DE2418344A1

DE2418344A1 - Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2418344A1
Application number: DE2418344A
Authority: DE
Inventors: Derek Richard Buckle; Barrie Christian Char Cantello; Susse Horsham; Harry Smith
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1973-04-19
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1974-11-07
Also published as: ES425514A1; PL96047B1; ZA742469B; FR2226177B1; IE39359L; IL44628A; ZM6374A1; AU6805974A; BE813919A; IE39359B1; SU578000A3; GB1432809A; DD111375A5; IN139069B; JPS5035170A; CH593964A5; MW1474A1; NL7405383A; FR2226177A1; CS187414B2

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

" Derivate von 3-Nitrocumarinen enthaltende Arzneimittel, neue 3-Nitrοcumarine und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität: 19. April 1973, Grossbritannien, Nr. 18 876/73

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die für die Hemmung gewisser Antigen-Antikörperreaktionen vorteilhaft sind und daher für die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten, die durch allergische oder immunologische Reaktionen hervorgerufen' werden, wie Asthma oder Heuschnupfen, sowie für die Behandlung von Rhinitis geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner neue 3-Nitrocumarine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, dass bestimmte 3-Nitrocumarine bei Säugetieren gewisse Antigen-Antikörper-Reaktionen, zu hemmen vermögen, Insbesondere scheinen sie die Freisetzung von Zwischenverbindungen, wie Histamin, z.u hemmen, die normalerweise nach Anti-

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gen-Antikörper-Kombinationen freigesetzt werden und ein allergisches Reagieren zu vermitteln scheinen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel mit antiallergischer Wirkung in an Menschen verabreichungsfertiger Form, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-Nitrocumarinen der allgemeinen Formel I

(D

in der R^, R₂, R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Aryl-, Arälkyl- oder heterocyclische Reste sind, wobei auch zwei der Reste R-,, Ro» R, und R^ zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen Ring bilden können, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen, sowie mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Es ist festgestellt worden, dass einige der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen in der Literatur beschrieben sind. Nachstehend sind die bekannten. Verbindungen sowie die Fundstellen aufgeführt :

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4-Hydroxy-3-nitrocumarin ^{3>
5ί 6}' ⁸⁾

1 4-Hydroxy-6-methyl--3-nitrocumarin ' 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin 4-Hydroxy-7-isopropyl-5-methyl-3-nitrocumarin 4-Hydroxy-8-isopropyl-5-methyl-3-nitrocumarin 6-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarin ■7-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarin

2 7~Brom-4-hydroxy-3-nitrocumarin

2 7

4,7-Dihydroxy-3-nitrocumarin ·'

•γ

H,7-Dihydroxy-3,6-dinitrocumarin

4,7-Dihydroxy-3,8-dinitrocumarin '

4,7-Dihydroxy-3,6,8-trinitrocumarin

2 4-Hydroxy-5-methoxy-3-nitrocumarin 4-Hydroxy-6-methoxy-3-nitrocumarin 4-Hydroxy-7-methoxy-3-nitrocumarin ' 4-Hydroxy-7-methoxy-8-methyl-3-nitrocumarin 3»6-Dinitro-4-hydroxycumarin

2 4 7-Acetamido-4-hydroxy~3-nitrocumarin ' *

Literaturstellen :

1. J. Chem. Soc. C. (1971), 218;

2. Proc. Ind. Acad. Sei., Sect A. 67 (1968), 42;

3. J. Amer. Chem. Soc. 67 (1945), 99;

h.' Yakugaku Zassi 86 (1966), 1064 (Chemical Abstracts

(1967), Spalte 104869u);

5v Annalen 643_ (1961), 97;

6. Pharmazie 8 (1953), 221 (CA. 48, 7602g)r

7. Chem. Pharm. Bull. 19· (1971), 1046;

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8. Monatshefte 89 (1958), 787;

9. Monatshefte 89 (1958), 143;

10. Arch. Pharm. 296 (1963), 365;

11. Glas. Hem. Tehndl. Bosne. Hercegovine 16> (1968), 109

(Chemical Abstracts 72, Spalte 43345v);

12. Chemical Abstracts 67, Spalte 43681y.

In der Literatur finden sich jedoch keine Hinweise darauf, dass die vorstehenden Verbindungen eine biologische Wirkung, insbesondere eine antiallergische Wirkung, haben.

Bei den 3-Nitrocumarinen, die in den erfindungsgemässen Arzneimitteln vorhanden sein können, können die Reste R₁, R₂» R3 und R^ beispielsweise Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Methyl-, Äthyl-, n- und Iso-propyl-, n-, see- und tert-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Iso-propoxy-, n-, sec- und tert-Butoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Phenyl-, Benzyl- und ' Pyridylgruppen sein. Ausserdem können die Reste R* und Rp,

R₀ und R, oder R, und R, zusammen mit den benachbarten Kohlen-2 3 3 4

stoffatomen am Benzolring einen Phenyl- oder einen 1,2-Cyclohexenylring bilden, die einen oder mehrere der vorgenannten Substituenten aufweisen können.

Vorzugsweise sind R,- und Rr Wasserstoffatome und Rp und R, jeweils Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxygruppen.

Beispiele geeigneter Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Alkalimetallsalze, insbesondere Kalium- und Na-

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triumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Magnesiumsalze, die Erdmetallsalze, wie die Aluminiumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen oder Aminoverbindungen.

Von den 4-Hydroxy-3-nitrocumarinen existieren verschiedene tautomere Formen :

Gegenstand vorliegender Erfindung sind auch die vorgenannten tautomeren Formen der 4-Hydroxy-3-nitrοcumarine.

• *

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können als feinstverteilte Pulver für die Insufflation, z.B. als Schnupf mittel, oder in Kapseln aus harter Gelatine oder aber in einem sterilen flüssigen Trägermaterial für Injektionen vorliegen. In Form von Sirups, Tabletten, Kapseln oder Pillen können die erfindungsgemässen Arzneimittel oral verabreicht werden. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemässen Arzneimittel in Einzeldosis vor oder in einer Form, aus der sich der Patient eine Einzeldosis entnehmen kann.

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Gegebenenfalls können den erfindungsgemässen Arzneimitteln geringe Mengen einer Verbindung mit Bronchodilatorwirkung, wie Isoprenalin, DL-1-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol, zugegeben werden, um den Hustenreiz bei der Insufflation zu unterdrücken und sofortige Erleichterung während eines asthmatisehen Anfalls zu verschaffen.

Die Effektivdosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von der entsprechenden Verbindung ab; im allgemeinen werden jedoch Mengen von 0,1 bis.100 mg/kg/Tag verabreicht.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Arzneimittel von geschriebenen oder gedruckten Vorschriften für die medizinische Verwendung begleitet, z.B. als antiallergisches Mittel für die Prophylaxe oder die Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder Rhinitis.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue substituierte 4-Hydroxy-3-nitrocumarine der allgemeinen Formel IA

(IA)

in der R,- ein Wasserstoff atom oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Propoxygruppe ist und Rg die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Propoxygruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche·

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Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel IA und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze sind :

6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3~nitrocumarin, 6,7-Di-n-propyl-4~hydroxy-3-nitrocumarin, ö-Methyl-T-äthyl-^hydroxy-^-nitrocumarin, ö-Äthyl-Y-Methyl-A—hydroxy-J-nitrocumarin, 7-Methoxy-4-hydroxv-3-nitröcumarin, 7-Äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 7-n-Propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-n-Propyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7~äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-n-Propyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl~7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin und 6-n-Propyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin.

Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. IA, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4-Hydroxycumarin der allgemeinen Formeln II bzw. HA

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OH

(II)

(HA)

in denen R,,, Rp, R* und R^ einerseits und R- und Rg andererseits die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise nitriert. Diese Nitrierung kann unter Anwendung eines der nachstehenden Nitrierungsmittel durchgeführt werden :

a) Durch die mittels Einwirkung von Arsenoxid auf konzentrierte Salpetersäure entwickelten nitrosen Gase,

b) durch ein Gemisch von konzentrierter Salpetersäure und Essigsäure,

c) durch rauchende Salpetersäure in Chloroform und

d) konzentrierte Salpetersäure.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach beliebigen, aus der Literatur bekannten üblichen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen hergestellt werden. Demzufolge stellt die Reaktion eines geeigneten Phenols mit Malonsäure in Gegenwart von Phosphoroxychlorid plus Zinkchlorid als Kondensationsmittel ein mögliches Herstellungsverfahren dar.

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Bei Anwendung dieses Verfahrens liefern in 2- oder in 4-Stellung substituierte Phenole lediglich eine Cumarinverbindung, doch können in 3-Stellung substituierte Phenole ein Gemisch von zwei möglichen Isomeren ergeben. Diese Isomere können in üblicher Weise unter Anwendung von Standardtechniken, wie fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Ein anderes Verfahren besteht in der Kondensation von o-Hydroxyacetophenonen mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natrium oder Natriumhydrid.

Da die neuen Verbindungen der·allgemeinen Formel HA wertvolle Zwischenprodukte sind, erstreckt sich der Schutz vorliegender Erfindung auch auf diese Verbindungen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

30 ml rauchende Salpetersäure werden innerhalb 2 Stunden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 5,0 g 4-Hydroxycumarin in 500 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 250 ml Wasser gegeben. Nach dem Filtrieren erhält man 4-Hydroxy-3-nitrοcumarin vom Fp. 174 bis 175⁰C

Analyse für CqH₅NO₅ : C H

berechnet: 52,18 % 2,43 % 6,76 % gefunden: 52,00 % 2,38 % 6,62 %

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Beispiel 2

18 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3»03 g 4-Hydroxy-8-methylcumarin (Fp. 231 Ms 235⁰C) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem zweistündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure gegeben. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Hydroxy-8-methyl-3-nitrocumarin vom Fp. 177 bis 179°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₇NO₅: C HN

berechnet: 54,31 % 3,19 % 6,33 % gefunden: 54,12 % 3,35 % 6,10 %

Beispiel 3

15 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 2,50 g 4-Hydroxy-6-methylcumarin (Fp. 261 bis 264°C) in 250 ml Chloro-* form gegeben. Nach weiterem dreistündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitrocuraarin vom Fp. 171 bis 171,5°C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 172 bis 173°C (Zersetzung).

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- 11 - 24183U

Analyse für C₁₀H₇NO₅ : C HN

berechnet: *	54	»P t 7«	3,	19 %	6	,33
gefunden:	54	,60 %	3,	33 %	6	,60

B e i s ρ i e 1 4 '

33 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 5,52 g
6-Äthyl-4-hydroxycumarin (Fp. 216 bis 218⁰C) in 500 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem einstündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml δη-Chlorwasserstoffsäure
versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6-Äthyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 114 bis 115⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) schmilzt die Verbindung bei 117 bis 119⁰C

Analyse für C₁₁H₉NO₅ : C H

berechnet: 56,17 % 3,86 % 5,96 %
gefunden: 55,86 % 3,80 % 5,86 %

•Beispiel 5

26 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,42 g
7,8-Dimethyl-4-hydroxycumarin (Fp. 237 bis 239⁰C) (Zersetzung) in '400 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem zweistündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml 6n-Chlor-

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wasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 186 Ms 190⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₁H₉NO₅ : CH

berechnet: 56,18 % 3>86 % 5,96 %

gefunden: 56,38 % 4,10 % 5,80 %

Beispiel 6

13 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 2,21 g 6,8-Dimethyl-4-hydroxycumarin (Fp. 253 bis 255⁰C) in 200 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem zweistündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 169,5 bis 170⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₁H₉NO₅ ί C H

berechnet: 56,18 % 3,86 % 5,96 % gefunden: 56,22% 3,99% 5,84%

B e .i s ρ i e 1 7

a) 33 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 5,52 g 6,7-Dimethyl-4-hydroxycumarin (Fp. 252 bis 253°C (Zer-

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setzung)) in 500 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem zweistündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml ön-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 200 bis 201⁰C (Zersetzung). Nach dem Umkristallisieren'aus Äthanol schmilzt die .Verbindung bei 203 bis 204°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₁H₉NO₅ : C H

berechnet:	56	,18	%	3_;86 %	5	,96
gefunden:	56	»33	%	4,07 %	5	,95

b) Zu einer Suspension von 4,32 g 6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin in 60 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und nach kurzem Waschen mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das ITatriumsalz des

das oberhalb einer Temperatur von 300⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₁H₈NO₅ITa: C H N Na

berechnet: 51,37% 3,14 96 5,45% 8,94% gefunden: 51,69% 3,26% 5,33% 8,92%

Beispiele

16 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,17 g

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6-Äthyl-4-hydroxy-7-methylcumarin (Fp. 234 bis 237°C) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach weiterem einstündigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 60 ml ön-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6-Äthyl-4-hydroxy-7-methyl-3-nitrocumarin vom Fp. 170 bis 172°C (Zersetzung).

Analyse	für	C₁₂H₁₁NO₅ :	57	C	4	H	N
		berechnet:	58	,83 %	4	,45 %	5,62
		gefunden:	,07 %	,54 %	5,76

Beispiel" 9

a) * 17 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von

90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,46 g 6,7-Diäthyl-4-hydroxycumarin (Fp. 213 bis 216⁰C) in 300 ml Chloroform gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml 6n-Chlorwasser stoff säure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 115 bis 117°C, Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 119 bis 120°C.

Analyse für C₁₃H₁₃NO₅ : C H N

berechnet: 59,31 % 4,98 % 5,32 % gefunden: 59,26 % 5,16 % 5,25 %

b) Zu einer Suspension von 2,90 g 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-

3-nxtrocumarin in 20 ml -Wasser wird verdünnte Natronlauge gege-

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ben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Y/aschen -mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck, erhält man das flatriuinsalz des 6,7-Dimethyl- ^-hvdroxy-^-nitrocumarins.als Monohydrat, das bei 249 bis 251⁰G unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁^H₁

C H N Na

berechnet: 51,49 % 4,65 %, 4,62 % 7,58 % gefunden: 52,08 % 4,65 % 4,83 % 7,81 %

Beispiel 10

18 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,38 g 4-Hydroxy-5,6,7-trimethylcumarin (Fp. 262 bis 264⁰C) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 70 ml 6n-Chlorwassersto ff säure gegeben. Nach dem Filtrieren erhält man 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7-trimethylcumarin vom Fp. 134 bis 137⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₂H₁₁NO₅ : C H N

berechnet: 57,83 % 4,45 % 5,62 % gefunden: 57,92 % 4,57 % 5,65 %

Beispiel 11

15 ml rauchende Salpetersäure, werden im Verlauf von einer Stunde

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bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,0 g 4,7—Dihydroxy-cumarin-monohydrat (Pp. .270 bis 273°C (Zersetzung)} in 150 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,7-Dihydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 253 bis 256⁰C (Zersetzung) .

Analyse für C₉H₅NO₆ : .C H

berechnet:	48	,44 %	2	,26 %	6	,28
gefunden:	47	■7Q Oi , (O JO	2	,44 %	6	,07

Beispiel 12

17 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,13 g 4-Hydroxy-7-methoxycumarin (Fp. 258 bis 260⁰C) (Zersetzung) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 70 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Hydroxy-7-methoxy-3-nitrocumarin vom Fp. 167 bis 168⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₇NO₆ : . CH

berechnet:	50	,64 %	2	,97 %	5	,91
gefunden:	50	,37 %	3	,15 56	5	,60

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Beispiel 13

a) 30 ml rauchende Salpetersäure werden in Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 6,0 g 4-Hydroxy-6-methoxy-cumarin (Γρ. 271 bis 272⁰C (Zersetzung,)) in 500 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren zwei Stunden wird das lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 1oo ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Hydroxy-6-methoxy-3-nitrocumarin vom Fp. 176 bis 177⁰C (Zersetzung).

Analyse	für	C₁₀H₇NO₆ :	50	C	2,	H	5	N
•		berechnet:	50	,64 i»	3,	97 $>	5	,91
		gefunden :	,78 io	18 io	,47

b) Zu einer Suspension von 2,ο g 4-Hydroxy-6-methoxy-3-nitrocumarin in 40 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert I4 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen mit V/asser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 4-Hydroxy-6-methoxy-3-nitrocumarins als Monohydrat, das sich bei 277 bis 278⁰C zersetzt.

Analyse für C₁₀H₆NO₆Na : CH N Na

berechnet: 46,35 $> 2,33 # 5,41 # 8,87 $ gefunden: 46,32 $> 2,44 # 5,50 $ 8,34 ^

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Beispiel 14

10 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 1,63 g 4-Hydroxy-5-methoxycumarin (Fp. 154,5 bis 156⁰C) in 100 ml Chloroform gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 35 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 4-Hydroxy-5-methoxy-3-nitrocumarin vom Fp. 175 bis 177,5°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₇NO₆ : C H

berechnet: 50,64 % 2,97 % 5,91 %

gefunden: 50,54 % 2,97 % 5,63 %

Beispiel 15

25 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 5,0 g 7-Ä'thoxy-4-hydroxycumarin (Fp. 267 bis 268°C) in 500 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren zwei Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml ön-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Um- kristallisieren aus Äthanol erhält man 7-Äthoxy-4-hydroxy-3— nitrocumarin vom Fp. 153 bis 154⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₁H₉NO₆ : C H N

berechnet: 52,59 % 3,61 % 5,58 %

gefunden: * 52,48 # 3,36 % 5,29 36

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Beispiel 16

a) 15 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,0 g 4-Hydroxy-7-n-propoxycumarin (Fp. 216 bis 218⁰C) in 300 ml

Chloroform gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 60 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Hydroxy-3-nitro-7-npropoxycumarin vom Fp. 151 bis 152 C.

Analyse für ^c<j2^Hi1^N06 ^{: C H N}

berechnet: 54,34 % 4,18 % 5,28 % gefunden: 54,38 % 4,28 % 5_r24 %

b) Zu einer Suspension von 1,92 g 4-Hydroxy-3-nitro-7-npropoxycumarin in 20 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und' Waschen mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 4-Hydroxy-3-nitro-7-n-propoxycumarins, das sich bei 212 bis 220⁰C zersetzt.

Beispiel 17

13 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,13 g 6-Benzyloxy-4-hydroxycumarin (Fp. 226 bis 228⁰C) in 200 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird das Lösungs-

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mittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt.. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt. Nach dem Filtrie ren erhält man einen öligen Feststoff, der in Benzol gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne ein gedampft. Man erhält einen gelben Feststoff, der sich bei ,17O⁰C zersetzt. Nach dem Suspendieren dieses Feststoffs in 30 ml Wasser wird die Suspension mit verdünnter Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und dem Trocknen unter vermindertem Liuck erhält man das Natriumsalz des 6-Benzyloxy-4-hydroxy-3-nitrocumarins vom Fp. 262 bis 264⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₁₀NO₆Na : C H N Na

berechnet: 57,32 % 3,01 % 4,18 % 6,86 % gefunden: 57,44% 3,31 % 4,34% 6,86%

und 6_f67ff

Beispiel 18

15 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 3,0 g 4-Hydroxy-7-methoxy-8-methylcumarin (Fp. 261 bis 264°C (Zersetzung)) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 60 ml ön-Chlorwasserstoffsäure . versetzt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Benzol erhält man 4-Hydroxy-7-methoxy-8-methyl-3-nitrocumarin vom Fp. 195 bis 197⁰C (Zersetzung).

409845/1112

Analyse für

berechnet: gefunden:

52,60 % 3,61 % 5,58 % 52,34 % 3,77 % 5,65 %

Beispiel 19·

15 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 2,86 g 6-Äthyl-4-hydroxy-7-methoxycumarin (Fp. 262 bis 265°C. (Zersetzung)) in 250 ml Chloroform gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 60 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6-Äthyl-4-hydroxy_T7~ methoxy-3-nitrοcumarin vom Fp. 193 bis 195°C (Zersetzung).

Analyse für

berechnet: gefunden:

C HN

54,34 % 4,18 % 5,28 % 54,03 % 4,16 % 5,21 %

Beispiel

a) Unter Rühren und Kühlen werden 10,0 g 4-Hydroxycumarin in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Zu dieser Lösung werden gegebenenfalls unter Kühlen mit Eiswasser im Verlauf von 20 Minuten 20 ml rauchende Salpetersäure gegeben. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf 100 g Eiswasser gegossen und eine weitere Stunde stehengelassen. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol erhält man 3,6-Dinitro-4-hydroxy-

409845/1112 .

- 22 cumarin vom Fp. 182 bis 183⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₉H₄N₂O₇ : C H N

"berechnet: 42,87% 1,60% 11,11% gefunden: 43,24% 1,72% 10,81 %

b) Zu einer gerührten Suspension von 5,17 g 3»6-Dinitro-4-hydroxycumarin in 150 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 3,6-Dinitro-4-hydroxycumarins, dessen Schmelzpunkt über 310⁰C liegt.

Analyse für C₉H₃N₂O₇Na : C H N

berechnet: 39,43 % 1,10 % 10,22 % gefunden: 39,28 % 1,26 % 10,17 %

Beispiel 21

a) 13,5 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2,33 g 6-Chlor-4-hydroxycumarin (Fp. 266 bis 268°C) in 200 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren zwei Stunden wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 158 bis 159°C (Zersetzung).

409845/1112

Analyse für C₉H₄NO₅Cl : C H

N Cl

berechnet: 44,74 % 1,67 % 5,80 % 14,68 % gefunden: 44,47% 1,63% 5,72% 15,02%

b) Zu einer gerührten Suspension von. 2,30 g 6-Chlor-4-hydroxy-3-nitrοcumarin in 40 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 6-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarins, dessen Schmelzpunkt oberhalb 300⁰C liegt.

Analyse für C₉H₅NO₅ClNa :

C H N Cl Naberechnet: 41,01% 1,15% 5,31% 13,45% 8,72% gefunden: 40,97 % 1,29 % 5,34 % 12,68 % 8,91 %

Beispiel 22

a) 27 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,5 g 7-Chldr-4-hydroxycumarin (Fp. 251 bis 252⁰C) in 400 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 7-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 174 bis 175⁰C (Zersetzung).

409645/1112

Analyse für CgH^NO₅Cl : C HN Cl

berechnet: 44,74 % 1,67 % 5,80 % 14,68 % gefunden: 44,64 % 1,81 % 5,62 % 14,96 %

b) Zu einer Suspension von 5,1 g 7-Chlor-4-hydroxy-3-nitrocumarin in 60 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem FiI-trieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man-das Natriumsalz des 7-Chlor-4-hydroxy-3-nitrοcumarins, das sich bei 295°C zersetzt.

Analyse für C_QH

C H N Cl Na

berechnet: 41,01 % 1,15 % 5,31 % 13,46 % 8,72 %

gefunden: 40,41 % 1,13% 4,90% 13,64% 9,61 %

Beispiel 23

a) 17'ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,25 6-Brom-4-hydroxycumarin (Fp. 275 bis 277⁰C) in 200 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 6-Brom-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 161 bis 164⁰C (Zersetzung).

409845/1112

Analyse für C₉H₄NO₅Br : C H N Br

"berechnet: 37,79% 1,41 % 4,90% 27,94% gefunden: 37,86 % 1,63 % 5,05 % 27,64 %

b) Zu einer Suspension von 2,80 g"6-Brom-4-hydroxy-3-nitrocumarin in 20 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 6-Brom-4-hydroxy-3-nitrocuraarJj-iS; das sich oberhalb 300⁰C zersetzt.

Analyse für C₉H₃NO₅BrNa : - C H

N Na

berechnet: 35,09 % 0,98 % 4,55 % 7,46 % gefunden: 35,50 % 1,16 % 4,66 % 6,98 %

Beispiel 24

a) 27 ml rauchende Salpetersäure werden im Verlauf von 90 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,18 g 7-Brom-4-hydroxycumarin (Fp. 247,5 bis 248,5⁰C) in 400 ml Chloroform gegeben. Nach weiteren 90 Minuten wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach dem Filtrieren erhält man 7-Brom-4-hydroxy-3-nitrocumarin vom Fp. 155 bis 157°C

Analyse für C₉H₄NO₅Br : C H N Br

berechnet: 37,79% 1,41 % 4,90 % 27,94 % gefunden: - 37,46% 1,45% 4,78% 27,93% 409845/1112

-26- 24T8344 "

b) Zu einer Suspension von 4,3 g 7-Brom-4-hydroxy-3-nitro- -cumarin in 50 ml Wasser wird verdünnte Natronlauge gegeben, bis der pH-Wert der Lösung den Wert 14 erreicht hat. Nach dem Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man das Natriumsalz des 7-Brom-4-hydroxy-3-nitrocumarins vom Fp. 265 bis 267⁰C (Zersetzung).

Beispiel 25-

Durch Zufügen von rauchender Salpetersäure im Verlauf von zwei Stunden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 6,7-Di-n-propyl-4-hydroxycumarin in Chloroform erhält man nach den. in den Beispielen 7 und 9 beschriebenen allgemeinen Verfahren 6,7-Di-n-propyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin in Form, der freien Säure oder des Natriumsalzes.

Entsprechend dem gleichen allgemeinen Verfahren des Beispiels^ 8 erhält man bei- Verwendung von 6-Methyl-7-äthyl-4-hydroxycumarin als Ausgangs substanz 6-Methyl-7-äthyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin.

Entsprechend dem gleichen allgemeinen Verfahren des Beispiels 19 erhält man bei Verwendung von 6-Methyl-7-methoxy-4-hydroxycumarin als Ausgangssubstanz 6-Methyl-7-methoxy-4-hydroxy-r3-nitrocumarin.

Entsprechend dem gleichen allgemeinen Verfahren des Beispiels 19 erhält man bei Verwendung von 6-n-Propyl-7-methoxy-4-hydroxycumarin als Aus gangs subs tanz 6-n-Propyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin.

409845/1112

Entsprechend dem gleichen allgemeinen Verfahren des Beispiels erhält man bei Verwendung der nachstehenden Ausgangsverbindungen

,- 6-Methyl-7-äthoxy~4-hydroxycumarin, • 6-Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxycumarin,

6-n-Propyl-7-äthoxy-4-hydroxycumarin, 6-Methyl-7-n~propoxy-4-hydroxycumarin, 6-Äthyl-7~n-propoxy-4-hydroxycumarin und 6-n-Propyl-7-n-propoxy-4-hydroxycumarin

die nachstehenden Endprodukte :

6-Methyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, ö-n-Propyl^-äthoxy^-hydroxy^-nitrocumarin, 6-Methyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin und 6-n-Propyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin.

Beispiel 26

Einige der nach den vorstehenden Beispielen hergestellten 4-Hydroxycumarine werden im passiven Haut-Anaphylaxie-Test biologisch untersucht. Die Verbindungen werden in-Form ihrer Hatriumsalze entweder bei löslichen Salzen in einer Phosphat-Puffer-Lösung vom pH 7,2 oder bei unlöslichen Salzen in Form einer Suspension in einer einprozentigen Methylcellulose-Lösung verwendet.

409845/1112

a) Nach dem Verfahren von I. Mota, "Immunology" J. 0964), Seite 681, werden in Ratten hitzelabile homocytotrope Antikörper produziert.

Dazu wird männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g intraperitoneal 0,5 ml Bordatella pertussis-

10

Impfstoff, der 4 χ 10 abgetötete Keime je ml enthält, und subcutan 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg Ovalbumin in 2 ml Natriumchloridlösung und 3 ml inkompletten Freunds¹ Adjuvans injiziert. Am 18.Tag wird den Ratten durch Herzpunktur das Blut entnommen. Das Blut wird gesammelt und getrennt; das Serum wird bei -20⁰C gelagert und erst vor Verwendung aufgetaut.

b) Der passive Haut-Anaphylaxie-Test wird nach dem Verfahren von A. Ovary und O.E. Bier, "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 81. (1952), Seite 584, und J. Goose und A.M.J.N. Blair, "Immunology" 1,6 (1969), Seite 769, durchgeführt.

Je 0,1 ml von 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe in 0,9 prozentiger Natriumchloridlösung wird 250 bis 350 g schweren Wistar-Ratten an verschiedenen Stellen des rasierten Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später wird den Tieren i.v. 0,3 ml einer einprozentigen Ovalbuminlösung des Farbstoffs "Pontamin sky blue" in isotoner, mit Phosphat auf pH 7,2 gepufferter Natriumchloridlösung injiziert. Nach 20 Minuten werden die Ratten getötet. Es wird der Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen gemessen.

A098A5/1112

Die Serumverdünnungsreihe wird so angesetzt, dass an der Injektionsstelle bei der höchsten Verdünnung keine Reaktion, "bei der niedrigsten Verdünnung eine maximale Reaktion erfolgt. Im allgemeinen werden 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre- Fähigkeit, den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper-Injektionsstellen zu verkleinern, die bei den Kontrollen keine maximale . Reaktion zeigen, untersucht. Eine bestimmte Zeit vor der intravenösen Ovalbumin-Injektion wird einer Gruppe von 6 Tieren die erfindungsgemässe Verbindung verabreicht, und zwar in den Nacken als-Lösung der Verbindung in isotoner phosphatgepufferter Natriumchloridlösung oder als Suspension in einprozentiger Methylcellulose. Der Durchmesser der blauen Flecken, die sich bei der Testgruppe entwickeln, wird mit dem Durchmesser der Flecken einer Kontrollgruppe von 6 Tieren verglichen, die in gleicher Weise behandelt wurden, jedoch mit Lösungen ohne die erfindungsgemässe Verbindung.

%■Hemmung des passiven Haut-

Anaphylaxie-Test . = 100 · (1 - ·| )

a = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, - die in der Testgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen entstehen, bei denen alle Kontrolltiere keine maximale Reaktion zeigen;

b = die mittlere Summe der Durchmesser der blauen Flecken, die in der Kontrollgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen

409845/1 11 2

entstehen, bei denen alle Tiere keine maximale Reaktion zeigen.

Die zu untersuchende Verbindung wird vorzugsweise in einer Pufferlösung von pH 7,2 gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann verabreicht. Bei Verbindungen, die ein unlösliches Natriumsalz bilden, wird die freie Nitroverbindung mit 2,5n-Natriumhydroxidlösung umgesetzt, das Salz abfiltriert und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Die getrockneten Salze werden dann als Suspension in einprozentiger Methylcellulose verabreicht.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse des passiven Haut-Anaphylaxie-Tests zusammengestellt.

409845/1112

	Struktur	L J)	31	-	Dosis	Zeit	2418344
Bei	KJ V «L* VAXL Vf \^^> *	\/ 0		(mg/kg)	(min.)	fo Hemmung beim
spiel	OH	•		■ ²,5	O	passiven Haut- Anaphylaxie- Test
			2 ' ¹⁰	O	9
		NO	; ²5	. O	. 26
		10O	O	5U
1	I₀	25	30	80
		100	30	13 '
			25

25
100

O
0

30 30

OH .

CSH,

25	0	12
100	0	k&
25	30	18
100	30	37

CH₃CH₂

25	O	61
100	Q	93
25	30	35
100	30	35

409845/1112

Beispiel

Struktur

Dosis

Zeit $> Hemmung beim

· Test

CH,

25	0	70
100	0	91
25 .	30	39
100	30	50

OH '

25	0	•-1
100	0	32
25	30	32
100	30 -	34

ONa

	O	90
100	0	100
25	30	h5
100	30	59

JH

W-^N02	25	O	88
I	100	O	63
οΛο	25	30/	¹ 19
	100	30	17

Beispiel

Struktur

Dosis Zeit $> Hemmung beim (me/Ve) (m±n ) passiven Hautimg/kg; (mm.; _Anaphylaxie-

Test

ONa

\ 25
!100

;^2s

! 100

0 0

60 60

73 lh 38 3k

CH

10	0	22
25	o	58
10	30	37
25	30"	29

25	o	81
80	0	91
25	30	29
80	30	5Ό

	QH	^NO₀	1	".ij-f"".?·-.''·	25	r	0	86
				100		0	96
				25	30	39
		100	30	51
	so/	_r ...... ._._
:.'■-■-:- CH-Ö' ^: - '.· "V .
->■:■■·-·- "-V^⁷

F.T-2K

Beispiel

Struktur Dosis
(mg/kg)

14183U

Zeit # Hemmung beim (min } passiven Haut-{mm.; Anaphylaxie-Test

ONa

60
60

35

11

25	0	US.
^R02 100		73
25	30	2k
0 100	30	3k

• CH

NO₂ 25 25 0
30

0
30

82 36

4JÖ9845/

Beispiel

Struktur

Dosis Zeit ?£ Hemmung beim

fmc/kff) (min ) P^assiven Hautimg/Kg; unin.; _Anaphylaxie-.

Test

0
0

60
60

-1 8

19 22

25	0	78
100	0	57
25	30	32
100	30	38

OH

OH₃CH,

0
0

30
30

hl

76 38

31

20

ONa

NO₂	25	0	13
	100	0	18
	25	60	58
0	100	60	55

Beispiel

- 36 Struktur

Dosis Zeit ^ Hemmung beim

ling/Kg; min.; ._{AnapiiylaxjLe}·.

Test

25	0	-3
100	0	11
25	60	36
100	60	5k

22

25
100

60

12 13 17 39

23

iNa

"^UW2 25	0
100	0
0 25	60
100	60

-30

40

24

2 25	0	9
100	0	54
^} 25	60	21
100	60	28

40ÖÖ45/1t12

Claims

Patentansp rüche

1. Arzneimittel rait antiallergischer Wirkung in beim Menschen verabreichungsfertiger Form, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Derivaten von 3-Nitrocumarinen der allgemeinen Formel I

ft*

(D

in der R^, R«» R-z und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxy- oder Nitrogruppen oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Aryl-, Aralkyloder-heterocyclische Reste sind, wobei auch zwei der Reste R₁, Rp, R., und R^ zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen Ring bilden können, oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen, sowie mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen.Trägerstoffen und/oder Verdünnungsrai ttieln.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Derivaten von 3-Nitrocumarinen der allgemeinen Formel (IA)

409845/1112

(IA)

in der R^ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Pr op oxygrupp e ist land Rg die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Propoxygruppe bedeutet, oder an deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der nachstehenden Verbindungen

6,7-Dimethyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6,7-Diäthyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6,7-Di-n-propyl-4-!-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-äthyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin, e-Äthyl^-methyl^-hydroxy^-nitrocumarin, 7-Methoxy-4-hydroxy-3--nitrocumarin, 7-Äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 7-n-Propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocuInarin_} 6*·Äthyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-n-Propyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Methyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7-äthoxy~4-hydroxy-3-nitrocumarin,

409045/1112

o-n-Propyl^-äthoxy^-hydroxy^-nitrocumarin, 6-Methyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin, 6-Äthyl-7-n-propoxy-4-hydroxy-3~nitrociamarin oder • e-n-Propyl-T-n-propoxy-^-hydroxy-J-nitrocumarin.

oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.

4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an den Natrium- und/oder Kaliumsalzen dieser Derivate von 3-Nitrocumarinen.

5» Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln oder Pulvern vorliegen.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form feiristteiliger Pulver zur Insufflation vorliegen.

7. Arzneimittel nach einem oder mehreren "der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung mit, Bronchodilator-Wirkung.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass sie als Verbindung mit Bronchodilatorwirkung DL-1-(3,4-Dihydroxyphenyi)-2-isopropylamino--äthanol enthält.

9. Arzneimittel nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer sterilen Flüssigkeit für, Injektionszwecke vorliegen.

4098Λ5/1112

10. Derivate von 3-Nitrocumarinen der allgemeinen Formel (IA-)

in der R^ ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-,. n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder die n-Propoxygruppe ist lind Rß die Methyl.-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxygruppe bedeutet, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze.

11. Die Verbindungen

6,7-Di-n-propyl-4-hydroxy-3-nitrocumarin, e-M.ethyl-T-äthyl-^hydroxy-J-nitrocumarin, e-Äthyl-T-methyl-^hydroxy-J-nitrocumarin, y-Methoxy-^hydroxy-J-nitrocumarin, T-Äthoxy-^hydroxy-^-nitrocumarin, 7-n-Propoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin_t e-Methyi-y-methoxy-A-hydroxy-S-nitrocumafin, 6-Äthyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitroc^^marin, 6-n-Propyl-7-methoxy-4-hydroxy-3-nitrocumarin,

6-Methyl-7-Sthoxy-4-hydroxy-3-nitrocumaΓin, . i

6-Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy-3-nitΓocumarin_t I

4ÖS845/1H2

6-nrPropyl-7-äth03£y■*4-hydroxy-3-nitroc^imarin_t ! ö-Methyl^-n-propoxy^-hydroxy^Hiitrocumarin, e-Äthyl-y-n-propoxy-^-hydroxy-S-nitrocuraarin und ÖHi-Propyl^Hfl-propoxy-^-hydroxy-^-nitrocumarin.,

und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

12, Derivate von 3-Nitrocumarinen nach den Ansprüchen 10 oder 11 in Form ihrer Natrium- und/oder Kaliumsalze.

13* Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 3-Nitrocumar inen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIA)

QH

(IIA)

in der Rc und Rg die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, nitriert und gegebenenfalls diese , Nitroverbindungen in das Salz überführt.

14, Verfahren nach Anspruch 13_t dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung unter Anwendung der folgenden Nitrie-

409845/1112

rungsmittel durchführt :

a) Durch Einwirkung von Arsenoxid auf konzentrierte Salpetersäure entwickelte nitroso Gase;

b) Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure und Essigsäure;

c) rauchende Salpetersäure in Chloroform oder

d) konzentrierte Salpetersäure.

15. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung • der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz

(II)

in der R₁, R₂ , R₃ und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten flüssigen Medium löst oder suspendiert, zu der Lösung oder Suspension ein Nitrierungsmittel zugibt, das Reaktionsgemisch extrahiert ί und das erhaltene Nitrierungsprodukt umkristallisiert, das erhaltene Produkt, gegebenenfalls nach Überführung in ein Salz, in Kapseln aus einer geniessbaren Substanz einbringt oder mit wenigstens einem festen pharmakologisch

403845/1112

verträglichen Trägermaterial vermischt und gegebenenfalls zu Pillen oder Tabletten verformt.

• - ■ -

16. Verfahren nach Anspruch 15_t dadurch gekennzeichnet, dass man die Kapseln, Pillen oder Tabletten mit einem Gehalt an 1 bis 500 mg der Derivate von 3-Nitrocümarinen bildet. ·'■■■-

17. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IIA) oder deren Salze ' · .

(HA)

in der Rc und Rg die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen.

18. Die Zwischenprodukte

6,7-Dimethyl-4-hydroxycumarin, 6,7-Diäthyl-4-hydroxycumarin, 6,7-Di-n-propyi-4-hydroxycumarin, 6-Methyl-7-äthyl-4-hydroxycumarin, e-Äthyl-^-methyl-^-hydroxycumarin, 7-Methoxy-4-hydroxycumarin,

7-Äthöxy-4-hydroxycumarin,

7-n-PrOpoxy-4--hydroxycumarin, 6-Methyl-7-methoxy-4-hydroxycumarin, 6-Äthyl~7-methoxy-4-hydroxycumarin, e-n-Propyl^-methoxy-^-hydroxycumarin, ö-Methyl^-äthoxy^-hydroxycumarin, 6-Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxycumarin, 6-n-Propyl-7-äthoxy-4-hydroxycumarin, 6-Methyl-7-n-propoxy-4-hydroxycumarin, 6-Äthyl-7-n-propoxy-4-hydroxycximarin und 6-n-Propyl-7-n-propoxy-4-hydroxycun}arin

sowie deren Salze.

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