkt. c) 2,6-Dipiperidino-8-hydroxy-9-
(p-toluyl)-purin Ausbeute 51°/0. Aus kalter, etwa 15%figer Salzsäure durch Verdünnen
mit Wasser umgefällt : fast farbloses, mikrokristallines Pulver, F. = 316 bis 318
° C.
-
Beispiel 20 Herstellung verschiedener 2,6,8-Triamino-7-methylpurine
aus den entsprechenden 2-Chlor-6, 8-diamino-7-methylpurinen (a und b) bzw. dem 2,6-Dichlor-8-morpholino-7-methylpurin
(c) und den entsprechenden Aminen a) 2,8-Dimorpholino-6-piperidino-7-methylpurin
5,0 g (0,015 Mol) 2-Chlor-8-morpholino-6-piperidino-7-methylpurin (F. = 224 bis
226°C), erhalten aus 2,6-Dichlor-8-morpholino-7-methylpurin vom F. = 193 bis 194°C
und Piperidin in Aceton durch Sieden unter Rückfluß, werden mit 20 ccm Morpholin
30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Beim Eingießen des noch warmen Reaktionsgemisches
(klare, gelbbraune Lösung) in etwa 100 ccm Wasser scheidet sich nach kurzer Zeit
das 2,8-Dimorpholino-6-piperidino-7-methylpurin als gelber kristalliner Niederschlag
ab.
-
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 3,4 g Substanz (58
°/o der Theorie). Zur Analyse wird einmal aus kalter 0,1 n-Salzsäure umgefällt und
einmal aus Methanol-Wasser (1 : 3) umkristallisiert : elfenbeinfarbene, mikrokristalline
Prismen, F, = 207 bis 209°C.
-
C19H29N7O2 (387, 5).
-
Berechnet... C 58, 89 %, H 7, 54 0/, ; gefunden... C 58,90 °/o, H
7,68 °/o.
-
Analog der Verbindung a) können folgende 2,6,8-Triamino-7-methylpurine
hergestellt werden : b) 2-Piperidino-6,8-dimorpholino-7-methylpurin Ausbeute 82°/0.
Aus Petrolather-Benzol (3 : 1) farbloses, mikrokristallines Pulver, F. = 190 bis
192° C. c) 2,6-Dipiperidino-8-morpholino-7-methylpurin Nach 3stündigem Sieden unter
Rück'duß Ausbeute 53 °/0. Aus Methanol-Wasser (1 : 1) farblose, mikrokristalline
Prismen, F. = 197 bis 199°C.
-
Die nachstehenden Tabellen enthalten weitere Beispiele.
| R' (in Hergestellt Ausbeute F, |
| Nr.Rl R, Ra R' (in 7-Stellung) R (in gemäß | o/0 der | F |
| Beispiel Theorie |
| I N/N H2 C H3 ~ 14 97 230 bis 232 |
| 2 N O N O N NC6HS CH3 ~ 5 93 226bis228 unterRückfluß |
| 3N N-C. HCl (p) NONOCHg-479227bis230 +Triäthylamm |
| 4 N O N O N (CH2) E CH3-5 75 159bis 161 |
| 5 N (CH2) 6 Ns/O Ns zO CHS ~ 4 92 200bis202 5StundenunterRückfluB |
| 6 Cl N, O N,, O-CsH4CH3 (p) 1 88 197bis 198 |
| 7 N, O SH NS O CH3 ~ 5 42 255bis257 unterRückfluß |
| 8 OC2Hs N/N\-CH3 ~ 9 53 134bis 135 |
| ,-, |
| 4 94 167 bis 169 |
| 9 N (CH3) 2 N,, O N,, O CH3- |
| 10NONOCHs-N 0H-1446235bis237 |
| \/''\ |
| 11N N, 0OHCHg-1981271bis273 |
| 12 N/- ? N x OH CH3 ~ 19 82 231 bis233 |
| 13 NS O N (C2H5) 2 OH CH3 ~ 4 57 182bis 184 |
| 14 N,, O N, O H C H3-20 75 248 bis 250 |
| 15 N O N O Cl ~ H 1 72 308 (Z) |
| 16 Cl N N C. Hs N N-CsHgCHg-l75etwa 120 +Triäthytamin |
| Nr.RiRR, R' (m7-Stet) ung) QQt.)} n semäß"/oder'"Bemerkungen |
| I I I I Beispiel Theorie I |
| 17 ClN NO CHg-2 86 237 bis 239 in Aceton unter Rückfluß |
| I \/ |
| y |
| i |
| 18 Cl N,/O NHC6H5Cl (p) Chus-2 90 147bis 149 |
| W |
| 19 ClN 0N 0-CHg 2 81 213 bis 216 |
| w |
| 20 Cl N/ N-CH3 2 67 162 bis 163 |
| /CHs i |
| 21N CH, N N CH, 4 83 180 bis 182 |
| C, H,, OH |
| 22 NS O NX N-C6H5 N\, NC6H5 CH3 ~ 20 53 156bis 158 |
| 23 N O NX O N, O ~ CH3 18 62 249 bis 250 |
| 24 N X N 9 ~ ~2 CH3 18 62 135 bis 137 |
| --~ ( |
| 25 N, N CH, 4 92 188 bis 189 |
| 26 N N 0 N CH, 5 83 129 bis 130 |
| 27 N 0 N N CH 4 90 134 bis 135 |
| ,-/' |
| 28 N 0N >N 0-CHg 5 98 160 bis 171 |
| 29 N\D N NHC2H40H CH3 20 94 191 bis 193 |
| cl, |
| 30 N O N O N CH3-20 95 163 bis 165 |
| , |
| CH-CßHß |
| 31 N, 0N bNHCsHOH CH3-20 81 223bis225 |
| Nr.Hergestellt Ausbeute-- |
| 9-Stellung)/o der Bemerkungen |
| Beispiel I Theorie I ° C |
| 32 N O N=> N XO H ~ 5 76 200 bis 202 |
| ~~- |
| 33N O Ns O NX O CH2C6H5 ~ 13 92 224bis226 |
| 34 N O N N--CH3 N O H-4 76 257 bis 258 |
| ,-\ \\>~,-\ s |
| 35 NI O N 0 N'0 C2H4-N 0 13 64 212 bis 213 |
| wf \-i |
| 36 N O N O N, NCH3 H ~ 4 71 235bis236 |
| /CH, |
| 37 N N N \ CH, 20 86 160 bis 162 |
| ~ CH2C6Hs |
| /CH2/ |
| 38 N N N CH3-20 81 153 bis 155 |
| 26 6 |
| 39N N-CH, N, N\, : : > CH,-20 89 183 bis 185 |
| 40 N N-CH, N 0 N 0 CH,-20 61 209bis211 |
| nn |
| 41 Cl N (CHJe N (CH2) 6 CH3 ~ 2 68 170 bis 172 |
| U |
| 42 Cl N Cl,-1 86 218 bis 220 |
| 43 N (CzH40H) 2 N N CH3-4 52 194 bis 196 |
| 44NHCbHlI (iso) N N> CH3-4 63 189bis190 |
| 45 NHCH2CHOH-CH20H N N CHs-4 70 242bis244 |
| h |
| 46 H N/O N O CH3 ~ 6 41 251 bis 252 |
| Hergestellt Ausbeute |
| Nr. | Rl | R, | Rs (in 7-Stellung) 9. Stellung) gemaB °/o der
o Bemerkungen |
| Beispiel Theorie |
| 47 OH NHCH3 N CH3-4 56 260 (Z) |
| 48N 0 N 0 NH CH3-20 69 148 bis 150 |
| W |
| 49N 0 NHCH5 N 0 H-5 78 162 bis 163 |
| 50N 0 NH2 N 0 H-5 84 278 bis 279 |
| 51N 0 NH (C2H40H) 2 N 0 H-5 70 252 bis 253 |
| 52N NHC2H40H ND H-5 84 163 bis 165 |
| 'TJ |
| CH3 |
| 53N N/ O N\O CH3-4 76 231 bis 233 |
| ho |
| 54 NH2 NO Cl H-2 66 > 300 (Z) fl. NH3 u. Druck |
| 55 N 0NHCHzCeHsN. 0 H-561225 bis 227 Hydrochlorid |
| W |
| 56 NHC. HsNNH-CgHs H-587>300 (Z) Hydrochlorid |
| 57lT N (C2H, OH) ND H-5 72 188 bis 190 |
| 58 N0OHN 0 H-1266>300 (Z) |
| 59N O C2H6O N O H ~ 12 69 252 bis 255 |
| 60C, H, CH20 N 0 N 0 CH3-9 57 213 bis 215 |
| 61CH30C3H6NH CH30C3H6NH N\ O H ~ 20 73 204bis205 |
| Hergestellt Ausbeute |
| Nr. l RI Rz R3 R' (in 7-Stellung) 9. Ste11 ng) emal3 /Q der
F'Bemerkungen |
| Beispiel Theorie °C |
| f t-f |
| 62 Ns, O N O NC2H4-NH CH3 ~ 20 65 144bis 145 |
| CsHg |
| C2 H |
| 63IvI~-~ O N O CH30CsHNH CH3-20 59 104bis106 |
| CH3 CH3 CH3 |
| 64 N N CH, 13 78 70 bis 72 |
| 65 N 0 N H CH, 20 97 247 bis 249 |
| 66 CHs- N CH3- jN CH3-N CHs-13 67 210 bis 211 |
| \"n |
| 67 N N (C2 H40 H) 2 N H-5 91 123 bis 126 |
| I I |
| C H3 CH3 |
| 68 lf N (CsH, OH), N H-5 68 207 bis 209 |
| 69 N (CH2) N (C2H4OH) 2 N (CH2) 6 H ~ 5 78 85bis88 |
| u |
| 70 ll\ N (C2H40H) 2 H-5 74 154bis 156 |
| 71 N N N (C2H40H) 2 H-5 81 130 bis 132 |
| 72 N (CH40H) 2 N\ N (C2H40H) Z H-5 53 267 bis 269 |
| /CH3 |
| 73 N 0 N N 0 H-5 87 211 bis 213 |
| C2HOH |
| 74 Cl N (C2H4OH) N CH3-2 82 159 bis 161 |