DE2244471A1 - Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE £ 4 4 H H / I
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZiK
Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FHANKFURT AM MAIN
TELEFON C0611)
- 287014 GH. ESCHENHEIMER STBASSE 39
8. September 1972 Wd/ki
FISONS LIMITED
Fison House
9 Grosvenor Street
London, England
Neue Chromonverbindunp;
und Verfahren zu deren
Herstellung
Herstellung
309812/1268
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen
.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I
|
• *
f |
Q | -P1 | 1 | R |
0
■ I |
ι | I |
| I | 1- COOH | ||||||
| Y> | Γ I | ||||||
| L I | |||||||
in welcher Q und R, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl sind
(I
und in welcher P zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoff»
atomen im Benzolring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten karbozyklischen oder sauer stoff ha It igen heterozj'klischen
Ring, welcher einen Alkylsubstituenten tragen kann, bildet,
und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch
verwendbaren Derivats von dieser, die
a) die Zyklisierung einer Verbindung der Formel II
II
- 3 09817/1268
in welcher P, Q und R dasselbe wie oben
1 2
und A und A die Gruppenpaare
und A und A die Gruppenpaare
I) -COCH2COCOR" und -OM oder
II) -H und -0-C(COOM)=CH-COOM .
in welchen R" -OH oder eine Gruppe, die zu dieser hydro-
lysierbar ist,
und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet,
darstellen,
und gegebenenfalls das Hydrolysieren der Gruppe R", b) das selektive Hydrolysieren einer Verbindung der Formel III
III
in welcher P, Q und R die oben genannte Bedeutung haben und D eine zu einer-COOH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe bedeutet,
c) die Herstellung einer Verbindung der Eormel Ic
Ic
COOH
309819/19PB
BAD ORIGINAL
oder eines Esters von dieser,
in welcher Q und R die obengenannte Bedeutung haben und
Px zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen im
Benzolring einen sauerstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen
gesättigten heterozyklischen Ring, in welchem das Sauerstoffatom
an den Benzolring angrenzt und der heterozyklische Ring einen Alkyleubstituenten tragen kann, bildet,
durch die Zyklisierung einer Verbindung der Formel IV
IV
COOH . .r :
oder eines Esters von dieser,
in v/elcher Q und R die oben genannte Bedeutung haben und T eine Hydroxygruppe oder eine 2- oder 3-güedrige Alkylenkette,
welche eine anionbildende Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet,
0 I) eine 2- oder 3-gliedrige Kohlenwasserstoffkette, die
eine anionbildende Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet, wenn T eine Hydroxygruppe bedeutet,
oder
II) eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn T eine 2- oder 3-gliedrige
Kohlenwasserstoffkette, die eine anionbildende
Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet,
und gegebenenfalls durch die Umwandlung der Verbindung der
- 5 -309812/1268
Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser umfaßt.
Die Zyklisierung des Verfahrens a)I) kann durch Erhitzen unter basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird die Zyklisierung jedoch in Anwesenheit einer Säure, z.B. Salzsäure, und in einem Lösungsmittel, das unter
den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt. Die Reaktion
kann bei Temperaturen ύοώ. etwa 20 bis 1500C durchgeführt
werden. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise eine Estergruppe.
Die Zyklisierung gemäß Verfahren a)II) kann durch die Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel II mit einem
Zyklisierungsmittel, z.B. einem Dehydratisier.ungsmittel, wie Chlorsulfonsäure , Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure,
durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, und zwar bei Temperaturen zwischen
etwa 0 und 1000C, durchgeführt. Wahlweise kann die Zyklisierung
auch durch die Umwandlung der freien Karboxyl-ßruppen
der Verbindung der Formel II in Acylhalogenidgruppen und die Durchführung einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion
mit den erhaltenen Acylhalogeniden erreicht werden.
Im Verfahren b) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-,
Amid- öder Nitrilgruppe sein, die zu einer -COOH-Gruppe
hydrolysiert v/erden kann. Die Hydrolyse kann mit Hilfe von bekannten Verfahren durchgeführt werden, z.B. unter
leicht basischen Bedingungen , wie unter Verwendung von Natriumkarbonat oder ITatriumbikarbonat, oder unter sauren
Bedingungen, wie unter Verwendung einer Mischung aus wässrigem' Dioxan und Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Essigsäure.
"Die Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen etwa 25 und 1200C, je nachdi
geführt werden.
geführt werden.
1200C, je nachdem, welche Verbindungen verwendet werden, durch-
3098 12/1268
BAD 0BH3WAL.
Im Verfahren c) kann die anionbildende Gruppe ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, sein. Die Reaktion kann
in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Azeton, und vorzugsweise in Anwesenheit eines
Säureakzeptors, z.B. Kaliurakarbonat, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können aus bekannten Ausgangsmaterialien in bekannten Verfahren her- ■<■
gestellt werden.
I!"
Die Verbindungen der Formel I und die dafür verwendeten Zwischenmittel
können nach herkömmlichen Verfahren aus*der Reaktionsmischung isoliert werden.
Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der
Formel I umfassen pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester
und Amide der 2-Karbonsäuregruppe . Geeignete Salze sind
Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium, Kalium und Lithium) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Kalzium oder Magnesium) sowie
Salze mit geeigneten organischen Basen, z.B. Salze mit
niederen Alkylaminen,wie Methylamin oder Äthylamin, mit substituierten
niederen Alkylamincn, z.B. Hydroxy-substituierten Alkylaminen, oder mit einfachen monozyklischen stickstoffhättigen
heterozyklischen Verbindungen, z.B. Piperidin oder I-iorpholin.
Geeignete Ester sind einfache niedere Alkylester und Ester, die von basische Gruppen enthaltenden Alkoholen,z.B.mit der Di-(nieder-Alkyl)aminogruppe
substituierte Alkanole,abgeleitet sind. Es können auch die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser
basischen Ester, z.B. das Hydrochlorid, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verwendbare Derivate
von diesen sind vorteilhafte Arzneimittel,da sie in Tieren
bzw. Menschen eine pharaakologische Wirksamkeit besitzen . Sie
sind insbesondere nützlich, da sie die Freisetzung und/oder V/irkung von pharraakologischen Vermittlern ("mediators") hemmen,
BAD ORIGINAL 309812/12 68
die von der Kombination in vitro bestimmter Arten von Antikörpern
mit bestimmten Antigenen, z.B. der Kombination
reaginischer Antikörper mit bestimmten Antigenen (siehe Beispiel A).herrühren, Sowohl subjektive als auch objektive
Veränderungen, die durch das Einatmen bestimmter Antigene durch sensibilisierte Individuen verursacht werden, werden
durch die vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. Die neuen Verbindungen sind daher für die Anwendung
bei der Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma, geeignet.
Die neuen Verbindungen werden auch zur Behandlung von sogenanntem innerem Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit
gegenüber äußeren Antigenen nachgewiesen werden kann) verwendet. Die neuen Verbindungen sind auch 'bei der Behandlung
anderer Zustände, bei denen Antigen-Antikörper-Reaktionen die Ursache der Krankheit sind, sehr wertvoll, z.B. bei Heufieber
und Nesselfieber.
Bei den oben genannten Anwendungen wird die verabreichte
Dosierung natürlich je nach verwendeter Verbindung,,Verabreichungsform
und gewünschter Behandlung variieren. Im allgemeinen werden Jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erzielt,
wenn die Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,1 bis 50 rag pro kg des Körpergewichts in dem in Beispiel A beschriebenen
Versuch verabreicht werden.,Beim Menschen beträgt·die tägliche
Dosierung zwischen etwa 1 und-3.500 mg, vorzugsweise etwa 5
bis 1.500 mg, insbesondere 10 bis 1.000 mg, die in Einzeldoeen 1 bis 6 mal täglich oder in 1 Dosis mit verzögerter Freisetzung
verabreicht werden kann. So enthalten zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (durch Inhalation oder durch
die Speiseröhre) zwischen etwa 0,17 und 600 mg der mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger vermischten Verbindung.
Erfindungsgemäß wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung
geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder ein ι. ■
- 8 30 98 1?/126 8
pharmazeutlach verwendbares Derivat von dieser in Verbindung
mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel
oder Träger umfaßt. Geeignete Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabletten und Dragees: Laktose,
Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder
Laktose; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete öle oder Wachse; für Inhalationszusammense'tzungen: grobe Laktose.
Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierung εκ,
Stabilisierungs- und Netzmittel, Lösungsmittel, Stißungs-,Farb-
und Geschmacksstoffe enthalten. Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen in Form von Medikamenten mit verzögerter
Freisetzung hergestellt werden. Es werden Zusammensetzungen bevorzugt, die zur Verabreichung durch die Speiseröhre und
zur Freisetzung ihrer Wirkstoffe im Gastrointestinaltrakt vorgesehen sind.
Q und R stehen für Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise bedeutet R Alkyl und Q Wasserstoff . Der Alkylsubstituent in der Gruppe P enthält vorzugsweise
1 bis 6 Kohlenstoffatome. P stellt insbesondere die Gruppen -(CH2J4-, -(CH2)^-O-, -CH2CH(CH5)-O- und
-CH(CH3)CH2-O- dar.
Die Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung
eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung der Formel I gerichtet, das die Behandlung einer Verbindung
der Formel I oder eines anderen Salzes, eines Esters oder Amide von dieser mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten
Salz zur Durchführung einer doppelten Umsetzung umfaßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Wenn
. nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Mengenangaben jeweils um Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente. Die Temperaturen
sind in Grad Celsius angegeben.
- 9 309812/1268
8-Äthyl-zyklohexan(f)chromon--2-karboxyl.3äure ·
a) 2-Äthyl-3-hydroxy-5 , 6;t 718-tetrahydronaphthalin
Eine Mischung aus 120 Teilen Zinkwolle, 12 Teilen Que'cksilber-II-ehlorid,
200 Teilen Wasser und 7 Teilen konzentrierter Salzsäure wurde 10 Minuten lang kräftig geschüttelt.
Dann wurde die Lösung durch Dekantieren entfernt, und denn
zurückgebliebenen amalgamierten Zink wurden 85 Teile
Toluol, 210 Teile konzentrierte Salzsäure, 70 Teile Wasser und 53 Teile 3-Acetyl-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 48 Stunden lang erhitzt und in Abständen von 10 bis 15
Stunden wurden weitere Mengen von 50 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde die
Mischung filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die Schicht aus organischem Lösungsmittel (die das Produkt
enthielt) wurde abgetrennt und die wässrige Schicht
mit Äther extrahiert. Die zusammengegebene nicht-wässrige Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. ITach dem Filtrieren
wurde das Lösungsmittel entfernt und ließ 47,2 Teile des
Rohprodukts eurück (Schmelzpunkt 48 - 520C), das aus
Benzin umkristallisiert reines 3-Äthyl-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalih
(Schmelzpunkt 54 - 55°) ergab.
Analyse t
gefunden: 0 = 81,2 ^, H = 9,2 #
toefechneti C * 81f8 #, H = 9,2 #
- 10 -30981Ϊ/1288
"10" 224H71
b) 2-Aoetoxy-3-äthyl-5.6,7«8-tetrahydronaphthalin
Einer Mischung aus 40 Teilen 3-Äthyl-2-hydroxy-5,6,7f8-tetrahydronaphthalin
und 88 Teilen Essigsäureanhydrid wurde ein Tropfen (0,1 Teil) konzentrierter Schwefelsäure
zugegeben. Die Mischung verdunkelte sich und wurde warm. Nachdem man sie 30 Minuten lang stehen gelassen hatte, wurde
sie weitere 15 Minuten auf'dem Dampfbad erhitzt .Dann wurde
sie gekühlt und in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Der Überschuß an Essigsäureanhydrid wurde
durch vorsichtiges Erhitzen auf dem Dampfbad während 30 Minuten zersetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt
mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und nach dem Abdampfen des Äthers destilliert und ergab 36 Teile 2-Azetoxy-3-äthyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin.Siedepunkt:
156 - 162° bei 8 mra Druck.
Analyse;
gefunden: C = 76,0 #, H= 8,2 %
berechnet: C = 77,0 #, H = 8,3 #
(für C14H18O2)
c) 1-Azetyl-3-äthyl-2-hydroxy-5,6,7 , 8-tetrahydronaphthalin
Eine Mischung aus 10 Teilen 2-Azetoxy~3-äthyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
und 8,5 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde in einem ölbad auf 135° erhitzt, und die
Temperatur wurde 30 Minuten lang unter gelegentlichem
Rühren aufrechterhalten. Die bräunliche Reaktionemasse
wurde mit 90 Teilen Eis und 12 Teilen konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das erhaltene gelbe öl wurde mit Äther
extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und
- 11 309812/1268
liber Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde
das Lösungsmittel entfernt und das zurückbleibende Öl in Äthylazetat aufgelöst und an einer Aluminium oxydsäule
chromatographiert, vrobei Äthylazetat als Elutionsmittel
verwendet wurde. Die Fraktionen, die däe erste eluierte
Produkt enthielten, wurden zusammengegeben und das Lösungs
mittel abgedampft. Das verbleibende Öl kristallisierte, als es stehengelassen wurde, und ergab nach der Umkristal
lisation aus Benzin 1,3 Teile 1_-Azetyl-3-äthyl-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin.
Schmelzpunkt: 30,5 - 32,5°.
Analyse:
gefunden: C = 76,7 #, H= 8,4 96
•berechnet: C = 77,0 $, H = 8,3 $>
(für C14H18O2)
Es wurde später gefunden, daß das Rohprodukt vor der Chromatographie
rein genug war, um in der anschließenden Stufe der Synthese verwendet zu werden.
d) Ä*thyl-8-äthyl-zyklohexan(f )chromon-2-karboxylat
Aus 3,7 Teilen Natrium und 60 Teilen Äthanol wurde eine
Natriumäthylatlösung hergestellt. Dieser Lösung wurde unter Rühren während einer Dauer von 10 Minuten eine
Mischung aus 8,7 Teilen 1-Azetyl-3-äthyl-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthaÜn
und 14- Teilen Diäthyloxalat in 22 Teilen trockenem Äther zugegeben, und das Ganze wurde
langsam unter Rückfluß während einer Dauer von 2 Stunden unter. Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung
mit Essigsäure angesäuert, und es wurde Wasser zugegeben. Der Äther wurde durch schwaches Erhitzen abdestilliert,und
der substituierte Brenztraubensäureester wurde mit Chloro-
- 12' 309812/1268
form extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser,
Natriumbikarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel
entfernt. Der verbleibende substituierte Brenztraubensäureester wurde durch Erhitzen auf dem Dampfbad für
10 Minuten mit 27 Teilen Äthanol und 0,5 Teilen konzentrierter Salzsäure zyklisiert. lach dem Filtrieren der
heißen Lösung kristallisierten 4,8 Teile des gewünschten
Äthyl-8-äthyl-zyklohexan(f)chromon-2-karboxylats aus dem
Filtrat aus. Schmelzpunkt: 136 - 137°.
Analyse:
gefunden: C = 71,7 #, H= 6,9 #
berechnet: C = 72,0 %, H = 6,7 #
(für C18H20O4)
e) B-#thyl-zyklohexan(f)chromon-2-karbonsäure
Eine Mischung aus 1,75 Teilen Äthyl-8-äthyl~zyklohexan(f)-chromon-2-karboxylat
und 1,75 Teilen Natriumbikarbonat in 20 ml Wasser wurde auf Dampf unter Rühren 18 Stunden lang
erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und mit Salzsäure angesäuert und ergab 1,45 Teile der erwünschten 8-Äthyl-ayklohexan(f)chromon-2-karbonsäure.
Schmelzpunkt: 274 - 2760C. Sie wurde aus Äthanol umkristallisiert, um 1,20 Teile des
reinen Produkts zu erhalten.Schmelzpunkt: 275 - 2760C.
Analyse:
Gefunden: C = 70,4 #, H= 6,0 #
berechnet: C = 70,6 #, H « 5ι9 %
(für C16H16O4)
- 13 -30981771268
f) ITatrium-e-ä-bhyl-zylclohexaii^f )chromon~2-kari3ox.ylat
Eine Mischung aus 0,68 !eilen e-ithyl-zyklohexanCf )chromon-2-karbonsäure
und 0,21 Teilen Natriumbikarhonat in 50 !Teilen
Wasser wurde mehrere Minuten lang gerührt, Die Lösung wurde
filtriert und gefriergetroeknet und ergab Katrium-8-äthylzyklohexan
(f } -chrom on-2-karlboxylat *
BeJST)IeI 2
8-lthyl~2' 3 *-dihydropyran/""6,5-f^Jc^o^on-S-Iiarlbonsäure
a) T-Azetoxy-e-äthylchroman
Eine Lösung von 10,8 !Peilen 6-&thyl-7-hydroxyehrOTian und
5,76 Teilen Azetylchlorid in 14,4 Teilen Essigsäure vairde
unter Rückfluß 10 Minuten lang erhitzt. Die Lösung wurde im heißen Zustand in Wasser gegossen und ergah ein gelbes
Öl.
Das Öl wurde in Diäthylcäther extrahiert. Die ätherische
Lösung wurde zweimal mit einer 10 ^igen Natriumhydroxydlösung, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Der Diäthyläther wurde abgedampft und man erhielt 10,75 Teile 7-Azetoxy-6-äthylchroman in Form eines
gelben Öls. Siedepunkt; 172 - 176° bei 15 mm Druck,
"b) 8-Azetyl~6-äthyl--7-hydroxychrQman
Eine Mischung aus 5f0 Teilen 7-Azetoxy-6~äthyl ehr pinan und
4,25 Teilen Aluminiumchl or id wurde 1/2 Stunde; läng* auf
16Q " erhitzt. Eis und konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben und ergaben ein grünes Öl, Das Öl wurde mit Diäthyläther
extrahiert, die ätherische Lösung wurde rait HoIz-
- 14 -
BAD ORIGINAL
kohle behandelt, filtriert und abgedampft und hinterließ
ein öl.
Dieses öl wurde in Leichtpetroleum (Siedebereich 40 600C)
extrahiert. Die Petroleuralöeung wurde mit Holzkohle
behandelt, filtriert und abgedampft und hinterließ 2,9 Teile eines braunen Öls, Dieses braune öl wurde an
einer Aluminiumoxydsäule chroma tographier/t, wobei Leichtpetroleum
(Siedebereich 40 - 60 ) als Elutionsmittel
verwendet wurde. Dae Abdampfen des Lösungsmittels ergab
2,25 Teile S-Azetyl-ö-äthyl-T-hydroxychroman, das aus
wässrigem Äthanol in Form von gelben Kristallnadeln auskristallisierte. Schmelzpunkt: 50°.
Analyse:
Gefunden; C = 71,2 #, . H= 6,98 #
Berechnet: G = 70,09 i, H = 7,32 #
(für C13H16O3)
o) 8-lthyl-2l3l-dihydropyran/""6,5-f_7chromon-2-karbon3äurehemlhydrsiT;
** " ""*~~
Einer gerührten Lösung von ITatriumäthylat in Äthanol, die
aus. 0,95 Teilen Natrium in 15 Teilen Äthanol zubereitet worden war, wurde eine Aufschlämmung aus 2,2 Teilen 8~Azatyl-r6-s
äthyl-7-hydroxychroman und 3,6 Teilen Diäthyloxal^t in
20 Teilen Diäthyläther zugegeben. Die Mischung wurde unter langsamem Rückfluß drei Stunden lang erhitzt, u
Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther und Wasser zugegeben,
und die Viasserschicht wurde abgetrennt und mit verdünn«»
ter Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über
309812/1268
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform
abdestilliert. Man erhielt einen orangefarbenen festen Rückstand. Dieser feste Rückstand v/urde in.kochendem
Ithanol aufgelöst, und es wurden 0,2 Teile konzentrierter
Salzsäure zugegeben.
Beim .Abkühlen kristallisierten 0,65 Teile eines Feststoffes in Form von gelben Kristallnadeln aus. Schmelzpunkt:
245 - 2460C. Dieses Material wurde in wässrigem
Natriumbikarbonat aufgelöst, und 8-Äthyl-2'3'-dihydropyran-/""6,5-f_7chromon-2-karbonsäure
-hemihydrat, wurde nach dem insäuern mit verdünnter Salzsäure in Form eines gelben
Feststoffes ausgefällt. Schmelzpunkt: 256 - 257°.
Analyse:
Gefunden: C = 63,2 #, H = 5,01 %
Berechnet: C= 63,5 ^, H = 5,3 #
(für C15H14O51/2H2O )
d) Natriura-8-äthyl-2 ·3'-dihydropyran-/~6,5-f_7-chroraon-2~
karboxylat
Eine Lösung von 0,5 Teilen 8-Äthyl-2'2T-dihydropyran-/~6,5-f_7-chromon-2-karbonsäure
- hemihydrat, und 0,17 Teilen Natriumbikarbonat in 40 Teilen Wasser wurde gefrierge- ·
trocknet und ergab 0,5 Teile Natrium-B-äthyl-^^'-dihydropyran/"~6,5-f_/-chromon-2-karboxylat.
2-Methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuio/"5,4-f_7( 1 )benzopyran-7~
karbonsäure
- 16 309817/1268
• «
a) Äthyl-G-allyl^-hydroxychromon-2-karboxylat
3,44 Teile Äthyl ^-allyloxychromon-^-karboxylat wurden
1 1/2 Stunden lang in einem Reagensglas bei 200° erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Masse fest und wurde in Diäthyläther
aufgelöst.
Die ätherische Lösung wurde an einer Aluminiumoxydsäule
chromatographiert, unter Verwendung von Diäthyläther als Elutionsraittel. Die D.iäthylät her lösung wurde zu einem kleinen
Volumen könnentriert und ergab 2,5 Teile Äthyl-6-allyl-5-hydroxychromon-2-karboxylat
in Form von gelben Platten. Schmelzpunkt: 99 - 100°.
Analyse;
Gefunden: C = 65,5 #, H = 5,25 ί>
Berechnet: C = 65,69 #, H = 5,15 $>
(für C15H14O5 )
b) Athyl-6-(2-brompropyl)-5--hydroxychroTO-2-karboxylat
Einer Lösung von 3 Teilen Äthyl-6-allyl-5-hydrbxychromon-2-karboxylat
in 250 Teilen trockenem Chloroform wurden 0,3 Teile wasserfreies Eisen-III-chlorid sugegebea.Die Mischung
wurde in einem Eisbad abgekühlt,und gasförmiger Bromwasserstoff
wurde 45 Minuten lang durchgeleitet. Die Lösung wurde dann 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das Chloroform wurde abdestilliert und das zurückbleibende öl an einer Aluminium oxydsäule chromatographiert, unter Verwendung
von Diäthyläther als Elutionemittel. Der Diäthyläther
wurde abgedampft,und man erhielt 1,73 Teile eines
- 17 -309812/1268
"braun-eoa 3?eist,stoff©s,. Di-eser wprSe. ans JL:eiiG:htpe'b?£)leuni: ■··-.
{ Sie :&ebeic eich 40 — !6D°) umkrl;stallisi.ert und ergab) 'Äthjl
artoiöcylat In Itarm von
Prismen» Satimelzpmnfctj 97
" ■
Analyse;
Sekunden; C = -5195 ^ H= 4j51
Bsreßiaie-t2 C = 50,T $3 H = 4,22
{für O15H1
e ) lthyl-2~inet1iyl-9-oxo~9H-2,3-ä
Eine Mischung aus 1,73 Teilen lthyl-6-(2-brompropyl)—
hydroxychromon-2-karboxylat und 3»O Teilen wasserfreiem
Kaliumkarbonat in 100 Teilen trockenem Azeton wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt,- ■ " ' ' '
Der Feststoff " wurde abfiltriert und zweimal mit 20 Teilen
heißem Azeton gewaschen. Die Azetonlösung wurde-mit Holz*
kohle behandelt und filtriert und das Azeton abdestiliiert,
und man erhielt einen braunen festen Rückstand. ■■■-
Dieser Feststoff wurde mit Leichtpetroleum (Siedebereich
40 - 60°) geschüttelt, die überschüssige Flüssigkeit
_ wurde abdekantiert und das unlösliche Ma'terial.' aus ■
Diäthyiather .umkristallisierti^undVman; erhielt O^7f! Teile
lthyl--2-methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofur oßi ^-tj\ ])bei
pyran-7-karboxylat in Form von farblosen KristalInadein.
Schmelzpunkt: 118,- ii20°.: ■;..::-· .·.- : -: "-1^ "
Analyse:
Gefunden: G = G5,2 #, Il ='"5Vi?
Berechnet: G = 65,69 0A1 II = 5,15
. , (für C15H14O5)
BAD ORIGINAL
d) 2-Methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro/5",4-?f_7(1)benzopyrans
7-!carbonsäure - tnonohydrat """ ~~ ' ■■-■■■-■■-
Eine gerührte Suspension aus 0,5 Teilen Äthyl-2-rmetbyl-9-OXO-9H-2,3-dihydrofuro/5",
4-f_7(1 )benzopyran-7-karboxylat in 30 Teilen wässriger Na tr iutnbikarbonat lösung wurde auf
Dampf erhitzt, bis sich die feste Masse ganz, auf gelöst
hatte. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert
und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und man erhielt 0,33 Teile 2-M9thyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro/F,4-f„7(i,)-.
benzopyran-7-karbonsäure - wonohydrat in Form von gelben Kristallnadeln. Schmelzpunkt: 237 - 239°. .
Analyse: , . ......
Gefunden: C = 58,5 ?£, Η = ,4,45 $■■...
Berechnet: 0 = 59,1 $,, H = 4,55 $>
(für C13II10O5.H2O)
e) Natrium-2-methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro/U,4-f_7(1)
pyran-7-karboxylia i; '
Eine Löaung aus Q,33 Teilen 2-Methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydro
furo/B",4-f_7(1 )beni3opyran-7-karboxylat in 30 Teilen wassr
ger Natriumbikarbonatlösung wurde auf Dampf erhitzt, bis
die gesamte feste Masse sich aufgelöst hatte. Die lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ergab 0,33 Teile ^-Methy
9-OXO-9H-2,3-d i hydrof uro/5", 4-fJ{ 1 )benzopyran-7-karbonsäure-raonohydrat
in Form von gelben Kristallnadeln. Schmelzpunkt: 237 - 239°. a
■Analyse: ' ' ■ ■■■■.'·■ .■■■':" '"■ ' ■■■::.:■.■■':■ ■: ■ ■■■ .■■■,
Gefunden: C = 58,5 ^, H = 4,43 c/o
Berechnet: C = 59,1 f>t H = 4,55 j5
(für C13H10O5JI2O )
- 19 -
309817/1 26ß
BAD ORIGINAL
f) Fatrium-2~methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro/"5,4-f__7( 1 )-benzopyran-7-karboxylat
Eine Lösung von 0,33 Teilen 2~Methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro£l},4-fJ7benzopyran-7--karbonsäure-monohydrat
und 0,1 Teilen Natriumbikarbonat in 20 Teilen Wasser wurde ge~
friergetrocknet, und man erhielt 0,34 Teile Natrium-2- .
tnethyl-9-oxo-9H-2,3-dihy drof uro/5,4-f_7( -1 )benzOpyran-7-karboxylat
in Form eines weißen Feststoffes.-
3-Methyl-9-oxo-9H-furo/2,3-f_7(1)benzopyran-7-karbonsäure
Eine Aufschlämmung aus 8,15 Teilen 7-Azetyl-6-hydroxy-3-Tßethylbenzofuran
und 16 Teilen Diäthyloxalat wurde in eine gekühlte Lösung von Natriuraäthylat in Äthanol (zubereitet aus 3,9 Teilen
Natrium und 60 Teilen Äthanol) und 80 Teilen Diäthyläther eingebracht.Die Aufsohlämmung wurde mit 160 Teilen Diäthyläther
gewaschen und die Mischung unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurden Diäthyläther und Wasser zugegeben,
und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde mit Chloroform
extrahiert, der Chloroforraextrakt über Natriumsulfat ge- "
trocknet, filtriert und abgedampft, und man erhielt ein Öl. Dieses Öl wurde unter Rückfluß 10 Minuten lang mit Äthanol
und 0,5 Teilen konzentrierter Salzsäure erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte ein gelber Peststoff aus.
-Dieser Feststoff wurde mit einer kalten, wässrigen Lösung ναα
Natriumbikarbonat geschüttelt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert und in heißem Äthanol aufgelöst, mit Holzkohle
behandelt und filtriert. Beim Abkühlen erhielt man aus
■ - 20 -
309812/1268
~20~ 224U71
der Lösung Äthyl-3-tnethyl-9-oxo-9H-furo/~2,3-f-7(i )benzopyran-7-karboxylat
in Form von gelben Kristallen. Schmelzpunkt: 176 - 178°.
Analyse:
Gefunden: C = 65,80 #, H = 4,37 #
Berechnet: C = 66,17 $>, H = 4,44 i»
(für C15H12O5)
Der wässrige Natriumbikarbonatextrakt wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert . Man erhielt 2,57 Teile 3-Methyl-9-oxo-9H-furo/"~2,3-f_7(
1 )benzopyran-7-karbonsäure. Schmelzpunkt:
258 - 259°.
Analyse:
Gefunden: C = 63,10 #, H » 3,52 $
Berechnet: C = 63,94 $>, H « 3,30 ?t
(für C13II8O5)
Gefunden: 244,10
Berechnet: 244,19
(für C15H8O5)
Berechnet: 244,19
(für C15H8O5)
Eine Mischung aus 1,0 Teilen 3-Methyl-9-oxo-9H-furo/~"2,3-f_7-(1)benzopyran-7-karbonsäure
und 0,345 Teilen Natriumbikarbonat wurde in 30 Teilen V/asser aufgelöst. Die Lösung wurde
mit Holzkohle behandelt, filtriert und gefriergetrocknet,
und man erhielt 0,81 Teile Natrium-3-methyl-9-oxo-9H-furo-Z~2,3-f_7(1)benzopyran-7-karboxylat
in Form eines weißen Pulvern,
- 21 -309817/1268
Beispiel 5
8-Äthyl-zyklohexan/~f_7chromon-2-karbonsäure.
8-Äthyl-zyklohexan/~f_7chromon-2-karbonsäure.
Zu 3,5 Teilen 3-Äthyl-2-hydroxy-5,6,7,8--tetrahydronaphthalin
(wie in Beispiel 1 a) zubereitet) in Dioxan (25 Teilen) wurden
3,1 Teile Dimethylester von Azetylendikarbonsäure, gefolgt von 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, zugegeben. Die
Mischung wurde 20 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann
abgekühlt und mit 13 Teilen 25 $iger wässriger ITatriumhydroxydlösung
behandelt und 90 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ither extrahiert, um das
Dioxan zu entfernen, und mit 5n-Schwefel säure angesäuert.
Die Mischung wurde nochmals mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden gewaschen, getrocknet und der Äther entfernt,
und man erhielt (3.-Ä"thyl-5»6,7,8-tetrahydronaphth-2-oxy)fumarsäure.
Dieses Material wurde langsam zu 8,75 Teilen Chlorsulfonsäure (pro Teil der Naphthoxyf umarsäure) zu—
gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang stehengelassen, und dann wurde das gleiche Volumen an konzentrierter Schwefelsäure
zugegeben. Nachdem die Mischung gut gemischt worden war, wurde sie 5 Minuten lang auf 50° erhitzt, abgekühlt und langsam
auf Eis gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man.
erhielt 0,4 Teile 8-Äthyl-zyklohexan/""f__7chromon-2-karbonsäure.
Schmelzpunkt; 275 - 276°.
Das nachstehend beschriebene Verfahren kann angewandt werden,
uta festzustellen, mit welchem Erfolg eine Verbindung das Wirksamwerden der pharmakologischen Vermittler von Anaphylaxie
hemmt. · ■ - '
- 22 -
309812/1268
In diesem Versuch wird die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung der passiven anaphylaktischen Hautreaktion bei Ratten
ermittelt. Es wurde gefunden, daß diese Versuche verläßliche qualitative Hinweise auf die Fähigkeit der getesteten Verbindungen
in bezug auf ihre Hemmwirkung gegen Antikörper-Antigenreaktionen beim Menschen gibt.
In diesem Versuch werden von Charles River Prankreich/Pisons
gezüchtete Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von etwa 100 bis 150 g in wöchentlichen Abständen subkutan mit 1N. brasiliensis1-Larven infiziert, und zwar in von
etwa 2000 Larven bis etwa 12 000 Larven pro Tier zunehmenden Dosen, um eine Infektion zu erreichen. Nach 8 Wochen wird den
Ratten durch Herzpunktur Blut entnommen und pro Tier etwa 15 - 20 ml Blut gesammelt. Die Blutproben werden dann bei
3500 UpM 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom
Blutplasma zu trennen. Das Serum wird gesammelt und benutzt, um ein 1N. brasiliensis'-Antikörper enthaltendes Serum herzustellen.
Ein Sensibilisierungsversuch wird durchgeführt, um die Mindestserummenge festzustellen, die benötigt wird, um bei
Versuchstieren in dem unten beschriebenen Versuch Hautflecken von 2 pm Durchmesser hervorzurufen. Es wurde gefunden, daß bei
Batten mit einem Körpergewicht von etwa 100 - 130 g eine
optimale Sensibilisierung erreicht wurde', wenn ein mit acht Teilen an physiologischer Salzlösung verdünntes Serum verwendet
wurde. Diese verdünnte Lösung wird Antikörperserum A genannt.
Das auf die Antikörper des Serums A reagierende Antigen wird hergestellt, indem N. brasiliensis-Würmer aus den Eingeweiien
der befallenen Ratten entfernt, das Homogenat zentrifugiert und die darüberstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit
wird mit einer Salzlösung verdünnt, wobei man einen troteingehalt von 1 mg/ml erhielt. Diese Lösung wird Lösung B
genannt. ' ·
Von Charles River Prankreich/Pisons gezüchtete Ratten mit einem Körpergewicht zwischen etwa 100 und 130 g werden durch intradermale
Injektionen von 0,1 ml des Serums A in die rechte Planke eensibilisiert. Man läßt die Sensibilisierung sich 24 Stunden
309812/1268
* . ■ - 23 -
lang entwickeln, dann wird den Ratten 1. ml pro ,10ü g Körpergewicht
einer Mischung von Lösung B (0,25 ml), Evans Blaufarb-· stofflösung (0,25 ml) und der Lösung der zu untersuchenden
Verbindung (0,5 ml mit unterschiedlichen Prozentsätzen an Wirkstoffen)
intravenös injiziert. Unlösliche Verbindungen werden als einzelne intraperitoneale Injektionen 5 Minuten vor der
intravenösen Verabreichung der Lösung B und dem Evans •Blaufarbstoff verabreicht."Je fünf Ratten-wird jeweils die gleiche Menge
an aktivem Wirkstoff mit der zu untersuchenden Lösung injiziert. Fünf Ratten werden in jedem Versuch als Vergleichstiere verwendet.
Die Dosierungen der Versuchsverbindungen sind so gewählt, daß man eine Reihe von Hemmwerten erhält. '
Dreißig Minuten nach der Injektion der Lösung B werden die Ratten getötet und die Haut entfernt und umgedreht. Die Intensität der
anaphylaktischen Reaktion wird durch einen Vergleich der
Größe der charakteristischen blauen Stellen ("weal")» die durch
den sich von der Sensibilisierungsstelle ausbreitenden Evans Blaufarbstoff hervorgerufen werden, mit der Größe der Stellen
bei den Vergleichstieren bestimmt. Die Größe der Stellen wird in Gruppen von 0 (keine entdeckten Stellen, d.h. 100 $ Hemmung)
bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Stellen, d.h. keine Hemmung) eingeteilt', und der Prozentsatz der Hemmung bei jeder
Dosierung wie folgt berechnet: . '
j, af _ (Ergebnis Vergleichsgruppe - Ergebnis behandelte
Hemmung 70 - G.) X 100
Ergebnis Vergleichsgruppe
Die Hemmung in fo der verschiedenen Dosierungen wird für jede
Verbindung graphisch dargestellt. Anhand dieser graphischen Darstellungen kann .die jeweils für eine 50-?S-ige Hemmung der
allergischen Reaktion (ID™) benötigte Dosis ermittelt werden.
In der oben beschriebenen Y/eise werden die Werte für die Verbindungen
auch bei intestinalerr_Verabreichung und Verabreichung
über den Magen ermittelt.
3 0 9-8 1 ?/ 1 2 6 β
Claims (9)
- Pa tentansprüche■" \ : R ■. ■' '""■■''"■ "'■'■■■ ■'in welcher Q und R, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Alkyl sindund in welcher P zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen im Benzolring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten karbozyklischen oder sauerstoffhaltigen heterozyklischen Ring, welcher einen Alkylsubstituenten tragen kann, bildet,oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivats von dieser, dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufe(n) umfaßt:a) die Zyklisierung einer Verbindung der Formel IIin welcher P, Q und R dasselbe wie oben1 2
und A und A die GruppenpaareI) -COCH2COCOR" und -OM oderII) -H und -0-C(COOM)=CH-COOM,in we 1 dien R" -OH oder eine Gruppe, die zu dieser- 25 -309812/126822Λ4471hydrolysierbar ist,und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet,darstellen,und gegebenenfalls das Hydrolysieren der Gruppe R", b) das selektive Hydrolysieren einer Yerbindung der Formel IIIIIIin welcher P, Q und R die oben genannte Bedeutung haben und B eine zu einer -COOH~Gruppe hydrolysierbare Gruppe bedeutet,c) die Herstellung einer Verbindung der Formel IcIc COOH . ■·■;-■■·■;oder eines Ester© von dieser,in welcher Q und R die oben genannte Bedeutung haben und Px zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen im Behzolring einen sauerstoffhaltigen, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterozyklischen Ring, in welchem das Sauerstoffatom an den Benzolring angrenzt und- 26 -30981271268der heterozyklische Ring einen Alkylsubstituenten trage kann, bildet,durch die Zyklisierung einer Verbindung der Formel IVIV COCH ..-. ΐ.·.:.oder eines Esters von dieser,in welcher Q und R die oben genannte Bedeutung haben und T eine Hydroxygruppe oder eine 2- oder 3-gliedrige Alkylenkette, welche eine anionbildende Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet; G I) eine 2- oder 3-gliedrige Kohlenwasserstoffkette, die eine anionbildende Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet, wenn T eine Hydroxygruppe bedeutet, oderII) eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn T eine 2- oder 3-gliedrige Kohlenwasserstoffkette, die eine enionbildende Gruppe und wahlweise auch eine Alkylgruppe trägt, bedeutet,und gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung in Stufe a)I) in Anwesenheit einer Säure und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt wird.- 27 -309812/1268
- 3. Verfahren nach Anspruch 1i dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung in Stufe a)II) in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Stufe a)II) durch die Umwandlung der freien Karboxyl-Gruppen der Verbindung der Formel II in Aeylhalogenidgruppen und die Durchführung einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion mit den erhaltenen Acylhalogeniden durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe b) D eine Ester-, Säurehalogen id-, Amid- oder Nitrilgruppe bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c) die anipnbildende Gruppe ein Halogen ist und die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß Q und R entweder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und daß P -(CH2).-, -(CH2)^-O-, -CH2CH(CH5)-O-, -CH(CH3)CH2-O- bedeutet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1^ dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes der Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel I, ein anderes Salz oder ein Ester oder Amid von dieser mit einer geeigneten Base oder einem zur Durchführung einer doppelten Umsetzung geeigneten Salz behandelt wird.- 28 -309817/1268- 28
- 9. Verbindung der Formel I22U471in welcher Q, R und P dieselbe Bedeutung wie oben haben, oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser.Ί0. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß Q und R entweder Wasserstoff oder Alkyl mit etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.11. Verbindung nach Anspruch 9 - 10» dadurch gekennzeichnettdaß P-(GH2).-, -(CH2)5-O-, -CH2CH(CH5)-O- oder CH(CH5)CH2-0-bedeutet.12. Verbindung nach Anspruch 9 — 11» dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl und Q Wasserstoff bedeutet.t3. 8-lthyl-zyklohexan(f)chromon-2-karbonsäure.14. 8-Ä*thyl-2 ' 3 '-dihydropyran/"~6,5-f_7chromon-2-karbonsäure.15. 2-Methyl-9-oxo-9H-2,3-dihydrofuro/~5,4-f_7(1)benzopyran-7-karbonsäure.16. 3-Methyl-9-oxo-9H-furo/~*2, 3-f_7(1 )benzopyran-7-karbonsäure. Ϊ7. 8-Äthyl-zyklohexan(f)chrotnon-2-karbonsäure.- 29 -30981?/1?pp_2g_ 224U7118. Verbindung nach Anspruch 9 - 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes vorliegt.19. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daJ3 sie eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat von dieser als aktiven Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,17 bis 600 rag des aktiven Wirkstoffs in Form von Dosierungseinheiten umfaßt.21. Verbindung der Formel II, III oder IV nach Anspruch 1.Der Patentanwalt309812/1268ORfGlNAl, INSPECTED
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Legal Events
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