CN102180858A - 一取代或二取代呫吨酮化合物及合成方法 - Google Patents

一取代或二取代呫吨酮化合物及合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一取代或二取代呫吨酮化合物，该化合物具有以下结构： 其中，R1=氯或氢；R2=甲基、甲氧基、氯基或氢基团。其制备是以邻氟苯甲醛和含有不同取代基苯酚为原料合成含有不同取代基邻苯氧基苯甲醛，然后以六水合三氯化铁为催化剂,二氯二氰基苯醌为氧化剂,并以1,2-二氯乙烷为溶剂，合成得到一取代或二取代呫吨酮化合物。本发明具有原料合成简便，且价格低廉；所用铁盐铜盐和无机碱在空气中稳定；可以方便的引入二个或三个取代基；可以高转化率、高选择性地合成此类化合物；普适性好等特点。

Description

一取代或二取代呫吨酮化合物及合成方法
技术领域
本发明涉及一取代或二取代呫吨酮化合物及合成方法，属有机化合物及合成的技术领域。
背景技术
呫吨酮及其衍生物是合成很多天然有机化合物和医药品的重要中间体。呫吨酮骨架构成了一类具有生物活性的化合物的核心结构单元，这类化合物对于抗癌、抗血栓、降血压以及抗细胞毒素等方面具有特殊的功效。关于这类化合物已有很多文献报道过合成方法。但是从总体上看，这些合成方法往往需要强碱，重金属，且需高温等比较苛刻的条件，且对环境污染严重，不利于可持续发展。
发明内容
本发明的目的是提供一取代或二取代呫吨酮化合物，该化合物的结构为：
Figure 804690DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1= 氯或氢，R2=甲基、甲氧基、氯基或氢基团。
本发明的另一目的是提供一取代或二取代呫吨酮化合物的合成方法，该方法是：在160℃和空气下，先把邻氟苯甲醛和含有不同取代基苯酚在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中以碳酸钾为无机碱，反应2～3小时，合成含有不同取代基邻苯氧基苯甲醛；然后在100℃和氮气下，以1,2-二氯乙烷为溶剂、六水合三氯化铁为催化剂、二氯二氰基苯醌为氧化剂，封管反应36～80h，合成得到一取代或二取代呫吨酮化合物；其中，邻氟苯甲醛、含有不同取代基苯酚与碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；1mmol该反应所用N,N-二甲基甲酰胺溶剂量为5ml；不同取代基邻苯氧基苯甲醛、催化剂、氧化剂摩尔比为1:0.2:1；同样1mmol该反应所用1,2-二氯乙烷溶剂量为5ml；所述不同取代基邻苯氧基苯甲醛为2-(4-甲氧基苯氧醚)苯甲醛、2-苯氧基苯甲醛、2-（4-甲基苯基）苯甲醛、2-氯-6-苯氧基苯甲醛、2-氯-6-（4-氯苯氧基）苯甲醛、2-氯-6-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛或2-（2，4-二氯苯氧基）苯甲醛。
以下为一取代或二取代呫吨酮化合物合成的反应简式：
Figure 571920DEST_PATH_IMAGE002
Figure 132214DEST_PATH_IMAGE003
其中，R1= 氯，氢，R2=甲基，甲氧基，氯基，氢等基团。
与背景技术相比，本发明具有以下优点：
1、原料合成简便，且价格低廉。
2、所用铁盐铜盐和无机碱在空气中稳定，价格低廉。
3、可以方便的引入二个或三个取代基。
4、可以高转化率、高选择性地合成此类化合物。
5、普适性好。
具体实施方式
现通过实施例进一步说明本发明的技术方案。所有的实施例均按照“发明内容”所述的合成方法进行操作，每个实施例仅罗列关键的技术参数。
含有一取代或二取代呫吨酮的合成方法举列如下：
实施例1  2-甲氧基-9-呫吨酮，
Figure 28495DEST_PATH_IMAGE004
：
⑴、 2-(4-甲氧基苯氧醚)苯甲醛的合成方法
1.0mmol邻氟苯甲醛，1.0mmol对甲氧基苯酚，1.2mmol碳酸钾，以及5mlN,N-二甲基甲酰胺加入10ml圆底烧瓶中，升温至160摄氏度，回流搅拌两小时后，冷却至室温，加入少量水, 乙醚（20mlx3）萃取，然后用大量水（100ml）洗去有机相中DMF, 再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（10：1）过柱，得目标产物为黄色固体，收率88%。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-(4-甲氧基苯氧醚)苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌62小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（15：1）过柱，得目标产物为白色固体，收率94%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 3.82 (s, 3H), 7.21-7.38(m, 4H), 7.68 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 55.79, 105.81, 117.91, 119.34, 121.19, 122.05, 123.66, 124.81, 126.63, 134.52, 150.97, 155.98, 155.11, 177.06。
实施例2   9-呫吨酮，：
⑴、2-苯氧基苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-苯氧基苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌62小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（10：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率85%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 7.26-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 117.91, 121.81, 123.85, 126.66, 134.76, 156.15, 177.17。
实施例3   2-甲基-9-呫吨酮，
Figure 547124DEST_PATH_IMAGE006
：
⑴、2-（4-甲基苯基）苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-（4-甲基苯基）苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌50小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（10：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率94%。
产物核磁数据： 1H NMR (400 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 2.34 (s, 3H), 7.23-7.39 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 20.66, 117.68, 117.89, 121.40, 121.76, 123.64, 125.95, 126.66, 133.63, 134.57, 136.02, 154.36, 156.16, 177.25。
实施例4  1-氯-9-呫吨酮 
Figure 588024DEST_PATH_IMAGE007
：
⑴、2-氯-6-苯氧基苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-氯-6-苯氧基苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌62小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（15：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率93%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3, Me4Si)  δ 7.22-7.30 (m, 3H), 7.43 (t,
J = 7.6 Hz,1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz,1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 117.20, 117.41, 118.84, 122.40, 124.19, 126.91, 127.01, 133.67, 134.42, 134.79, 154.93, 157.73, 175.81。
实施例5  1-氯-7-甲氧基-9-呫吨酮，
Figure 655206DEST_PATH_IMAGE008
：
⑴、2-氯-6-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-氯-6-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌36小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（5：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率95%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 3.79 (s, 3H), 7.15-7.27 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz,1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 55.80, 106.20, 117.23, 118.32, 118.89, 122.79, 124.82, 126.86, 133.47, 134.44, 149.75, 156.31, 157.76, 175.77. MS calcd for C14H9ClO3  260, found 260。
实施例6  1，7-二氯-9-呫吨酮，
Figure 835084DEST_PATH_IMAGE009
：
⑴、2-氯-6-（4-氯苯氧基）苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-氯-6-（4-氯苯氧基）苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌62小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（10：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率86%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3 Me4Si) δ 7.25-7.30 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.44 Hz, 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 117.26，118.45，119.24, 123.16, 126.20, 127.36, 130.02，134.07, 134.55, 134.97, 153.26，157.56, 174.66. HRMS calcd for C13H6Cl2O2  263.9745, found 263.9746。
实施例7  2，4-二氯-9-呫吨酮，
Figure 944116DEST_PATH_IMAGE010
：
⑴、2-（2，4-二氯苯氧基）苯甲醛的合成，方法同实施例1中⑴。
⑵、合成目标产物
FeCl36H2O(0.2mmol 54mg)，1.0mmol 2-（2，4-二氯苯氧基）苯甲醛，1.0mmol DDQ, 5ml 1,2-二氯乙烷，按顺序依次加入氮气保护的Schlenk管中，保持封管，加热100摄氏度回流搅拌70小时，然后冷却至室温，用水淬灭，反应混合物先用硅藻土过滤，乙酸乙酯（20mlx3）萃取，饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并旋蒸浓缩后柱层析分离（200—300目硅胶），石油醚：乙酸乙酯（10：1）过柱，得目标产物为白色固体，分离收率86%。
产物核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3 Me4Si) δ 7.37 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, Me4Si) δ 118.35，121.16，123.54, 124.11, 124.83, 124.94, 126.88, 129.38, 134.78, 135.64, 150.51, 155.83, 175.63。

Claims (2)

1.一种一取代或二取代呫吨酮化合物，其特征在于该化合物具有以下结构：
Figure 535705DEST_PATH_IMAGE001
 
其中，R1= 氯或氢；R2=甲基、甲氧基、氯基或氢基团。
2.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：在160℃和空气下，先把邻氟苯甲醛和含有不同取代基苯酚在N,N-二甲基甲酰胺中以碳酸钾为无机碱，反应2～3小时，合成含有不同取代基邻苯氧基苯甲醛；然后在100℃和氮气下，以1,2-二氯乙烷为溶剂、六水合三氯化铁为催化剂、二氯二氰基苯醌为氧化剂，封管反应36-80h，合成得到一取代或二取代呫吨酮化合物；其中，邻氟苯甲醛、含有不同取代基苯酚与碳酸钾的摩尔比为1:1:1.2；1mmol该反应所用N,N-二甲基甲酰胺溶剂量为5ml；不同取代基邻苯氧基苯甲醛、催化剂、氧化剂的摩尔比为1:0.2:1；同样1mmol该反应所用1,2-二氯乙烷溶剂量为5ml； 所述不同取代基邻苯氧基苯甲醛为2-(4-甲氧基苯氧醚)苯甲醛、2-苯氧基苯甲醛、2-（4-甲基苯基）苯甲醛、2-氯-6-苯氧基苯甲醛、2-氯-6-（4-氯苯氧基）苯甲醛、2-氯-6-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛或2-（2，4-二氯苯氧基）苯甲醛。
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