DE2058295C3

DE2058295C3 - Xanthen-9-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2058295C3
Application number: DE2058295A
Authority: DE
Inventors: David Edmund London Bays
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1969-11-27
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1980-06-19
Also published as: FR2073425A1; PL81223B1; FI56005C; FR2073425B1; IE34720L; CS172918B4; ZA707727B; HU162579B; AT304547B; IE34720B1; US3706768A; DK130740C; PH11097A; US3755319A; CH557347A; IL35668A0; FI56005B; NL7017336A; DE2058295A1; IL35668A

Description

R,

^C(;-^H

Y C

C(

(II)

R₄

R.ι

(III)

20

25

30

in der Z, Rj und R« die gleiche Bedeutung wie die Reste X₁ Ri und R2 der Formel I des Anspruchs 1 besitzen oder in diese Reste umwandelbar sind, zu einem Xanthen-9-on der allgemeinen Formel (III)

50

in der Z, Rj und R4 die vorgenannte Bedeutung haben, cyclisiert und im Falle, daß die Reste Z, Rj und R4 des erhaltenen Xanthen-9-ons nicht den Resten X, Ri und R2 entsprechen, man dieses Xanthen-9-on in ein solches der Formel I des Anspruchs I umwandelt und man anschließend das Xanthen-9-on der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch bo verträgliches Salz überführt.

6. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem Xanthen-9-on-Derivat gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.

ti^r) Die Erfindung betrifft Xanthen-9-on-Derivate der allgemeinen Formel (I)

10 in der X eine Carboxyl- oder 5-[l H]-Tetrazolylgruppe ist,
Ri die Methansulfonamid- oder die Dimethylaminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 3

Kohlenstoffatomen und
Rt ein Wasserstoffatem oder die Methoxygruppe bedeuten,

und deren pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu. ihrer Hersteilung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Xanthen-9-on-Derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind pharma-, kologijch aktiv und inhibieren insbesondere die Freisetzung spasmogener Zwischenträger aus Antigen-Antikörper-Reaktionen, wie dies bei der Ratte während der Durchführung des PCA-(passive Hautanaphylaxie-) Tests (vgl. die Arbeit von Ogilvie im »Journal of Immunology« [1967], 12 [2J S. 113) auftritt.

Verbindungen die zur Behandlung von Allergien, insbesondere der Atemwege, empfohlen werden, sind aus der DE-OS 14 93 676 bekannt, insbesondere das Natriumsalz der S-Methoxy-chromon^-carbonsäure. Später wurde für derartige Zwecke die wirksamere Cromoglycinsäure entwickelt, die in Form ihres Dinalriumsab.es (vgl. »Merck-Index«, 8. Aufl. [1968], S. 1712) zur Anwendung kommt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nun noch besser wirksam als Cromoglycinsäure und wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.

Die antiallergische Wirkung wurde in folgender Weise geprüft:

Bei der Durchführung des passiven Hautanaphylaxie-Tests werden 125 bis 175 g schwere normale Wistar-Albino-Ratten intradermal mit einem Dosisvolumen von 0,1 ml in die seitliche Rückenhaut mit Lösungen von Antiserum sensibilisiert. Dieses Antiserum wird nach B. M. Ogilvie (a.a.O.) wie folgt gewonnen: 150 bis 200 g schwere Wistar-Albino-Ratten werden durch subcutane Injektion mit Larven im 3. Stadium von Nippostrongylus brasiliensis infiziert (2500 Larven je Ratte). Nach 2 und nach 6 Wochen werden diese Tiere nochmals mit Dosen von 5000 bzw. 10 000 Larven infiziert. 6 Tage später werden die Ratten getötet und ausblutengelassen. Das gesamte Blut wird 15 Minuten lang bei 37°C bebrütet. Anschließend wird das Antiserum durch 30minütiges Zentrifugieren bei 4000 UpM abgetrennt und im Kühlschrank bei —20⁰C aufbewahrt, bis es benötigt wird. Unter diesen Bedingungen beträgt die Stabilität des Antiserums mindestens 2 Jahre.

Nicht weniger als 3 Tage und nicht mehr als 7 Tage später wird das Antigen (1,2 ml/kg) zusammen mit dem blauen Farbstoff »Azovan-Blau« (30 mg/kg) intravenös in die Schwanzvene injiziert. Die Ratten werden 30 Minuten später getötet. Anschließend wird die Innenberfläche der Haut an der reaktionsfähigen Stelle untersucht. Die größtmögliche Verdünnung des Antiserums — gewöhnlich 1 :40 bis 1 : 160 —, die die

größtmögliche Infiltration des mit dem blauen Farbstoff markierten Plasmaproteins reproduzierbar hervorruft, wird für den Routinegebrauch bei den Teststudien ausgewählt

Gruppen von nicht weniger als 4 Wistar-Albino-Ratten werden wie vorstehend beschrieben intradermal und beidseitig mit Antiserum sensibilisiert und intravenös mit Antigen und Farbstoff geimpft. Die zu untersuchende Substanz wird in einem Dosisvolumen von 2,0 ml/kg intravenös zusammen mit der Injektion des Antigens mit den Farbstoff injiziert. Bei jeder Reaktion, die nach 30 Minuters erfolgte, wird eine visuelle Bewertung von 0 bis 3 angegeben, die von der Farbintensität des mit dem Farbstoff markierten Plasmaproteins abhängt, das an der Reaktionsstelle ausgetreten ist. Die Hemmwirkung der jeweiligen Substanz wird nach der nachstehenden Formel berechnet:

Hemmung in % = 100 — -

(Mittelwert bei den mil der Testsubsianz behandelten TierenI

(Mitlelwert bei den mit physiologischer Kochsalzlösung behandeilen Tieren)

100.

Die relativen Wirkungen der intravenös injizierten Verbindung des Beispiels 2 im Vergleich zu der bekannten Verbindung Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure beim passiven Hautanaphylaxie-Test bei Ratten sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Bewertung der Ergebnisse

Bei der Prüfung der Aktivität der Verbindungen nach der Erfindung erfolgte die Prüfung bei jeder angegebenen Menge unter Einsatz von insgesamt 5 Ratten, wobei der Mittelwert genommen worden ist. Als Bewertungsmaßstab wurde bei jedem Tier die folgende Skala zugrundegelegt:

. Tesi	Dosis	Hemmwirkung	Dinatriumsalz
¹ Nr.	(mg/kg)	Verbindung des	der Cromogly-
	i. ν.	Beispiels 2	cinsäure
		(X = -COOH)	-
^J 3	0,125	±-±(+)	1+
	0,25	+(+)	±ί+)-* +
	0,50	+ -►+(-f·)	+(+) — +
	1,00	-

Bewertungsmaßstab

Aktivität

Hemmung Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung des Beispiels 2 etwa eine doppelt so starke Hemmwirkung wie die Vergleichssubstanz zeigt.

In gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 2 wurde die Verbindung des Beispiels 9 mit dem Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure im passiven Hautanaphylaxie-Test bei Ratten untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il zusammengefaßt.

unwirksam	0
schwache Aktivität	25
mäßige Aktivität	50
starke Aktivität	75
vollständige Aktivität	100

Tabelle I

Test	Dosis	I lcmmwirkung	Dinatriumsalz
Nr.	(mg/kg)	Verbindung des	der Cromogly-
	i. v.	Beispiels 2	einsäurc
		(X =-COOlI)
1	0,33	+ -+(+)	-
	0,67	+(+)	-
	1,33	+ +	+(+)
	0,25	-	±i + )- +
	0,50	-	+( + ).
	1,00	-	-
2	0,10	±--±(+)	-
	0,20	+ -+(+)	-
	0,40	+( + )-+ +	+( + )
	0,25	-	+( + )
	0,50	_	+( + )>++
	1,00	-

Tabelle Il	Hemmwirkung	Dinatriumsalz
Test Dosis	Verbindung des	der Cromogly
Nr. (mg/kg)	Beispiels 9	cinsäure
i. v.	(X = S-(I II-Tetra-
	zolyl)-gruppe
	*M+)*	-
! 0,05	+( + )	-
0,10	+( + )-++	-
0,20	+( + )-* + +	±(+)
0,40	-	+( + )
0,25	-	+( + ) '+ +
0,50	-	_
1,00	±-±( + ) "	-
2 0,025	*M+)*	-
0,05	+(+)- +	-
0,10	+(+)-++	+
0.20	-	+( + )- +
0,25	-
0,50	-
1,00

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung des Beispiels 9 eine etwa fünfmal stärkere Hemniwirkung als das Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure besitzt.

In der nachstehenden Tabelle III sind die Wirkungen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 mit einigen Angaben über den LDso-Wert und der Hemmwirkung in Prozent angegeben.

Tabelle III

Verbindung Wirkung
des Beispiels

Verabreichungsart und LD₅₁I (mg/kg) bei Hemmung
-menge Mäusen, orale in %

Verabreichung

(siehe Tab. I)
(siehe Fig. 1)
(siehe Tab. II)

I.V.,	1,0	mg/kg	—
			>100
i.V.,	1,0	mg/kg	-
i.V.,	1,0	mg/kg	>1000
			>100
i.V.,	1,0	mg/kg	-
i.V.,	1,0	mg/kg	-
i.v.			>100

75

100
100

Bei den Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 der allgemeinen Formel I ist X die Carboxylgruppe und bei den Beispielen 6 bis 9 ist X die 5-(lH-TetrazoIyl)-gruppe.

Die Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 9 liegen in Form ihrer Natriumsalze vor. Bei den Untersuchungen gemäß Tabellen 1 und Il sind die Verbindungen der 2> Beispiele 2 und 9 in einer Dimethylaminoäthanol-Lösung eingesetzt worden. Die Verbindungen der Beispiele !. 3. ". 6 v-H 8 gelangten bei den Untersuchungen gemäß Tabelle IH in verdünnter Natriumhydroxidlösung zum Einsatz und dürften somit j» als Natriumsalze vorgelegen haben, denn die Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser ist sehr gering.

Die Ergebnisse zeigen, daß alle geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmwirkung zeigen, die derjenigen des bekannten Dinatriumsalzes der Cromo- js glycinsäure gleicht oder überlegen ist.

Ferner ist in der Figur graphisch dargestellt die mittlere prozentuale Hemmung der Verbindung des Beispiels 5 bzw. der Vergleichssubstanz Dinatriumsalz der Cromoglycinsäure bei i. v. Verabreichung in einer 0.85°/oigen physiologischen Kochsalzlösung dargestellt, wobei die Mittelwerte von 5 Ratten bei den jeweiligen Konzentrationen der beiden untersuchten Verbindungen beim passiven Hautanaphylaxie-Test angegeben worden sind.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindung des Beispiels 5 bei diesen Untersuchungen eine mindestens zehnmal stärkere Hemmwirkung als die Vergleichsverbindung zeigt.

Die erfindungsgemäßen Xanthen-9-on-Derivate sind deshalb zur Behandlung von Zuständen geeignet, in denen die von außen her wirkende Antigen-Kombination mit einem in bezug auf die Allergie aktiven Antikörper in erster Linie für das Auftreten von z. B. »extrinsic« Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht, Ekzemen oder von allergischer Dermatitis verantwortlich ist

Die erfindungsgemäßen Xanthen-9-on-Derivate werden als Arzneimittel mit einem Gehalt an üblichen inerten Trägermaterialien bzw. Hilfsstoffen verwendet, wobei z. B. für die orale Applikation Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Emulsionen geeignet sind. Für Inhalationszwecke ist die Anwendung in Form eines Pulvers, Schnupfmittels oder als Spray zweckmäßig. Im letzteren Fall verwendet man vorteilhafterweise eine Sprühdose mit einem Dosierventil, um eine bestimmte Dosiseinheit verabreichen zu können oder man verwendet eine wäßrige Lösung, die mit einem Zerstäuber verabreicht wird. Die verabreichten Mengen können sich in weitem Rahmen bewegen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis im allgemeinen 20 bis 1500 mg und füi Inhalationszwecke 1 bis 20 mg an dem betreffender Wirkstoff.

Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Salzbildung über den Rest X erfolgt sind z. B. Alkalisalze, wie Natriumsalze, oder Salze mit organischen Basen, wie Dimethylaminoäthanol oder Morpholin. Wenn Ri den betreffenden basischen Substituentcn darstellt, sind solche Salze auch diejenigen mit entsprechenden Säuren, z. B. ein Hydrochlorid.

Die Xanthen-9-on-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoläthercarbonsäure der allgemeinen Formel (II)

C(),H

in der Z, R₃ und R4 die gleiche Bedeutung wie die angegebenen Reste X, Ri und R2 aufweisen oder in diese Reste umwandelbar sind, zu einem Xanthen-9-on- der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der Z, R3 und R₄ die vorgenannte Bedeutung haben, cyclisiert und im Falle, daß die Reste Z, R3 und R₄ des erhaltenen Xanthen-9-ons nicht den Resten X, Ri und R2 entsprechen, man dieses Xanthen-9-on in ein solches der Formel (I) umwandelt und man anschließend das Xanthen-9-on der Formel (I) gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die Cyclisierungsreaktion kann durch Erhitzen mit einem Kondensationsmittel, wie Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, z. B. auf Temperaturen von 60 bis 100⁰C, erfolgen.

Beispiele für Reste Z, die sich nach üblichen Verfahren in den Rest X umwandeln lassen, sind die Methylgruppe, die zur Carboxylgruppe oxydiert werden

kann, oder die Nitrilgruppe, die zur Carboxylgruppe hydrolysiert werden kann oder die sich in die 5-[l H]-Tetrazolylgnippe umwandein läßt. Wenn Z eine Nitrilgruppe darstellt, so wird diese durch Polyphosphorsäure unter den Bedingungen der Cyclisierungsreaktion in die Amidgruppe und durch Schwefelsäure in die Amid- bzw. Säuregruppe umgewandelt. Die Amidgruppe läßt sich durch Hydrolyse mit Mineralsäuren oder mit Basen zur Carboxylgruppe hydrolysieren oder mit Dehydratisierungsmitteln, z. B. beim Erwärmen mit p-ToluoIsulfonylchlorid und Pyridin in Dimethylformamid, in die Nitrilgruppe zuriick^erwandeln.

Die Umwandlung einer Verbindung, in der Z die Nitrilgruppe darstellt, in die 5-[l H]-Tetrazoiylgruppe kann durch Behandeln mit Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salzen erfolgen. Die Reaktion kann mit Natrium- oder Ammoniumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das auf etwa 100⁰C erwärmt sein kann, vorgenommen werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können nach Ulimann aus einer o-Halogenbenzoesäure IV und einem Phenol V der allgemeinen Formeln

CO,H

(IV)

(V)

HO

wobei Rj, R4 und Z die vorgenannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, von Kupferiodid und Kupferbronze bei erhöhten Temperaturen, z. B. von 100 bis 180⁰C, durchgeführt. Es können auch inerte, hochsiedende Lösungsmittel, wie Xylol oder Nitrobenzol, verwendet werden.

Beispiel 1

7-Methansulfonamido-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure (a) Z-Nitro-ä-oxo-xanthen^-carbonsäure

30 g 2-(p-Tolyloxy)-5-nitro-benzoesäure werden mit 200 ml konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde auf 95° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf gestoßenes Eis gegossen und filtriert Der Filterkuchen wird in Wasser suspendiert, mit gesättigter wäßriger Natriuinbicarbonatlösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6 behandelt und erneut filtriert Nach. Umkristallisation aus Essigsäure erhält man 14,1 g 2-Methyl-7-nitro-xanthen-9-on vom F. 223,5 bis 224° C

5 g des obigen Xanthen-9-on-Derivats in 200 ml Essigsäure/Essigsäureanhydrid (1:1) werden bei 60° C langsam mit 5 g Chrom(Iir)-oxid in 100 ml Essigsäure/ Essigsäureanhydrid (1:1) versetzt Das Gemisch wird 9 Stunden bei 70 bis 75° C gehalten und dann in 100 ml Wasser eingegossen. Nach der Umkristallisation des Rückstands aus Eisessig erhält man 3,5 g 7-Nitro-S'oxoxanthen-2-carbonsäure vom F.318°C

(b)7-Amino-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

30 g Zinn(l I)-chIorid in 30 ml konzentrierter Salzsäure werden bei 95 bis 100⁰C in 0,5 Stunden mit 5 g der 7-Nitro-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure aus Stufe (a) versetzt und zusätzlich 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 0,5 Stunden mit 175 ml einer 5 n-Natriumhydroxidlösung gerührt. Der leuchtendgelbe Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Beim Behandeln mit einem Überschuß an 2 η-Salzsäure erhält man 2,9 g des 7-Amino-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure-hydrochlorids vom F. > 400° C.

(c)7-Amino-9-oxo-xanthen-2-carbonsäuremethylester

12,2 g 7-Amino-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure-hydrochlorid aus Stufe (b) werden in einem Gemisch aus 1600 ml Methanol und 61 ml Schwefelsäure 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf gestoßenes Eis gegossen. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags wird dieser mit 2 n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach erneutem Filtrieren und Trocknen erhält man 9,4 g des gewünschten

Produkts vom F. 252 bis 254° C.

(d) 7-Methansulfonamido-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 4 g des 7-Amino-9-oxo-xanthen-2-

carbonsäuremethylesters aus Stufe (c), 150 ml Pyridin und 1,28 ml Methansulfonylchlorid wird 6 Tage bei Raumtemperatur und dann weitere 24 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 1,05 ml Methansulfonylchlorid wird nochmals 5,5 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Nach der Umkristallisation des ausgefallenen Niederschlags aus wäßrigem Aceton erhält man 3,5 g 7-Methansulfonamido-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure-methyIester vom F. 274 bis 276°C.

-to Ein Gemisch aus 0,3 g des obigen Esters, 0,076 g Natriumhydroxid, 6 ml Wasser und 3 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird verdünnt mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und gekühlt. Nach der

Umkristallisation des ausgefallenen Niederschlags aus Dimethylformamid erhält man 0,27 g 7-Methansulfon-

amido-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 321 "C (Zers.).

Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-{p-To-

!y!oxy)-5 r.itro-benzocssiire ist wie folgt hergesielli worden:

20 g 2-Ch!or-5-nitro-benzoesäure, 20 g p-Cresot 1,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat 0,2 g Kupferbronze und 0,2 g Kupfer(I)-jodid werden zusammen vermählen und 1 Stunde auf 170 bis 175°C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert und filtriert Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt Nach der Umkristallisation des ausgefallenen Niederschlags aus wäßrigem Methanol (1 :1) erhält man 5 g 2-(p-Tolyloxy)-5-nitrobenzoesäure vom F. 166 bis 167°G

Beispiel 2 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

A) 75 g 2-(4-Methoxy-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure werden mit konzentrierter Schwefelsäure nach dem in Beispiel 1 (a) beschriebenen Verfahren cyclisiert Zum

Reinigen wird der erhaltene Filterkuchen in einer geringen Menge Äthylacetat (oder Methanol) gelöst und dann langsam mit Methanol (oder Äthylacetat) versetzt. Man erhält 37,2 g 7-Methoxy-2-nitro-xanthen-9-on vom F. 211 bis 212,5° C.

Das obige 7-Methoxy-2-nitro-xanthen-9-on wird wie in Beispiel 1 unter (b) beschrieben mittels Zinn(ll)-chlorid reduziert und aufgearbeitet Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man 7-Methoxy-2-amino-xanthen-9-on vom F.. 181°C.

1,8 g der obigen Aminoverbindung werden in einem Gemisch aus 5 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Wasser suspendiert und bei einer Temperatur unterhalb von 5° C tropfenweise mit 5 ml 1 Oprozentiger wäßriger Natriumnitritlösung versetzt. Nach 10 Minuten wird dieses Gemisch zu einer heftig siedenden Lösung aus 3 g Nickelchloridhexahydrat und 3 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser gegeben. Nach 0,5stündigem Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann 5 Stunden mit einem Gemisch bestehend aus je 25 ml Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser eingegossen und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem Überschuß von 8prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, und nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, und der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt. Nach Umkristallisation des Niederschlags aus Wasser/Essigsäure (1:5) erhält man 0,65 g 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 297 bis297,5°C.

Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Methoxy-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

Ein Gemisch aus 156 g 2-ChIor-5-nitro-benzoesäure, 600 ml n-Pentanol, 110 g p-Methoxyphenol, 240 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,8 g Kupferbronze und 0,8 g Kupferiodid wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther und Wasser versetzt und geschüttelt Die wäßrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit Äther extrahiert und dann mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt

Nach mehrmaliger Extraktion der wäßrigen sauren Phase mit Äthylacetat und dem Verdünnen der organischen Extrakte mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 80⁰C erhält man nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase und Abdampfen der Lösungsmittel einen blaßbraunen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Äthanol 75 g 2-{4-Methoxy-phenoxy)-5-nitrobenzoesäurt vom F. 141,5⁴C ergibt

B) Ein Gemisch aus 100 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-methoxy-benzoesäure und 300 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 0,5 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Essigsäure und 30OmI Wasser versetzt, 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in 1 Liter Wasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 52 g 7-Methoxy-9-oxo-xantheni-2-carbonsäure vom F. 301 bis 302⁰C

48 g der oben erhaltenen Säure werden bei 90⁰C mit 250 ml Wasser verrührt und dann mit 17,5 g Dünethylaminoithanol versetzt Die erhaltene Lesung wird zu einer Lösung aus 7,25 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol versetzt, und der erhaltene Niederschlag wird nach dem Waschen mit Äthanol bei 50⁰C getrocknet Man erhält das Natriumsalz der 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure in Form des Monohydrats. Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-methoxy-benzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

Ein Gemisch aus 924 g 2-Brom-5-methoxy-benzoesäure, 818 g Kaliumcarbonat, 16 g Kupferbronze, 16 g

ίο Kupfer(I)-jodid und 4 Liter Xylol wird unter Rühren bei 80° C in 10 Minuten mit 476 g 4-Hydroxybenzonitril versetzt Dann wird die Temperatur auf 130⁰C erhöht und 3 Stunden bei diesem Wert belassen. Hierbei wird ein azeotropes Destillat aus Wasser (200 ml) und Xylol aufgefangen. Nach dem Abkühlen auf 100° C wird das Reaktionsgemisch mit 3 Liter Wasser versetzt und filtriert Die Xylolschicht wird mit 2 Liter Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und unter starkem Rühren langsam zu 1200 ml konzentrier ter Salzsäure zugesetzt Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt mit Wasser gewaschen und in heißem Wasser aufgeschlämmt Nach erneuter Filtration erhält man 780 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-methoxy-benzoesäure vom F. 154 bis 155° C Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 171 bis 172° C.

C) Ein Gemisch aus 400 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-methoxy-benzoesäure [die wie unter B) angegeben hergestellt worden ist] und 160 g Polyphosphorsäure

so wird 2 Stunden auf 90 bis 100° C erhitzt Dann werden 150ml Essigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird in 4 Liter Wasser eingegossen, wobei die Temperatur unter 45°C gehalten wird. Der ausgefallene Niederschlag wird gründlich mit Wasser, dann mit

S5 Äthanol gewaschen und bei 60⁰C getrocknet Hierbei erhält man 358 g 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-caΓbonsäureamid vom F. 280 bis 290°C Nach der Umkristallisation aus wäßriger Essigsäure schmilzt die Verbindung bei301bis303°C

10g des obigen Carbonsäureamids werden 4 Stunden in einem Gemisch bestehend aus je 30 ml Wasser, Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt Nach dem anschließenden Abkühlen und Filtrieren des Reaktionsgemisches erhält man 9 g

Ai 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 296 bis299°C

Beispiel 3 _w 7-Dimethylainino-9-oxo-xanthen-2-carbonsiure

483 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure werden 5J5 Stunden in 450 ml Phosphoroxychlorid unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und dann vorsichtig auf gestoße-

ss nes Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird mit heißer, wäßriger Kalnimcarbonatlösung säurefrei und anschließend mit Wasser neutral gewaschen (Ausbeute: 7,85 g). Nach def UmkrisnüSsabon eines Teils des Niederschlags aus Eisessig erhält man das 7-Nitro-9-oxo-xanthen-2-nitrilvomF.315bis319⁰C

3 g des obigen NhTSs werden wie im Beispiel 1 unter (b) beschrieben mit Zinn(ll)-chk>rid zu IjB g 7-Amino-9-oxo-xanthen-2-nitriI vom F. 271 bis 276°C reduziert. 1,5 g des oben erhaltenen Amins in 10ml Dioxan werden bei Raumtemperatur mit 12 ml Ameisensäure und 1,65 g Formaldehyd (37prozentig) r und anschließend wird das Ganze 5 Stunden auf 95 DiSlOO⁰C erhitzt Beim anschließenden Abkühlen dieses Keak-

tionsgemisches auf 0°C scheidet sich ein fester Niederschlag ab, der über eine Aluminiumoxidkolonne unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (5% Äthylacetat) als Elutionsmittel gereinigt wird. Nach dem Abdampfen des Elutionsmittels wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 0,49 g 7-Dimethylamino-9-oxo-xanthen-2-nitril.

0,42 g des obigen Nitrils werden mit einer Mischung aus je 4,2 ml Wasser, konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig versetzt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird hierauf auf Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 0,37 g 7-Dimethylamino-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 280 bis 281,5"C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol.

Die oben als Ausgangsmaieriai verwendete 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

10 g 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure, 11,9 g p-Hydroxybenzonitril, 0,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 0,1 g Kupferbronze und 0,1 g Kupferiodid werden zusammen vermählen und 1 Stunde auf 170 bis 175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser digeriert und filtriert Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wobei man 6,1 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-5-nitro-benzoesäure vom F. 180 bis 182,5"C erhält

Beispiel 4

7-Isopropoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure (a)7-Hydroxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus OjB g gemäß Beispiel 2 erhaltener 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure, 2,4 g Aluminiumchlorid und 20 ml Xylol wird 5 Stunden auf 65 bis 75° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf 50 g gestoßenes Eis in 15 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 8prozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat werden die Extrakte gewaschen; das Lösungsmittel wird verdampft Nach der Umkristalüsation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man 0t2 g 7-Hydroxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F.349"C(Zers.).

(b) 7-lsopropoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

7 g einer nach Stafe (a) hergestellten 7-1 lydroxy-S-oxo-xanthen-2-carbonsäure in 700 ml wasserfreiem Äthanol werden 5 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoff unter Rückfluß erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 110 ml Wasser verdünnt Nach der Umkristalnsation aus Äthanol erhält man 4 g Z-HydroxjH^-oxo-xanthen^-carbonsäureäthylester vom F.230°C

0,5 g des obigen Esters und 03 g Natnumhydrid (50prozentige Dispersion in ÖT) werden in Dimethylformamid 10 Minuten gerührt Nach Zugabe von 3 ml Isopropyljodid und weiterem lOminütigem Rühren wird überschüssiges Natnumhydrid mit Wasser zersetzt Die Lösung wird 1 Stunde stehengelassen und dann mit Säure bis zur sauren Reaktion versetzt; der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol umkristalfisiert Man erhält 0,22 g 7-lsopropoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 269 bis 27O°C.

Beispiel 5 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 7-Hydroxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure-äthylester aus Beispiel 4(b), 10 ml Dimethylformamid, 5 ml Äthylenoxid und 1 Tropfen Pyridin wird

ίο in einem verschlossenen Rohr 16 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann in Wasser eingegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird 2 Stunden in einem Gemisch aus 1 g Natriumhydroxid, 250 ml Äthanol und 10 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionslö sung abgekühlt und mit Säure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,19 g 7-(2-Hydroxy-äthoxy)-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. 263 bis 265° C.

Die Überführung in das Natriumsalz erfolgt, indem man eine Suspension aus 1,5 g der obigen Säure in 10 ml Wasser mit 1,9 ml einer lOprozenugen Natronlauge versetzt. Nach dem Erhitzen auf 70⁰C wird mit heißem Äthanol versetzt Beim Abkühlen des Reaktionsgemi-

2^r> sches scheidet sich das kristalline Natriumsalz ab. Das Salz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 1.4 g des Natriumsalzes der vorgenannten Säure.

to Beispiele

7- Dimethylamino-2-( 1 H-tetrazol-5-y l)-xanthen-9-on

Ein Gemisch aus 0,24 g gemäß Beispiel 3 erhaltenem 7-Dimethylamπlo-9-oxo-xanthen-2-nitril, 0,06 g

r> Natriumazid, 0,05 g Ammoniumchlorid und 4 ml Dimethylformamid wird 40 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Nach dem Aufnehmen des Rückstands in warmer, verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung wird fil triert Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt und auf 0°C abgekühlt Der ausgefallene Niederschlag wird abfiliriert und zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert Man erhält 0,1 g 7-Dimethyl-amino-2-(lH-tetrazo!-5-yI)-xan-

v, then-9-on vom F. 267 bis 269,5° C.

Beispiel 7

6,7-Dimethoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure

1 g 2-{4-Cyano-phenoxy)-4,5-dimethoxy-benzoesäure wird mit 6 g Foiyphosphorsäure 25,5 Stunden auf 9Ö bis 100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Nach der Umkristalüsation des ausgefallenen

ss Niederschlags aus Essigsäure erhält man 0,95 g 6,7-Dimethoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid vom F. 219 bis222°C

0,5 g des obigen Amjds werden mit 2J5 ml Äthanol und 2J5 ml 2 n-Natriumhydroxkllösung 27 Stunden auf 90 bis

bo 95° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert Man erhält 032 g 6,7-Dimethoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure vom F. >300°Q

Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-{4-Cyano-phenoxy)-4,5-dimethoxy-benzoesäure ist wie folgt hergestellt worden:

Natriummethylat in Methanol, hergestellt aus 14,2 g Natrium und 350 ml Iviethanol, wird mit 73,3 g 2-Brcm-4,5-dimethoxy-benzoesäure, 45,4 g 4-Hydroxybenzonitril, 0,5 g Kupferbronze und 0,5 g Kupfer(I)-jodid versetzt Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Ölbad von 12O⁰C erhitzt Dann wird die Temperatur im Verlauf von 25 Minuten auf li>0°C erhöht, und nach Zugabe von 65 m! siedendem Nitrobenzol wird nochmals 2,25 Stunden auf 180 bis 190⁰C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen 4 Stunden mit etwa 1,5 Liter Wasser verrührt und filtriert Das Filtrat wird mit Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert Man erhält 11,55 g 2-(4-Cyano-phenoxy)-4,5-dimethoxy-benzoesäure vom F. 253 bis 254,5° C.

Beispiel 8
6,7-Dimethoxy-2-(lH-tetrazol-5-yI)-xanthen-9-on

Ein Gemisch aus 1 g gemäß Beispiel 7 erhaltenem öy-Dimethoxy-g-oxo-xanthen^-carbonsäureamid, 1,4 g p-Toluolsulfonylchlorid, 1,38 ml Pyridin und 25 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 75 bis 8O⁰C erhitzt und dann auf gestoßenes Eis gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Man erhält 0,67 g 6,7-Dimethoxy-9-oxo-xanthen-2-nitril.

0,5 g des obigen Nitrils werden gemäß Beispiel 6 mit Natriumazid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,38 g 6,7-Dimethoxy-2-(lH-tetrazoI-5-yl)-xanthen-9-on vom F. >300°C nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid.

Beispiel 9
7-Methoxy-2-(lH-tetrazoI-5-yI)-xanthen-9-on

Ein Gemisch aus 285 g gemäß Beispiel 2 unter C) erhaltenem 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäureamid, 304 g p-Toluolsulfonylchlorid, 1150 ml Pyridin und 1150 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden auf 100° C erhitzt und dann auf 3 kg gestoßenes Eis gegossen. Der erhaltene Schlamm wird mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird zweimal mit 1 Liter Wasser gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 202 g 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-nitril vom F. 255 bis 258° C.

225 g des obigen Nitrils werden zusammen mit 55 g Ammoniumchlorid, 65 g Natriumazid und 160 ml Dimethylformamid 6 Stunden auf 115° C erhitzt, und dann wird das Gemisch in 2 Liter Wasser eingegossen, das mit konzentrierter Salzsäure versetzt worden ist. Der

ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert Man erhält 190 g 7-Methoxy-2-(l H-tetrazol-5-yl)-xanthen-9-on vom F. 282 bis 283° C.

190 g dieses Tetrazols werden in einem Gemisch aus 800 ml warmem Wasser und 62 ml Morpholin gelöst Mit dieser Lösung wird eine Lösung aus 16,1 g Natrium in 450 ml Äthanol versetzt

Nach Zugabe von 1,5 Liter Äthanol wird der entstehende Niederschlag abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und bei 45° C getrocknet Man erhält 159 g des Natriumsalzes von 7-Methoxy-2-(lH-tetrazoI-5-yl)-xanthen-9-on in Form des Trihydrats.

127,5 g des oben erhaltenen 7-Methoxy-2-(lH-tetrazol-5-yl)-xanthen-9-ons werden in einem Gemisch aus 450 ml Wasser und 39,5 g Morpholin durch Erhitzen auf dem Dampfbad gelöst Nach Zugabe von 500 ml Aceton wird der kristalline Niederschlag mit Aceton gewaschen und getrocknet. Hierbei erhält man 99 g des betreffenden Tetrazolmorpholinsalzes vom F. 285 bis 288° C.

2,9 g des oben erhaltenen 7-Methoxy-2-(lH-tetrazoI-5-yl)-xanihen-9-ons werden mit 1,0 ml Dimethylaminoäthanol in 15 ml Äthanol zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhält man nach dem Trocknen 2,6 g federartige weiße Nädelchen des Dimethyl-aminoäthanolsalzes von 7-Methoxy-2-{l H-tetrazoI-5-yl)-xanthen-9-on, das bei etwa 200° C erweicht und bei 273 bis 275⁰C schmilzt

Beispiel 10

Pharmazeutische Zubereitungen
(A) Herstellung von Kapseln

50 g des feingepulverten 7-Methoxy-2-{l H-tetrazol-5-yl)-xanthen-9-ons (Beispiel 9) oder der 7-Methoxy-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure (Beispiel 2) werden mit mikrokristalliner Cellulose gemischt Dieses Gemisch wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt

(B) Aerosol für Inhalationszwecke
Die Rezeptur besteht aus folgenden Bestandteilen:

Ein erfindungsgemäßes Natriumsalz, Monohydrat bzw. Trihydrat 2,25 mg

Emulgator 0,075 mg

Trichlorfluormethan 23,10 mg

Dichlordifluormethan 5930 mg

Das betreffende Natriumsalz wird sehr fein pulverisiert und mit Trichlorfluormethan und dem Emulgator vermischt. Diese Suspension wird in eine Sprühdose abgefüllt. Nach dem Einsetzen des Sprühventils wird Dichlordifluormethan durch das Ventil eingefüllt

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Xanthen-9-on-Derivate der allgemeinen Formel (I)

R₁

Γ )

in der

X die Carboxyl- oder die 5-[lH]-Tetrazolylgruppe

darstellt,
Ri die Methansulfonamid- oder die Dimethy'aminogruppe oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkoxyrest mit 1

bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeuten,

und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Z-Isopropoxy-ii-oxo-xanthen^-carbonsäure.

3. 7-(2- Hydroxyäthoxy)-9-oxo-xanthen-2-carbonsäure und deren Natriumsalz.

4. 7-Methoxy-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-xanthen-9-on.

5. Verfahren zur Herstellung der Xanthen-9-on-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenoläthercarbonsäure der allgemeinen Formel (II)