DE2309160A1 - 2-imidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische verbindungen und arzneipraeparate - Google Patents

2-imidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische verbindungen und arzneipraeparate

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DE2309160A1
DE2309160A1 DE19732309160 DE2309160A DE2309160A1 DE 2309160 A1 DE2309160 A1 DE 2309160A1 DE 19732309160 DE19732309160 DE 19732309160 DE 2309160 A DE2309160 A DE 2309160A DE 2309160 A1 DE2309160 A1 DE 2309160A1
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quinoline
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Michael Dr Snarey
Geoffrey Noel Thomas
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. INC. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER
21 HAMBURG 9O β MÜNCHEN 8O
WILSTOiIFER STR. 32 ■ TEL. IO4III 77 OS 61 LUC UE-C R AHN-STR. 33 ■ TEL. <Οβ I Il 47 39
München, 13. Februar 1973 Case 182/182 A
Anmelder: PFIZER CORPORATION, Colon. Panama
2-Imidazolin-2-yl-amino-substituierte, baizokondensierte, heterocyclische Verbindungen und Arzneipräparate.
Die Erfindung betrifft neue 2-Imidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
309839/1230
DEUTSCHE BANK AC. HARBURG 93/2OBI3 POSTSCHECK. HAMBURG TELECKAMMC: LEDERERPATENT MÖNCHEN
ORIGINAL INSPECTED
230916Q
in der
A und B die Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei jedoch nicht beide Ringbestandteile A und B gleichzeitig ein Stickstoffatom darstellen können, die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe sich in 5-i 6-, 7- oder 8-Stellung des kondensierten Ringsystems befindet, R ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder die TrifluormethyIgruppe bedeutet, wobei sich die Substituenten R in beliebigen der verbleibenden 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befinden können, χ den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei im Fall von x>l die Substituenten R gleich oder verschieden sein können,
ρ
R einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, der sich in 2-, 3- oder 4-Stellung eines Chinolingerüsts oder in 2- oder 3-Stellung bzw. 2- oder 4—Stellung eines Chinoxalin- oder Chinazolingerusts befindet, und y den Wert 0 oder Λ hat,
sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der die Ring bestandteile A und B die Gruppe CH bedeuten, besitzen die allgemeine Formel (Ia)
(Ia)
1 2
in der R , x, R und y die vorgenannte Bedeutung haben,
ο
wobei sich der Substituent R in 2-, 3- oder 4-Stellung
des Chinolingerüsts befindet.
./3 309839/1230
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 in der A die Gruppe CH und B ein Stickstoffatom "bedeuten, besitzen die allgemeine Formel (Ib)
1 2
in der R , x, R und y die vorgenannte Bedeutung haben,
ρ
wobei sich der Substituent R in 2- oder 5-Stellung des Chinoxalingerüsts befindet.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A ein Stickstoffatom und B die Gruppe CH bedeuten, besitzen die allgemeine Formel (Ic)
(Ic)
1 2
in der R , x, R und y die vorgenannte Bedeutrng haben,
ρ
wobei sich der Substituent R in 2- oder 4—Stellung des Chinazolingerüsts befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken als Regulatoren auf das kardiovaskuläre System und sind insbesondere zur Behandlung der Hypertonie geeignet.
Der Ausdruck "niedere" Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet solche mit bis zu 6 C-Atomen. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Frage.
Beispiele für geeignete, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind Hydrochloride, Hydrobromide,
309839/1230-
Hydrojodide, Sulfate oder Hydrogensulfate, Phosphate oder
saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Saccharate oder p-Toluolsulf onate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch
(1) Umsetzung des entsprechenden Aminochinolins, -chinoxaline oder -chinazolins mit Thiophosgen zur Bildung des entsprechenden Isothiocyanate,
(2) Reaktion dieses Isothiocyanate mit überschüssigem Äthylendiamin unter Bildung des entsprechenden /3>-Aminoäthyl-thioureido-chinolins, -chinoxalins oder -chinazolins und
(3) Cyclisierung' unter Bildung der entsprechenden 2-Imidazolin-2-yl-aminoverbindung, entsprechend dein Reaktionsschema:
Q-NCS + 2 HCl
N-
f/
CSCl,
(3)
(2)
Q-NH.CS.NHCH CH NH
(-H2S)
wobei Q einen Rest der allgemeinen Formel
darstellt.
./5
309839/ 1 230
In der Stufe (1) kann die Umsetzung mit dem Thiophosgen in wässriger Lösung oder in verdünnter, wässriger chlorwasserstoffhaltiger Lösung bei Raumtemperatur in etwa 2 Stunden durchgeführt werden. Man kann auch ein Gemisch aus einer wässrigen Lösung einer schwachen Base, wie Natriumcarbonat, und einer Lösung des Amins Q-NHp in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, mit dem Thiophosgen versetzen. Bei der ersten Alternative fällt das Isothiocyanat aus dem Reaktionsgemisch aus, die Fällung kann durch Neutralisation mit überschüssiger Base, wie Alkali, vervollständigt werden; der Niederschlag wird abfiltriert, gegebenenfalls mit einer Base bis zur basischen Reaktion versetzt und kann dann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, gelöst werden. Bei der zweiten Alternative entsteht das Isothiocyanat in Lösung in dem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel, das dann abgetrennt wird. In beiden Fällen wird die Lösung des Isothiocyanate getrocknet, filtriert und eingedampft. Dabei erhält man das Isothiocyanat als freie Base.
In der Stufe (2) wird das Isothiocyanat mit einem Überschuß (z.B. 5 Mol) Äthylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol, Chloroform, oder Dioxan, umgesetzt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur in etwa 2 Stunden durchgeführt werden. Die ß -Aminoäthyl-thioureidoverbindung fällt aus und wird nach dem Abfiltrieren mit weiterem Lösungsmittel gewaschen.
In der Stufe (3) kann die Cyclisierung durch Erhitzen einer Suspension der Thioureidoverbindung mit Quecksilber-(II)- oder Kupfer-(II)-oxyd in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden. Das Quecksilber-(II)- oder Kupfer-(II)-oxyd kann durch ein organisches Quecksilber-(II)- oder Kupfer-(II)-salz, das in dem Reaktionsmedium löslich ist, wie Quecksilber-(II)- oder Kupfer-
309839/1230 ./6
(Il)-acetat, ersetzt werden* Das Reaktionsgemisch νά,τά filtriert, um das als Nebenprodukt gebildete Quecksilber-(II)- oder Kupfer-(II)-sulfid zu entfernen; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt kann anschiiessend als freie Base umkristallisiert oder durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in herkömmlicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden..
In bestimmten Fällen kann die Cyclisierung durch einfaches Erhitzen unter Rückfluß der Thioureidoverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, in Abwesenheit von Quecksilber-(ΧΙ)- oder Kupfer-(II)~oxyd durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ferner hergestellt werden durch
(1) Umsetzung des entsprechenden ianinochinolins, -chinoxaline oder -chinazolins mit Benzoylisothiocyanat unter Bildung der entsprechenden N-Benzoylthioureidoverbindung und anschliessender Hydrolyse zur Thioureidoverbindung, oder durch Umsetzung des Aminochinolins, -chinoxalins oder -chinazolins mit Ammoniumthiocyanar. zur direkten Bildung der Thioureidoverbindung,
(2) Methylierung zur Bildung des S-Methylderivats der Thioureidoverbindung und
(3) Reaktion mit Äthylendiamin, entsprechend dem Reaktionsschema
Q-NiI ^ . Q-NII. CS. NH,
(2)
CH
SCH3
Q-NH
wobei Q die vorgenannte Bedeutung hat·
309839/1230 -/7
In der Stufe (1) kann das -als Ausgangsmaterial verwendete Benzoylisothiocyanat in situ durch Umsetzung von Benzoylchlorid mit Ammoniumthiocyanat hergestellt werden. Dies kann zweckmäßigerweise so erfolgen, daß man ein Gemisch der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gelösten Reaktanten kurze Zeit, z.B. 20 Minuten, unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Losung wird anschliessend mit dem entsprechenden Aminochinolin, -chinoxalin oder -chinazolin versetzt, und das Erhitzen unter Rückfluß kann dann einige Zeit fortgesetzt werden. Falls die Ausfällung des Produkts noch nicht eingetreten ist, kann sie durch Eingießen des gekühlten Reaktionsgemisches in Wasser erfolgen· Das Rohprodukt wird zweckmäßigerweise durch Filtration isoliert und direkt für die anschließende Hydrolyse^ verwendet·
Die Hydrolyse wird zweckmäßig so vorgenommen, daß man das (3-Benzoylureido)-chinolin, -chinoxalin oder -chinazolin einige Stunden in wässriger Natronlauge erhitzt; das Reaktionsprodukt kann dann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches zur Entfernung von eventuell ausgefallenem Natriumbenzoat und anderen Feststoffen sowie Isolieren des in dem gekühlten Filtrat, gegebenenfalls nach weiterem Versetzen mit Base, gebildeten Niederschlags gewonnen werden. Gegebenenfalls kann auch eine Reinigung der erhaltenen Thioureidoverbindung durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Butan-2-on, erfolgen.
Bei der Alternativmethode wird das Aminochinolin, -chinoxalin oder -chinazolin mit Ammoniumthiocyanat zur'direkten Bildung der Thioureidoverbindung umgesetzt. Dies kann so erfolgen, daß man eine Lösung der Reaktanten in Wasser so lange erhitzt, bis das Reaktionsprodukt ausgefallen ist. Das Reaktionsprodukt, d.h. die Thioureidoverbindung, kann anschließend durch Filtration abgetrennt und gegebenenfalls vor dem Einsetzen in die nächste Stufe durch Umkristalli-
309839/1230 */8
sieren gereinigt werden.
In der Stufe (2) wird die Thiareidoverbindung mit Methyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, umgesetzt. Die Reaktion kann durch kurzzeitiges, z.B. 1-stündiges, Erhitzen, z.B. auf dem Dampfbad, erfolgen. Das Reaktionsprodukt kann durch Eindampfen des aus der Filtration des Reaktionsgemisches erhaltenen Filtrats
isoliert werden.
In der Stufe (3) wird das Rohprodukt der vorhergehenden Stufe, das ohne v/eitere Reinigung verwendet werden kann, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gelöst. Diese Lösung wird zu einer siedenden Lösung von Äthylendiamin in dem gleichen Lösungsmittel hinzugefügt. Nach mehrstündigem Erhitzen der Lösung kann der erhaltene Niederschlag durch Filtration isoliert und, z.B. unter Verwendung von cone, wässrigem Ammoniak, mit Base versetzt werden, um das gewünschte (2-Imidazolin-2-yl-amino)-chinolin, -chinoxalin oder -chinazolin in Form der freien Base zu erhalten.
Die freie Base kann entweder durch Umkristallisier en in reiner Form erhalten oder durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in herkömmlicher Weise in ein Säureadditionsßalz überführt werden.
Bei den als Ausgangsverbindungen für die genannten Reaktionsfolgen verwendeten Aminochinolinen, -chinoxalinen oder -chinazolinen handelt es sich entweder um leicht zugängliche Verbindungen, oder um solche Verbindungen, die aus diesen Verbindungen leicht erhältlich sind, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Nitrochinoline, -chinoxaline oder-chinazoline und durch Halogenierung der Aminochinoline, -chinoxaline oder -chinazoline.
309839/1230 #/9
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) min-
JL
des tens ein Halogenatom enthält, können auch aus den entsprechenden halogenfreien Verbindungen durch herkömmliche Halogenierung erhalten werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(A) Eine heftig gerührte Lösung von 6,4 g 5-Amino-8-brom-6-methyl-chinolin-hydrobromid in 100 ml destilliertem Wasser wird mit 1,6 ml Thiophosgen in einem Guß versetzt. Im Verlauf von 2 Stunden entsteht ein brauner Niederschlag. Die Suspension wird in 50 ml wässrige ,Y4n Natronlauge eingegossen, der erhaltene braune Peststoff wird abfiltriert· Nach dem Lösen des Feststoffs in Chloroform wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Hierbei erhält man 4,2 g 8-Brom-5-isothiocyanat»-6-methylchinolin als freie Base vom F. 145°C.
(B) 3,5 g des Isothiocyanate werden in 50 ml Benzol gelöst und tropfenweise einer gut gerührten Lösung von 4,5 g Äthylendiamin in 50 ml Benzol hinzugesetzt. Während einer Dauer von 1,5 Stunden scheidet sich ein hellbrauner Festet off aus, der abfilMert und mit 20 ml frischem Benzol gewaschen wird. Hierbei erhält man 4,1 g 1-(2-Aminoäthyl)-3-(8-brom-6-methyl-chinolin-5-yl)-thioharnstoff vom F. 205°C,
(C) Eine Suspension von 3,4 g des Thioharnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rückflußbedingungen (78° C) 2,5 Stunden mit 3,25 g Quecksilber-(II)-oxyd gerührt und noch heiß filtriert. Bei der Eindampfung des Filtrats erhält man einen gelben Feststoff, der aus einem Isopropanol/Methanol-Gemisch umkristallisiert v/ird. Hierbei erhält man 2,0 g 8-Brom-5-(2-imidazolin-2-yl-amino)-6-methyl-chinolin als freie Base vom F. > 340° C in reiner Form.
309839/1230 -/1°
Analyse,
51 C H N 44
gef.: 51 ,03 4,37 18, 36
ber«: ,16 4,29 18,
Beispiele 2 bis 16
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden folgende Verbindungen aus dem entsprechend substituierten Aminochinolin hergestellt, wobei das Reaktionsprodukt jeweils in Form der freien Base isoliert wird:
Beispiel (R
F.- (0C) Analyse (ber.Werte i.Kl·) C HN
3
4
5
6
7
8
6-CH5
6-Br-8-CH;
6-C1-8-CH,
6-CH5O
x = 0
6-Br
8-CH3
278-280 230-232
271
251-253 209-212 218-220 243-245
234 59,7n
(59,88)
69,08
(69,00)
51,38
(51,16)
59,60
(59,88)
64,49
(64,44)
67,94
(67,90)
49,71
(49,49)
68,86
(69,00)
5,09
(5,03)
6,29
(6,24)
4,52
(4,29)
5,20
(5,03)
5,81
(5,82)
,5,59
(5,70)
4,20
(3,80)
6,25n (6,24)
21,21 (21,49)
24,89 (24,76)
18,61 (18,36)
21,41 (21,49)
3,5N (23,13)
26,03 (26,40)
19,33N (19,24)
24,52 (24,76)
309839/1230
Beispiel (R )
F.
Analyse (ber.Werte i. Kl.) CHN
10
12
13
14
15
16
X =
5-Br
5,8-di-Cl
5-Br-8-Cl
7-Br
207-210 213-216 240-241
232-233 243-245
265-266 232-234 67,97 (67,90)
58,37s (58,42)
49,17 (49,50)
55,28 (55,71)
51,51 (51,26)
44,19 (44,26)
5,80 (5,70)
4,53 (4,49)
3,84 (3,81)
4,09 (3,96)
3,65 (3,59)
26,46 (26,40)
22,56 (22,73)
19,27 (19,24)
20,40 (19,99)
20,06 (19,92)
17,17 (17,21)
309839/ 1230 - 11 -
Beispiel 17
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 wird, ausgehend von 7-Amino-8-chlor-4--methoxychinazolin, 8-Chlor-7-(2-imidazolin-2-yl-amino)-4-methoxychinazolin vom F. 238-
239 C hergestellt. gef.: - 51 C H fei
Analyse, C12H12ClNcO: ber.: 51 ,73 4,64 25,06
,90 4,36 25,22
Beispiel 18
(A)10 g 6-Amino-5-bromchinoxalin-hydrobromid werden in 150 ml Wasser gelöst. Hierzu werden 3 ml Thiophosgen hinzugefügt. Nachdem man die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur, gerührt hat, wird der erhaltene Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wassor gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man 9 g 5-Brom-6-isothiocyanaiIκhinoxalin, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
(B) Eine Lösung von 9 g (A) in 400 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 15 g Äthylendiamin in 50 ml Benzol hinzugefügt. Während eines Zeitraums von 2 Stunden unter ständigem Rühren scheidet sich als untere Schicht ein Öl ab. Nach dem Abgießen der oberen Benzolschicht wird das Öl mit Diäthyläther gewaschen und dann in etwa 500 ml Methanol gelöst. Man hält die methanolische Lösung soiLange unter Rückfluß, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann wird die Lösung durch Eindampfen i.Vak. auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Hierdurch entsteht ein gelber Niederschlag. Dieser Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3 g 5-Brom-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinoxalin vom F. 250-2510C
Analyse, C-1^H,-
45 C 3 H fei
gef.: 45 739 3 ,35 25,55
ber.: ,22 45 23,97
309839/1230 ./12
Beispiele 19 und 20
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 18 werden die entsprechenden 5-Chlor- und 5-Jodverbindungen, nämlich 5-Chlor-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinoxalin vom F. 2400C, und 6-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-5-jodchinoxalin vom F. 227°C (Zers.), aus 6-Amino-5-chlorchinoxalin "bzw. 6-Amino-5-dodchinoxalin, in "beiden Fällen als Hydrochlorid, hergestellt.
Analysen; C
C11H10ClNc (5-Chlorverbindung)
gef.:
ber.:		 •
•
52,98
53,34		 4,09
4,07		 28,09
28,28
C11H10JN1- (5-Jodverbindung):
gef.:
ber.:		 38,69
38,95		 3,08
2,97		 21,01
20,65
Beispiel 21
(A) Eine Lösung von 3,9 g Ammoniumthiocyanat in 200 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 6,95 g Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß gehalten und anschließend, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, während eines Zeitraums von 5 Minuten einer Lösung von 10,6 g 8-Amino-5,7-dichlorchinolin in 250 ml Aceton hinzugefügt. Man hält das Reaktionsgemisch 45 Minuten unter Rückfluß, anschließend wird es auf Raumtemperatur gekühlt und in 1 Liter Wasser eingegossen. Der erhaltene Feststoff wird nach dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen und in 75O ml einer etwa 2,5n wässrigen Natronlauge gelöst. Der erhaltene Brei wird 1,5 Stunden bei 8O0C gerührt. Unmittelbar danach wird das Reaktionsgemisch durch ein Kissen mit Filtrierhilfsmittel ("Celite") filtriert; das gekühlte (O0C) Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure bis etwa pH 2 versetzt und dann mit Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt. Hierbei tritt Niederschlags-
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bildung ein. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und i.Vak. getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Butan-2-on erhält man 6,1 g 5,7-Dichlor-8-thioureidochinolin als cremefarbenen Feststoff vom F. 145-150° C.
(B) Ein Gemisch aus 5»4- g des Produkts von (A) und 2,9 g Methyljodid in 75 ml Methanol wird auf dem Dampfbad 45 Minuten unter Rühren erhitzt. Nach dem Filtrieren der Lösung wird das Filtrat i.Vak. zu einem kautschukartigen Rückstand eingedampft, der beim Verreiben mit Diäthyläther 5,1 g 5i7-Dichlorchinolin-8-(3-methyl-thiouronium)-Qodid als braunen Feststoff ergibt.
(C) Eine Lösung von 4,1 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 45 ml Methanol wird tropfenweise einer siedenden Lösung von 1,5 g Äthylendiamin in 5 ml Methanol hinzugefügt. Man rührt noch 6 Stunden unter Rückfluß, worauf das Gemisch zweimal 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und nochmals 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Zu diesem Zeitpunkt hat sich ein weißer Niederschlag gebildet. Dieser wird vom abgekühlten Reaktionsgemisch abfiltriert und aus einem Dimethylacetamid/Wasser-Gemisch kristallisiert. Kach 6stündigem Trocknen i.Vak. bei 60°C wird der Feststoff mit cone, wässrigem Ammoniak bis zur batschen Reaktion versetzt, anschließend durch Filtration abgetrennt und aus Methanol kristallisiert.
Die so erhaltene freie Base wird in das Hydrochlorid überführt, indem man Chlorwasserstoffgas in eine Suspension des Feststoffs in Methanol einleitet. Nach dem Eindampfen der erhaltenen Lösung i.Vak. zur Trockne wird der feste Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,0 g 5,7-Dichlor-8-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinolin-hydrochlorid als farblose Kristalle von F. 335°C (Zers.).
./14 309839/ 1230
Analyse, C12H10CI2N^.HCl:
45 C 3 H fei 45
gef.: 45 ,09 3 ,55 17, 64
ber.: ,38 49 17,
Beispiel 22
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 21 beschrieben, wird 8-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-7-methylchinolin aus 8-Amino-7-methylchinolin hergestellt und als Hydrojodid vom F. 289 - 291°C isoliert.
Analyse,
C H fei
gef.: 4-3,93 4,29 15,86
ber.: 44,08 4,27 15,82
Bei den Chinolinen, Chinoxalinen und Chinazolinen, -die im homocyclisehen Teil des Gerüsts eine Aminogruppe und 1 oder 2 Halogenatome als Substituenten tragen und als Ausgangsverbindungen bei den oben beschriebenen Herstellungsverfahren verwendet werden, handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen oder die genannten Verbindungen werden aus bekannten Substanzen gemäß den nachfolgend angegebenen Methoden hergestellt.
Methode A
Eine Lösung von 6,4 g 5-Amino-6-methylchinolin in 75 nil Eisessig wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6,4 g Brom in 25 ml Eisessig versetzt. Anschließend wird die Lösung veLtere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags wird dieser mit Isopropanol gewaschen und 4 Stunden "bei 60° C i.Vak. getrocknet. Man erhält 9,0 g 5-Amino-8-brom-6-methylchinolin-hydrobromid als rotbraunen Feststoff vom F. 239°C.
Diese Verbindung wird direkt, ohne weitere Reinigung, in Beispiel 1 verwendet.
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./15
Es werden folgende amino- und bromsubstituierte Chinoline aus den entsprechenden, bekannten, bromfreien Verbindungen nach einem ähnlichen Bromierungsverfahren hergestellt, wie oben beschrieben. Für jeden Fall ist das Beispiel angegeben, in dem die Verbindung verwendet wird.
HBr
,4,
(K 'χ		 F.(0C) Verwendet
Stellung der (R1 )γ in Beispiel
Aminogruppe χ 262 4
5- 6-Br-8-CH5 235-236 8
5- 6-Br 230 12
6- 5-Br 248-251 15
6- 5-Br-8-Cl
In ähnlicher V/eise wird 6-Amino-5-bromchinoxalin-hydrobromid durch Bromierung von 6-Aminochinoxalin hergestellt. Ein kleiner Teil hiervon wird als freie Base vom F. 155 - 156° C identifiziert. Das Hydrobromid wird in Beispiel 18 verwendet.
Methode B
(a) Ein Gemisch aus 66 g 3-Brom-4-nitranilin, 55 g Arsenoxyd, 112,5 ml Glycerin und 73 ml cone. Schwefelsäure wird vorsichtig unter Rühren bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Beim ersten Anzeichen einer heftigen Gasent:vicklung -vird die Heizquelle etwa 3 Minuten vom Reaktionsgeiäß entfernt. Nachdem man noch 3 Stunden erhitzt hat, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird der braune Feststoff abfiltriert und in Wasser suspendiert, das anschließend mit wässriger Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt wird. Nach dem Abfiltrieren des Feststoffs, Waschen mit V/asser und Trocknen erhält man 35 g braunen Feststoff.
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./16
Dieser Feststoff wird aus Methanol und anschließend dreimal aus Petroläther (Kp 80 - 100° C) umkristallisiert. Man erhält 9,2 g 7-Brom-6-nitrochinolin vom F. 144-145°C.
werden (B) 6,05 g des Produkts von (A)/in 50 ml cone. Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von 18,1 g Zinn-(II)-chlorid in 50 ml cone. Salzsäure versetzt. Nach 5niinütigem Rühren wird der Feststoff abfiltriert, mit cone. Salzsäure gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Suspension des Feststoffes in Wasser wird mit wässriger, 4n Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt; der Feststoff wird abfiltriert, mit dest. Wasser gewaschen, an der Luft und dann i.Vak. 6 Stunden bei 600C getrocknet.
3,8 g des gelben Feststoffs werden schließlich aus Petroläther (Kp 100 - 1200C) umkristallisiert. Man erhält 3,2 g 6-Amino-7-bromchinolin als strohgelbe Nadeln vom F. 135-136°C.
Diese Verbindung wird in Beispiel 16 verwendet.
Methode C
Eine Lösung von 4 g 5-Amino-8-methylchinolin in 90 ml Eisessig wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Sulfurylchlorid in 10 ml Eisessig versetzt. Nachdem man 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird die Lösung in eine wässrige Natriumacetatlösung eingegossen, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird durch Filtration abgetrennt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert· Man erhält 2,5 g 5-Amino-6-chlor-8-methylchinolin als braunen Feststoff vom F. 113-114°C.
Diese Verbindung wird direkt, ohne weitere Reinigung in Beispiel 5 verwendet.
./17 309839/1230
Die folgenden amino- und chlorsubstituierten Chinoline, Chinoxaline und Chinazoline v/erden nach einem ähnlichen Chlorierungsverfahren hergestellt, wie oben beschrieben. In Fällen, wo die Isolierung in Form des Hydrochlorids erfolgt, wird die Stufe des Versetzens mit Natriumacetat bis zur basischen Reaktion ausgelassen. Für jeden Fall ist das Beispiel angegeben, in dem die Verbindung verwendet worden ist.
5-Amino-8-chlor-6-methylchinolin 82 2
6-Amino-5-chlorchinolin-hydrochlorid 142-145 11
6-Amino-5,8-dichlorchinolin-hydro-
chlorid (aus der 8-Chlorverbindung) 236-238 14
7-Amino-8-chlor-4-methoxychinazclin-
hydrochlorid 166-167 17
e-Amino^-chlorchinoxalin 139-140 19
8-Amino-5,7-di chlore hinolin
(aus 8-Aminochinolin) 121 21
Methode D
Eine Lösung von 3 g 6-Amino-chinoxalin in Eisessig wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise während 1 Minute mit einer Lösung von 4,5 g Jodmonochlorid in 15 ml Eisessig versetzt. Man rührt nochreitere 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann wird der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält 6,5 g 6-Amino-5-QOd -chinoxalin-hydrochlorid als Komplex mit Jod vom F. 167-1690C (Zers.).
Analyse, CgHgJN^.J.HCl: C H N .
gef.: 21,79 1,58 9,66 ber.: 22,11 1,63 9,67
Diese Verbindung wurde in Beispiel 20 verwendet
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./18
- 1β -
Bei den Ausgangsverbindungen für die Beispiele J, 6,7» 9, 10 und 13 handelt es sich um bekannte Verbindungen.
Die antihypertonische Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze zeigt sich durch ihre Fähigkeit, den Blutdruck von Ratten und Hunden mit künstlich gesteigertem Blutdruck, bei subkutaner oder oraler Verabreichung mit einer Dosis von 0,025 bis 10 mg/kg, zu vermindern.
Auf Grund ihrer Eigenschaften bei Tierversuchen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung um solche, bei denen (R ) ein Halogenatom darstellt oder ein Halogenatom enthält, wobei Brom besonders bevorzugt ist, und die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe sich entweder in 6- oder in 7-Stellung des Chinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolingerüsts befindet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln(S), (Xb) und (Ic), in denen sich die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in 6-Stellung befindet und (R ) ein einzelnes Halogenatom in 5-Stellung bedeutet, oder in denen sich die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in 7-Stellung befindet ι
bedeutet.
/1
befindet und (R ) ein einzelnes Halogenatom in 8-Stellung
Besonders wertvoll als Antihypertonika sind die Verbindungen, bzw. die Säureadditionssalze, der Beispiele 11, 12, 18 und 19-
Die Verbindungen der Erfindung können zwar als solche verabreicht werden, im allgemeinen erfolgt jedoch ihre Verabreichung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, der im Hinblick auf die "beabsichtigte Verabreichun^sform und den üblichen Erfordernissen der pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist. Die Verabreichung kann z.B. oral in Form von Tabletten mit
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- 1ft -
z.B. Stärke oder Lactose als Trägerstoffen, in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthaltenden Elixieren oder Suspensionen erfolgen. Die Verabreichung kann auch durch parenterale Injektion, z.B. intramuskulär oder subkutan, erfolgen. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form steriler, wässriger Lösungen verwendet, die auch andere Bestandteile, z.B. Salze oder Glucose zur Erzielung isotonischer Lösungen, enthalten können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können in der Humanmedizin zur Therapie der Hypertonie entweder oral oder parenteral verwendet werden. Die orale Dosis beträgt etwa 20xt/g bis 1,5 nig/Tag für einen gewöhnlichen erwachsenen Patienten (70 kg), die in einer einzigen Dosis oder unterteilt in bis zu 3 Teildosen verabreicht werden kann. Die intravenöse Dosis dürfte bei etwa 1/10 der täglichen oralen Dosis, bei Verabreichung als Einzeldosis, liegen. Für einen gewöhnlichen erwachsenen Patienten betragen somit die individuellen oralen Dosen in Tabletten- oder Kapselform etwa 10^g bis 1,5 mg, bezogen auf den Wirkstoff. Nach Maßgabe des Gewichts und der körperlichen Verfassung des Patienten sowie der speziellen Verabreichungsform sind selbstverständlich Abweichungen möglich und gegebenenfalls erforderlich.
./20 309839/1230

Claims (14)

  1. Patentansprüche
    / y. 2-IInidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    (D
    in der
    A und B die Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeuten, wobei jedoch nicht beide Ringbestandteile A und B gleichzeitig ein Stickstoffatom darstellen können, die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe sich in 5-» 6-, 7- oder 8-Stellung des kondensierten Ringsystems befindet, R ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei sich die Sübstituenten R in beliebigen der verbleibenden 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befinden können, χ den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet,
    wobei im Fall von χ >· 1 die Sübstituenten R gleich
    oder verschieden sein können,
    ο
    R einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet,
    der sich in 2-, 3- oder 4-Stellung eines Chinolingerüsts oder in 2- oder 3-Stellung bzw. 2- oder 4-Stellung eines Chinoxalin- oder Chinazolingerüsts befindet, und
    y den Wert O oder 1 hat,
    sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions-
    salze.
    ./21 309839/1230
    230916Q
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ia)
    besitzen, in der
    die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe sich in 5-, 6~, 7- oder 8-Stellung des Chinolingerüsts befindet, R ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei sich die Substituenten R in beliebigen der verbleibenden 5-» 6-, 7" oder 8-Stellungen befinden können, χ den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei im Fall von χ >· 1 die Substituenten R gleich oder verschieden sein können,
    ο
    R einen niederen Alkylrest tBdeutet, der sich in 2-, 3- oder 4—Stellung des Chinolingerüsts befindet, und y den Wert 0 oder 1 hat,
    sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel (Ib) oder (Ic)
    (R1)
    besitzen, in der
    die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe sich in 5-» 6-, 7- oder
    309839/1230
    ./22
    8-Stellung des Chinoxalin- oder Chinazolingerusts be findet ,
    R ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder die TrifliiormethyIgruppe bedeutet, wobei sich die Substituenten R in beliebigen der verbleibenden 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen befinden können, χ den V/ert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wobei im FaIx von x>l die Substituenten R gleich oder verschieden sein können,
    R einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeutet, der sich in 2- oder 3-Stellung bzw. 2- oder 4—Stellung eines Chinoxalin- oder Chinazolingerusts befindet, und y den Wert O oder 1 hat,
    sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze ·
  4. 4-, Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß (R ) ein Halogenatom enthält«
  5. 5· Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom ein Bror.iaoom ist.
  6. 6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sich die 2-Imidazolin-2-ylaminogruppe in 6-Stellung des Chinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolingerusts befindet.
  7. 7· Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß sich die 2-Imidazolin-2-yl-amino- gruppe in 7-Stellung des Chinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolingerusts befindet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß (R ) ein einzelnes Halogenatom in 5-Stellung des Chinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolingerusts bedeutet.
    309839/1230 #/23
    7309160
  9. 9· Verbindungen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß (R ) ein einzelnes Halogenatom in 8-Stellung des Chinolin-, Chinoxalin- oder Chinazolingerüsts bedeutet·
  10. 10. 5-Chlor-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinolin sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·
  11. 11. 5-Brom-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinolin sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·
  12. 12. 5-Brom-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinoxalin sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
  13. 13» 5-Chlor-6-(2-imidazolin-2-yl-amino)-chinoxalin sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·
  14. 14. Arzneipräparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihren Säureadditionssalzen als Wirkstoff sowie pharraakologisch üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen·
    309839/1230
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