DE2826849A1

DE2826849A1 - Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl- 3-substituierte-6h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2826849A1
Application number: DE19782826849
Authority: DE
Inventors: Michael Ross Johnson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-06-17
Filing date: 1978-06-19
Publication date: 1978-12-21
Also published as: JPS549274A; US4232018A; JPS5513270A; FR2394541A1; GB2000131B; US4133819A; LU79824A1; GB2000131A; NL7806509A; GB2004553B; BE868173A; FR2394541B1; GB2004553A

Description

Hexahydro-1-h.ydroxy-9-h.ydroxymetliyl-3-substituierte-6H-dibenzo[b,d]pyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft bestimmte 6a,7,8,9»10,10a-Hexah.ydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituierte-6H-dibenzofb ,d/ pyrane und Derivate hiervon, welche als ZITS-Mittel, insbesondere als Analgetika und Tranquillizer bei Säugetieren und Menschen brauchbar sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie zu ihrer Herstellung verwendete Zwischenprodukte.

Die Suche nach neuen und verbesserten Analgetika konzentrierte sich in den letzten vergangenen Jahren auf Verbindungen vom Cannabinoltyp. Eine große Anzahl von Derivaten solcher Verbindungen und eine Modifizierung des Dibenzo £b,dj pyrangrundringsystems, das solchen Verbindungen zueigen ist, sind in der Literatur beschrieben worden. Mehrere Übersichtsartikel sind erschienen, welche ausführliche Bibliographien hinsichtlich, der Synthese, Struktur und der biologischen Eigenschaften der natürlich vorkommenden Dibenzofb,dj pyrane als auch von Derivaten und Modifizierungen hiervon enthalten. Von besonderem Interesse sind die folgenden Übersichtsartikel:

E. Mechoulam, Herausgeber, "Marijuana", Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, Mew York, JSI.Y. (1973), Mechoulam et al., Chemical Reviews, 76, (1976) 75-112. Zusätzlich zu diesen Übersichtsartikeln aus der chemischen Literatur sind ziemlich zusammenfassende Übersichten in den US-Patentschriften 3 886 184 und 3 968 125 enthalten. Trotz der großen Anzahl von solchen in der Literatur beschriebenen Verbindungen wird die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln fortgeführt, was auf das Fehlen eines zur Kontrolle von

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breiten Schmerzspektren geeigneten und mit einem Minimum von JUebeneffekten begleiteten Mittel hinweist.

In der US-Patentschrift 3 968 125 ist eine Reihe von 6^7,8, 9,10 ,lOa-Hexahydro-i-hydroxy-J-alkyl-eH-dibenzorbjdjpyran-9-olen beschrieben, welche als hypotensive Mittel, als psychotrope Wirkstoffe, insbesondere als Antimittel gegen Angstzustände und/oder als Antidepressionswirkstoffe, sowie als sedierende und/oder analgetische Wirkstoffe brauchbar sind.

Mechoulam (Herausgeber) "Marijuana", Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, New York, IT.Y. (1973) beschreibt auf Seite 58 6a,7,8,10a-Tetrahydro-1 -hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-9-hydroxymethyl-6H-dibenzofb,d]pyran und öa^jlOjiOa-Tetrahydro-i-hydroxy-3-alkyl-6 ₅ 6-dimethyl-9-hydroxymethyl-6H-dibenzo /b, dj pyran, Vielehe Metaboliten der entsprechenden Tetrahydrocannabinole mit einem Methylrest in der 9-Stellung sind.

Zusätzlich zu dem Problem einer Suchtgefahrdung besitzen Opiatanalgetika eine beschränkte Anwendung bei der Behandlung von chronischen Schmer ζ zuständen wie bei Krebserkrankungen, da eine Toleranz gegenüber der analgetischen Aktivität bei wiederholter Applikation dieser Wirkstoffe entwickelt wird. Ob*rohl die potenten 9-Hydroxy-dibenzo£b,dJpyrananalgetika einen therapeutischen Fortschritt darstellen, weil sie nicht-narkotische Wirkstoffe sind, wurde gefunden, daß sich eine rasche Toleranz gegenüber ihrer analgetischen Wirkung entwickelt, wodurch die Verwendung dieser Mittel bei chronischen Schmerzzuständen vermindert wird, bei denen eine wiederholte Dosierung über lange Zeitspannen erforderlich ist, uc eine fortwährende Aufhebung des Schmerzes zu erreichen.

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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte 6a, 7,8,9,10,1Oa-Hexahydr o-1 -hydr oxy-9-hydr oxymethyl-3-substituierte-6H-dibenzo["b,d] pyrane und Derivate hiervon welche die im folgenden angegebene IOrmel I besitzen, als ZITS-Mittel, d.h. auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel, und insbesondere als Analgetika und Tranquillizer wirksam sind, wobei sie nicht-narkotisch sind und keine Suchtgefahrdung mit sich bringen. Zusätzlich zeigen sie eine signifikant geringere Toleranz gegenüber der analgetischen Aktivität dieser Verbindungen als beispielsweise Verbindungen, in welchen die 9-Stellung einen Hydroxyrest anstelle des Hydroxymethylrestes trägt, so daß sie besonders vorteilhaft bei der Behandlung von chronischen Schmerzzuständen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende Formel I

(D

worin bedeuten:

E ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen;

E^ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Rest -00-(CI^) -Iffi^Hc» worin ρ = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste R^, und R₁-einzeln ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist oder die Reste R₂, und R₁- zusammengenommen mit dem Stickstof fat on, an welches sie gebunden sind,

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einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorestes, der von 1 "bis 4- Kohlenstoff atome in der Alkylgruppe aufweist, bilden;

jeder der Reste R₂ und R, ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;

Z einen der folgenden Reste:

(a) einen Alkylenrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoffatomen; oder Ob) den Rest -(alk^^-O-Calkg)^-, worin jeder der Reste (alk^) und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^j) plus CaIk₂) nicht größer als 10 ist, und jeder der Indices m und η den Wert 0 oder 1 besitzt, und W ein V/asser stoff atom, einen Pyridylrest oder den Rest worin \L· ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ghloratom ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R^ der Rest -GO-(CH₂) -HE^Ec und/oder W ein Pyridylrest ist.

Weiterhin umfaßt die Erfindung verschiedene Derivate dieser Verbindungen, welche als Dosierungsformen und Zwischenprodukte hierfür brauchbar sind. Zu solchen Derivaten gehören die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Typische Vertreter solcher Salze sind Salze von Mineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hitrat, Phosphat, Salze organischer Säuren wie das Gitrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat,- Glycolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naph.th.oat, Pamoat, Salicyl at, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.

Verbindungen der Formel I enthalten asymmetrische Zentren in der 6a- und/oder lOa-Stellung. Zusätzlich können weitere asymmetrische Zentren in dem Substituenten der 3-Stellung

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(-Z-V), und in den 5-» 6- und 9-Stellungen vorliegen. Diastereomere mit der 9ß-Konfiguration sind im allgemeinen gegenüber den oi-Isomeren "begünstigt wegen der größeren (quantitativ) biologischen Aktivität. Aus dem gleichen Grund sind die trans-(6a,10a)-Diastereomeren im allgemeinen gegenüber den eis-(6a,10a)-Diastereomeren begünstigt. Unter den Enantiomeren einer vorgegebenen Verbindung ist im allgemeinen ein Enantiomeres gegenüber dem anderen Enantiomeren und dem Racenat \iregen seiner größeren Aktivität bevorzugt. Das bevorzugte Enantiomere wird nach im folgenden noch beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt. Aus Gründen der Einfachheit stellt die zuvor eingegebene Formel die racemischen Verbindungen dar. Jedoch soll die oben angegebene Formel generisch für die racemischen Modifikationen der Verbindungen gemäß der Erfindung sein und diese umfassen, ferner die diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren hiervon. Die Brauchbarkeit der racemischen Gemische, der diastereomeren Genische wie auch der reinen Enantioneren und Diastereomeren wird aufgrund der im folgenden beschriebenen, biologischen Untersuchungen bestimmt.

Weiterhin umfaßt die Erfindung verschiedene Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Die Zwischenprodukte besitzen die folgende Formel:

OH

Z-W

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worin R₂, R* ^uru3· Z die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und W ein Pyridylrest oder der Rest -(Cj)-^ » worin W,, ein Wasserstoff-, lluor- oder Chloraton bedeutet, ist; sowie die pharmazeutisch, annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R_x, der Rest -00-(CII₂) -HR^R,- und/oder W ein Pyridylrest ist.

Asymmetrische Zentren können in Verbindungen der Formel II in allen zuvor unter Bezugnahme auf die Cornel I angegebenen Stellungen, selbstverständlich mit Ausnahme in der 9-Stellung vorliegen.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche, worin die Hydroxymethylgruppe in der 9-3tellung die B-Konfiguration aufweist. Solche Verbindungen besitzen eine größere Potenz und Wirksamkeit als die entsprechenden (Χ,-Verbindungen. Von besonderen Interesse sind Verbindungen der Formel I, worin die verschiedenen, variablen Reste die in der folgenden Tabelle ~ angegebene Bedeutung besitzen:

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TABEELE A

R, . R₂ R₃ Z πν η W

H, cocH, η, coal., n, CtL n, ch„ Alkylen mit - - H

e> 4-9 Kohlen

⁰ ■ stoffatonen

S "' ^COCU3 ^H» ^C0CH3 ^H· ^CII3 ^H' ^CÜ3 Alkylen mit - - ^C ₆ ^H ₅

^ "4-6" Kohlen- pyridyl

-^s. stoff at omen

CX H, COCIl.. H, COCU- H, CIl, H, CH- (alk,) -O- O 1 H, C,H

OO ND CD CX3

Besonders bevorzugt wegen ihrer größeren Potenz sind solche Verbindungen der Formel I von Tabelle A, worin die variablen Beste die in der folgenden Tabelle B gezeigte Bedeutung besitzen:

	^Rl	^R2	^R3	ΤΑΒΕΕΠΕ B	(CH₂)₅	m	η	W	H
R	H	CH₃	CH₃)	Z	C(CH₃)₂(CH₂)₆	-	-	H
H		H	CH₃J	CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂)₅	-	-	H
		H	CH₃)	CH(CH₃)(CH₂)₃	-	-	^C6^H5
	H	CH₃	CH₃	-0-CH(CH₃)(CH₂)3	-	-	^C6^H5
H	H	CH₃	GH,	-0-CH(CH₃)(CH₂)₅	O	1	H
H	H	CH₃	CH₃	-0-CH(CH₃)(CH₂)₃	O	1	^C6^H5
H	H	H	CH		O	1
H

Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einfacher Weise aus den entsprechenden 9-Oxoverbindungen der folgenden Formel III

(III)

worin R, R^₁ ß^, Z und W dJe zuvor angegebene Bedeutung besitzen, über die Wittig-reaktion mit Hethylentriphenylphosphoran oder einem anderen geeigneten Methylid hergestellt werden. Die übliche Verfahrensweise umfaßt die Bildung des Wittig-reagens, d.h. des Methylids in situ und unmittelbar in Anschluß an die Bildung

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des Methylids die Reaktion hiervon mit der entsprechenden 9-Oxoverbindung. Eine geeignete Arbeitskreise zur Bildung des Methylids umfaßt die Reaktion von Natriumhydrid mit Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 5O°C-8O°G, üblicherweise bis die.Entwicklung von Wasserstoff aufhört, und die anschließende Umsetzung der entsprechenden Lösung des Methylsulfinylcarbanions mit beispielsweise Methyltriphenylphosphoniumbromid bei einer Temperatur von etwa 10⁰G bis etwa 80⁰C. Zu der so gebildeten Lösung des Ylids wird dann die entsprechende, geeignete 9-0xoverbindung hinzugesetzt, und das Gemisch wird bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur bis 80⁰G gerührt. Die auf diese Weise hergestellte 9-Hethylenverbindung wird nach bekannten Arbeitsweisen isoliert. Fahrenholtz beschreibt in der US-Patentschrift 3 636 058 die Herstellung von mehreren 6a,7,8,9,10,10 a-Hexahydr o-1 -hydr oxy-3-alkyl-6, e-dimetl^l-gmethylen-6H-dibenzof b, dj pyranen.

Andere Methoden zur Bildung des Methylids sind selbstverständlich bekannt und können statt der zuvor beschriebenen Verfahrensweise angewandt v/erden. T7/pische Arbeitsweisen wurden von Maercker, Organic Reactions, 1^, (1965) 270 beschrieben.

In Verbindungen mit der Formel III kann der Hydro^rcest in der 1-Stellung gegebenenfalls geschützt v/erden, beispielsweise durch Umwandlung in ein Alkanoyl oxy derivat. Andere Schutzgruppen können selbstverständlich auch angewandt werden. Der Hydroxylrest kann zu ilthern wie z.B. Tetrahydropyranyläthern, umgewandelt werden. Jedoch ist der Schutz des Ilydroxyrestes nicht absolut erforderlich, falls ausreichend Base zur Umwandlung des Hydroxyrestes zu einen Alkoxid vorhanden ist.

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Die 9-Methylenverbindungen werden dann zu entsprechenden Hydroxymethylderivaten durch Hydroborierung-Oxidation umgewandelt. Eine geeignete Arbeitsweise und eine bevorzugte Arbeitsweise für die Hydroborierungsstufe umfaßt die Umsetzung der ^Methylenverbindung mit Boran in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa -10⁰O bis etwa Zimmertemperatur. Die Temperatur ist nicht kritisch. Jedoch ergeben Temperaturen innerhalb des zuvor angegebenen Bereiches zufriedenstellende Ausbeuten. Die Reaktion wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) durchgeführt. Das Boran wird ge eignet erx-reise als Boran-Tetrahydrofuran-konplex wegen seiner Zugänglichkeit und Stabilität eingesetzt. Ds.s Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern es wird direkt zu der gewünschten Ilydroxymetiiylverbindung oxidiert. Eine typische Verfahrensweise umfaßt die Zersetzung des überschüssigen Borans durch Zugabe von l/asser und dann die Zugabe einer geeigneten Base wie i-iatrium3.cetat und üblicherweise eines kleinen Überschusses von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation wird bei Temperaturen von etwa -10⁰O bis etwa. 50⁰G durchgeführt, und das Produkt wird nach bekannten Arbeitsweisen gewonnen.

Bei der Wittig-reaktion kann, wie zuvor 3.ngegeben, der 1-Iiydro~r-rest in geeigneter Weise durch Bildung eines Alkanoylderivates hiervon geschützt werden. Die Wittig-reaktion ergibt die Entfernung dieser Schutzgruppe unter Wiederherstellung des 1-Hydroxyrestes. Es ist nicht erforderlich, den 1-Bydroxyrest für die nachfolgende Behandlung der Hydroborierung-Oxidation erneut zu schützen.

Die erforderlichen 6a, 7,10,10a-Tetrahydro-1 -hydroxy-6,6-RpR-,-3-substituierten-6H-dibenzofb,d]pyran-9(8H)-one sind bekannte Verbindungen, die in der niederländischen Patentanmeldung 7612174, in der US-Patentschrift 3 968 125 und von R. Mechoulam (Herausgeber) , "Marijuana, Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects", Academic Press, ITew York, H.X. C1973), Seiten 4-5, 4-6 und 56 beschrieben sind.

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Ester von Verbindungen.der Formel I, worin R^ ein Alkanoylrest oder der Rest -GO-(CH₂) -WR^Rc ist, können leicht durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit der entsprechenden Alkancarbonsäure oder einer Säure der Formel HOOG-(GH₂) -KR^Rc in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden. Alternativ können sie durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit dem geeigneten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellt werden.

Ester, bei denen jeder der Reste R und R^ verestert ist, werden durch Acylierung entsprechend den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, in denen nur der 9-Hydroxymethylrest acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivates erhalten, wobei die größere Leichtigkeit der Hydrolyse des phenolischen Acylrestes ausgenutzt wird. Die auf diese Heise hergestellten Verbindungen der Formel I, welche eine i-Hjnlro^cy^-acyl-substitution aufweisen, können dann weiter mit verschiedenen Acylierungsmitteln unter Bildung einer zweifach veresterten Verbindung, in welcher die Esterreste in der 1-Stellung und der 9-3tellun3 verschieden sind, acyliert werden.

Die Anwesenheit eines basischen Restes in der Estereinheit (OR,.) der erfindungs gemäß en νβ^ΐηάλΐ^θη ermöglicht die Bildung von Säureadditionssalzen unter Einbeziehung dieses basischen Restes. Wenn die hier beschriebenen, basischen Ester über die Kondensation des entsprechenden, geeigneten Aminosäurehydrochlorids (oder eines anderen Säureadditionssalzes) mit der geeigneten Verbindung der Formel I in Anwesenheit eines Kondensationsmittels hergestellt werden, wird das Hydrochioridsalζ des basischen Esters gebildet» Eine sorgfältige neutralisation ergibt die freie Base» Die Verbindung in Form der freien Base kann dann in andere Säureadditionssalze nach bekannten Arbeitsweisen umgewandelt werden.

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Säureadditionssalze können selbstverständlich, wie dem Fachmann bekannt ist, mit Verbindungen der Formel I gebildet werden, worin der Rest -Z.W einen basischen Rest enthält. Solche Salze Ttferden nach Standardarbeitsweisen hergestellt. Die basischen Esterderivate sind selbstverständlich in der Lage, Mono- oder Di-säureadditionssalze als Folge ihrer zweibasischen Funktionalität zu bilden.

Die analgetischen Eigenschaften der erfindungs gemäß en Verbindungen vjurden ns.ch Tests unter Verwendung von schmerzerzeugenden Reizen bestimmt.

Tests unter Vervrendung von Uärmeschmerz vermittelnden Stimuli

a) Analgetische Untersuchung von Mäusen auf heißer Platte (HP)

Die angewandte Methode vairde nach Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. &0 (1944) 3OO-3O7 modifiziert. Ein kontrollierter Hitzestimulus wird an Fuß der Maus .auf einer Aluminiumplatte mit einer Stärke von 5_S2 min zugeführt. Eine Infrarotreflektor-Heizlampe von 250 Watt wird unter der Unterseite der -"-luminiumplatte angeordnet. Ein Hitzeregulator, der mit ffhemistoren an der Plattenoberfläche verbunden ist, programmiert die Heizlampe, um eine konstante Temperatur von 57°G beizubehalten. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (Durchmesser = 16,5 cn), welcher auf

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der heißen Platte ruht, eingesetzt, und die Zeitnahme wird begonnen, wenn die Pfoten des Tieres die Platte berühren.. Die Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "ruckartigen" Bewegungen einer der beiden hinteren Pfoten oder darauf, ob 10 Sekunden ohne solche Bewegungen verstreichen, beobachtet. Morphin besitzt einen MPE^Q-Wert von 4-5,6 mg/kg (s.c).

b) Analgetischer Test auf ruckartige Bewegungen des Mäuseschwanzes (TI¹)

Der Rest auf ruckartige Bewegung des Schwanzes bei Mäusen wird nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 21=. (1941) 74-79 modifiziert, wobei eine gesteuerte Wärme hoher Intensität dem Schwanz zugeführt wird. Jede Maus wird in einen eng anliegenden Metall zylinder eingesetzt, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hindurchragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verborgenen Heizlampe liegt. Beim Beginn des Testens wird eine Aluminiumplatte über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten kann und sich auf einem Ende des Schwanzes fokussiert. Gleichzeitig wird eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt. Die Latenzzeit einer plötzlichen, ruckartigen Bewegung des Schwanzes wird bestimmte Mäuse ohne Behandlung reagieren üblicherweise innerhalb von 3-4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung untersucht. Morphin besitzt einen ΜΡΕ,-q-Wert von 3»2-5,6 mg/kg (s.o.).

c) Schwanzeintauchtest (TI)

Diese Methode ist eine Modifizierung der von Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122 (1959) 4J4 entwickelten Behälterarbeitsweise. Männliche Albinomäuse (19-21 g) vom Stamm

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at

Charles River CD-1 wurden ausgewogen und zur Identifizierung markiert. Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Gruppe der Behandlung mit dem Mittel eingesetzt, wobei jedes.Tier als eigene Kontrolle dient· Pur Zwecke der allgemeinen Übersicht werden die neuen Testmittel zuerst in einer Dosis von ^S mg/kg intraperitoneal oder subkutan, welche in einem Volumen von 10 ml/kg zugeführt wird, appliziert. Vor der Behandlung mit dem Mittel und 0,5 und 2 Stunden nach der Applikation des Mittels wird jedes Tier in den Zylinder eingesetzt· Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen, und er ist mit einem runden Hylonpfropf, durch welchen der Schwanz des Tieres hervorragt, verschlossen. Der Zylinder wird in aufrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wird vollständig in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur (56°C) eingetaucht. Der Endpunkt jedes Versuches ist ein energischer Schlag oder ein kräftiges Zucken des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Mittelapplikation weniger kräftig sein. Um eine übermäßige Gewebeschädigung zu vermeiden, wird innerhalb von Ί0 Sekunden der Versuch beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit für das Ansprechen wird in Sekunden mit einer Genauigkeit von 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Eine Kontrolle des Trägers und ein Standard von bekannter Potenz werden gleichzeitig mit Versuchstieren untersucht. Falls die Aktivität einer untersuchten Verbindung nicht auf die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden zurückgekehrt ist, werden die Latenzzeiten für das Ansprechen bei 4- und 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wird zum Zeitpunkt 24 Stunden durchgeführt, falls eine Aktivität am Ende des Testtages immer noch beobachtet wird.

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Test unter Verwendung von chemischen, schmerzverursachenden Stimuli

UnterdruckTrnp!; von durch Phen^lbenzochinonreizmittel induzierten Krämpfen

Gruppen von 5 Carwortli Farms CF-I Mäusen wurden subkutan (SC) oder oral (PO) mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der !Festverbindung vorbehandelt. 12 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wird Jede Gruppe mit einer intraperitonealen Injektion von Pheuylbenzochinon behandelt, einem bekanntermaßen abdominale Kontraktionen hervorrufenden Reizmittel. Die Mäuse werden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels begonnen wird. Die ED^Q-Werte oder ΜΡΕ,-Q-Werte der Mittel zur Vorbehandlung für die Blockierung der Krämpfe werden bestimmt.

Tests unter Anwendung von schmerzverursachten Druckstimuli

Effekt beim Haffner-Schwanzklemmtest (Rattenschwanzklemme, RTC)

Es wird eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55 (1929) 731-732 angewandt, um die Wirkungen der Testverbindungen auf das aggressive Angriff sansprechen zu bestimmen, welches durch einen Zwickreiz des Schwanzes hervorgerufen wird. Männliche Albinoratten (5O-6O g) vom Stamm Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor der Behandlung mit dem Mittel und erneut 0,5, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 6,35 cm Johns Hopkins-Kabelklemme auf die Wurzel des Schwanzes der Ratte geklemmt. Der Endpunkt jedes Versuches ist ein deutliches Angriffs- und Beißverhalten, welches sich gegen den störenden Reiz richtet, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wird. Die Klemme wird in 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff dann noch nicht aufgetreten ist, und die Latenzzeit des Ansprechens wird als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.

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Tests unter Anwendung von schmerzverursachenden, elektrischen Reizen

Zuruckzuck-Spring-Test (EJ) ("fflinch-Jump"-Test)

Eine Modifizierung des Zurückzuck-Spring-Tests von Tenen, Psychopharmacologia, Λ2 (1968) 278-285 wird zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt. Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles River (Sprague-Dawley) CD-Stamm werden verwendet. Vor dem Empfang des Mittels werden die I¹UBe jeder Ratte in eine 20 %ige Glycerin/Salz-lösung eingetaucht· Die Tiere werden dann in eine Kammer eingesetzt und einer Reihe von 1 Sekunde dauernden Schocks an den Füßen, welche mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden zugeführt werden, ausgesetzt. Die Intensitäten sind 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04 mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wird auf Vorhandensein von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft. Einzelne Reihen der zunehmenden Schockintensitäten werden bei jeder Ratte unmittelbar vor und bei 0,5, 2, 4 und 24 Stunden im Anschluß an die Behandlung mit dem Mittel durchgeführt.

Diese Testergetmisse werden als prozentuale, maximal mögliche Wirkung (% MPE) angegeben. Der % MPE-Wert jeder Gruppe wird statistisch mit dem % MPE-Vert des Standards und der Eontrollwerte vor der Mittelapplikation verglichen. Der % MPE-Vert wird wie folgt berechnet:

Testzeit - Kontrollzeit

% MPE = χ 100

Abschaltzeit - Kontrollzeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation, und sie werden

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geeigneterweise in Form von Arzneimitteln oder Zusammensetzungen appliziert. Solche Arzneimittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der je nach gewähltem Applikationsweg und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulen appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke Milchzucker, bestimmte Tonsorten etc. enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit denselben oder äquivalenten Verdünnungsmitteln appliziert werden. Ebenso können sie in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Syrupprodukten und Elixieren appliziert werden, die Geschmacks- und Farbmittel enthalten können. Für die orale Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind Tabletten oder Kapseln, die von etwa 0,01 bis 100 mg enthalten, für die meisten Anwendungen geeignet.

Der JLr st "bestimmt die Dosierung, welche für einen einzelnen Patienten am geeignetsten ist, wobei diese mit dem Alter, den Gericht und den Ansprechen des betreffenden Patienten und den Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche, analytische Dosierung von 0,01 bis 500 ng pro Sag in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen variieren. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, eine Menge von 100 ng pro Tag zu überschreiten. Der bevorzugte Bereich bei der oralen Dosierung beträgt von etwa 0,01 bis etwa 3^0 ng/pro Tag und ein besonders bevorzugter Bereich von etwa 0,10 bis etwr. 50 mg/Tag. Der bevorzugte Bereich, bei der parenteralen Dosierung beträgt von etwa 0,01 bis et^r.-.^T?. 100 ng/Tag und der besonders bevorzugte Bereich von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

dl-6aß,7,1O,1Oafti-Tetrahydro-1-acetoxy-6,6-dimethyl-3-f2-(5-

phenylpentyloxy)] -6H-dibenzo [b, d] pyran-9 (8H) -on

Zu einer Lösung von 4,06 g = 10 mmol dl-6aß,7,10,10a<*-Tetrahydr0-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-3-C 2-(5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzo Eb, d] pyran-9 (8H)-on, aufgelöst bei O⁰C in 15 ml Pyridin, wurden 15 ml (Überschuß) Essigsäureanhydrid zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde bei Eistemperatur 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegossen, mit verdünnter HGl neutralisiert und mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen· Schichten wurden mit Wasser (1 χ 50 ml) und Salzlösung (1 χ 50 ml) gewaschen, über MgSOn getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus Äther/Pentan (1:1) wurden 3,43 g (76 %) Kristalle der in der Überschrift genannten Terbindung mit ϊ¹. 95,5-97⁰O erhalten.

TLG-Sy s tem: Pent an/Äther (1:1); R_f = 0,2

IR (KBr): 2,95 μ (W), 3,40 (M), 5,62 (S), 5,72 (S), 6,12 (S), 6,31 (S), 6,70 (S).

Analyse auf GggH^Oj-:

berechnet: G = 74,64; H = 7,61 % gefunden: G = 74,55; H = 7,59 %

¹H HMR (60 MHz) S ™§_χ (ppm): 7,22 (s, 5H), 6,26 (d, 1H),

6,18 (d, 1H), 4,0-4,5 (m, 1H), 2,22 (s, 3H),

1,48 (s, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,04 (s, 3H), 3,0-3,55

(m, 2H), 2,40-2,80 (m, 2H), 1,42-2,20 (m, 4H).

TLC = Dünnschichtchromatographie
MMR = Kernmagnetische Resonanz

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Beispiel 2

dl-6aß,7,8,9,10,1 Oaot-Hexahydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-9-methyl en-3- Γ2- ( 5-phenylp entyl O2cy)] -6H-dib enzo fb, djpyran

Zu 1,52 g = 32 mmol 50 %igem Natriumhydrid/Mineralöl (3 mal gewaschen mit 25 ml Portionen von Pentan) wurden 60 ml trockenes Dimethylsulfoxid hinzugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das heterogene Gemisch wurde während dieser Erhitzungsperiode homogen. Es wurden dann 11,86 =34· mmol Methyltriphenylphosphoniumbromid auf einmal zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde 2,5 Stunden auf 63-65°C erhitzt, und es wurden 1,89 S = 4,2 mmol dl-6aß,7,10,10aa^-Tetrahydro-1-acetoxy-6,6-dimethyl-3-C2-(5-phenylpentyloxy)]-6H-dibenzofb,dJpyran-9(8H)-on, aufgelöst in 60 ml Dimethylsulfoxid, auf einmal zugesetzt und für weitere 1,5 Stunden auf 63-65⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 150 ml Eiswasser/25 S NaHOO^ aufgegossen und mit Äther (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte wurden über MgSO^ getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und durch ein Bett aus Kieselerdegel filtriert, um ein farbloses öl zu erhalten, dieses wurde über 50 g Kieselerdegel unter Elution mit Gyclohexan als Lösungsmittel chromatographiert. Eine nichtpolare Verunreinigung wurde zuerst eluiert, dann wurde die Polarität des Lösungsmittels bis auf Äther/ Gyclohexan = 1:10 erhöht, wobei 1,099 g (64,1 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden,

IR (verschmierte Probe): 2,80 h. (w), 3,00 (w), 3,40 (s),

3,48 (s), 6,17 (s), 6,27 (s).

Massenspektrum: M⁺ 406 (1OC$), 391 (1250), 260 (40%), 244 (40%) TLO: Brinkman-Platte, Benzol/Äther (1:1) E_f = 0,9.

¹H KMR (60 MHz) S ^₁ .(ppm): 7,18 (s, 5H), 5,98 (d, 1H),

5,79 (a, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,9-4,4 (m, 1H), 3,5-4,9 (m, 4H), 1,38 (s, 3H, CHOl₃), 1,2 (d, 3H), 1,05 (s, 3H).

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Beispiel 3

dl-6aß ,7,8,9,10,1 Oaoc-Hexahydro-1 -hydroxy-6, e^al

-6H-dibenzo /b, djpyran

Eine Lösung von 0,849 g = 2 mmol dl-6aß,7,8,10,10aoi>-Penta-

-6H-dibenaofb,d]pyran, aufgelöst in 20 ml trockenem ^tetrahydrofuran, wurde auf O⁰G in einem Eis/Wasserbad abgekühlt. Es xvurden 3,0 ml einer 1 M Lösung = 3 mmol Boran-Tetrahrdrofuran-komplex hinzugesetzt, und die farblose Lösung wurde über !'acht bei Umgebungstemperatur (18 Stunden) gerührt. Das Geniscli wurde in Eis abgekühlt, und es wurden 5 ml Wasser tropfenweise zur Zersetzung des Überschüssigen Reagens hinzugesetzt. Es wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden 2 ml = 6 mmol 3® Hatriumacetat und anschließend 2 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Es wurde bei O⁰G für 15 Minuten gerührtj dann wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und über !lacht gerührt (24 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eis/V/asser gegossen, und dann mit Äther (2 ic ^Q ml) extrahiert. Die vereinigten Itherextrakte wurden mit llatriuasulfit bis zur negativen Reaktion im Stärke-EJ-Cest gewaschen, über KgSO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde über 35 g Brinkman-Eieselerdegel unter Elution mit Gjclohesan/iither 3:1 als Lösungsmittel chromatographiert, wobei ein farbloser Schaum in einer Gewichtsmenge von 364 mg (43 %) erhalten wurde.

IR (KBr): 2,95 μ (s), 3,40 (s), 6,17 (s), 6,30 (s). Massenspektrum: 424 (100;i), 278 (79/0, 279 (41^), 236 (2950. Analyse auf C2r₇H^g0_/)_:

berechnet: G = 76,38; H = 8,55 ^cß> gefunden: C = 75,73; H = 8,77 ^.

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Beispiel 4-

dl-6aß, 7,8,9! 10,1Oa«-Hexahydro-1 -hydroxy-9ß-aoet oxymethyl-6,6-dimethyl-3-[2-( 5-phenylpentyloxy )] -6H-dibenzo fb, dj pyran

Eine Lösung von 0,1 mol dl-6aß,7,8,9,10,10aoi-Hexahydro-1-hydroxy-6,ö-dimethyl^ß-hydroxymethyl-J-^- ( 5-phenylp entyloxy)J-6H-di^-benzo£b,dJpyran in 100 ml Acetonitril wurde mit 0,1 mol Essigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Es wurde dann auf Eis/ Wasser gegossen und mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₂^ getrocknet. Das Eindampfen unter vermindertem Druck mit anschließender Chromatographie über Kieselerdegel ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öles.

In ähnlicher Weise wurden bei Ersatz von Propionsäure-, Buttersäure- und Valeriansäureanhydriden für das Essigsäureanhydrid die entsprechenden Esterderivate erhalten.

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Beispiel

Die folgenden Verbindungen v/urden in älinliciier Weise entsprechend den Arbeitsweisen von Beispiel 1-3 jedoch, unter Einsatz der geeigneten 9-Osoverl5induns r.ls Realctionsteilnehner Hergestellt.

Z-W

CII₂- OH	^R2	^R3	6a, 10a	Z	2	W	^C6^H5
β	CH₃	CH₃	trans	CH(CH₃)(CH₂)3	2	^C6^H5
ß	CH₃	CTI₃	eis	CH(CH₃)(CH₂)3		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	trans	CH(CH₃)(CHJ₄		^C6^H5 .
β	CH₃		eis	CH(CH₃)(CH₂),		^C6^H5 ^C6^H5
ro tn	CH₃ CH₃	CH₃	trans trans	CH₂CH₂ CH(CH₃)(CH₂)₂		^C6^H5 ^C6^H5
β β	CH₃ CH₃	CH₃ CH₃	eis trans	CH(CH₃) (CTI₂) ₂ CH(CH₃)(CH₂)₃-0-		4-pyridyl
β	CH₃	CH₃	trans	CH(CH₃)(CH₂)3		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	trans	CH(CH₃)CK₂-O-(CH₂)		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	eis	CH(CH₃)CH₂-O-(CH₂)		H
β	CH₃	CH₃	trans	0-CH(CHJ(CHJ₁. 3 2 5		H
β	CH₃	CH₃	eis	0-CH(CH₃)(CH₂)₅		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	trans	0-CH(CH₃)(CH₂)3		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	eis	0-CH(CH₃)(CH₂)₃	>5	^C6^H5
3		CH₃	trans	0-CH(CH₃) (CH₂)₂		^C6^H5
β	CH₃	CH₃	eis	0-CH(CH₃) (CH₂)
β	CH₃	CH₃	trans	0-	H
β	CH₃	CH₃	trans	ιcvi ^	H
β	CH₃	CH₃	eis	(CH₂)₅	^C6^H5
3	CH₃	CH₃	trans	CH(CH₃)(CH₂)₂-0-	^C6^H5
β	H		trans	CH(CH₃)(CU,)3	H
β	CH₃	CH₃	trans	CH(CII₃)CH(CH₃)(CH₂	^C6^H5
β	H	CH₃	trans	(CH₂)₇
		809	851 /	1042

CH₂-

ß
β
β
β
β
β
β
β
β
β
β

α
α
α
β
β
β
β
β
β
β
β
β

CHg

CHg CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH, CH_n

β CH-H
CH,

β CH, CH₃ CH₃ CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ ^CH3 CH₃ CH₃ CH₃ CH-,

^R3

CHg

CH₃

CHg

CH₃

CH,

6a, IQa

trans

eis

trans

eis

trans

eis

trans

eis

trans

CH(CH₃)CH₂
(CH₂)₃
(CH₂)₂
C(CH₃)₂CH₂
CH(CH₃)(CH₂)2
CH(CH₃)(CH₂)2
-0-
-0-

-OCH(CH₃)(CH₂)₆
-0-
-0-
-0-

-OCH(CH₃)(CH₂)₃
C(CH₃)₂(CH₂)₆
C (CH₃) ₂ (CH₂) ₆
CH(CH₃)(CH₂)₃
CH(CH₃)(CH₂)₄
OCH(CH₃)(CH₂)₅
CH₂

CH(CH₃)(CH₂)₉
(CH₂)₁₀
CH(CH₃)(CH₂)₂0
CH₂CH(CH₃)OCH(CH₃)Ch₂ (CH₂).

2-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl H

⁴"^FC6^H4

^C6^H5 ⁴"^FC6^H4

CH(CH₃)

4-ClC₆H₄

2-pyridyl

4-pyridyl

2-pyridyl

^C6^H5

^C6^H5 H

H H H

^C6^H5

^C6^H5 H

^C6^H5 4-ClC₆H₄

Die oben aufgefuiLrten Verbindungen vrarden in ihre Diesterderivate entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 4- umgewandelt.

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Beispiel 6

dl-6aß ,7,8,9,10,1 Oaot-Hexahydro-1 -ac et oxy-6,6-dimethyl-9ßacetoxymethyl-3-r2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzofb, djpyran

Ein Gemisch von 1,0g dl-6aß,7,8,9,10,10a*-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9ß-hydrox5Tiiethyl-3- [2- ( 5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzofb,dj pyran und ein 5-facher Überschuß von Essigsäureanhydrid und Pyridin mxrd.e über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Eb wurde dann in Eiswasser gegossen, das wässrige Genisch wurde mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über HgSO₂, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v.airde einer Säulenchromatographie über Kieselerdegel unter Verwendung von Benzol/Äther (9:1) als Elutionslösungsmittel unterworfen, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde«

In ähnlicher Weise wurden bei Ersatz des Essigsäureanhydrides durch die Anhydride von Propionsätire, Buttersäure und Valcriansäi"!re die entsprechenden Diester in !Torn ihrer HCl-Salse erhalten.

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Beispiel 7

ai-6aß ,7,8,9,10,10aei-Hexahydro-I - (4~morpholinobutyryloxy) 6,6-dimethyl-9ß-^7<3^oxymetliyl-3-r2-(5--plierijlpentylox3'-)J -6H-dibenzofb, djpyran-hydrochlorid

0,227 g = 1»1 mmol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,222 g = 1,0 mmol ^-N-Piperidyl-buttersäure-hydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,424 g = 1,0 mmol dl-6aß,7,8,9»10,10atf-He:x:ahydro-1 -hydroxy-6,6-dime th.yl-9ß-nydr oxymethyl-3- f2- ( 5-ph.enylpentyl-02cy)J -6H-dibenzo/t),d]pyran in 25 ml Methylenchlorid "bei Zimmertemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt und filtriert. Das Eindampfen des Filtrates ergab die in der Überschrift genannte Verbindung.

In ähnlicher Weise wurden der Reaktionsteilnehmer dieses Beispiels und die Verbindungen von Beispiel 5 zu den basischen Estern an dem Hydroxyrest in der 1-Stellung durch Reaktion mit dem geeigneten, basischen Säurereaktionsteilnehmer umgewandelt. Ester, bei denen die R^-Einheit die folgenden Bedeutungen besaß, wurden auf diese Weise in Form ihrer Hydrochloridsalze hergestellt:

-con (CH₃)₂

-CO(CH₂)_4g

-CO (CH₂) ₂-N- (methyl) piperazine»

-COC(CH₃)₂(CH₂)₂-piperidino

-CO(CH₂)₃N(C₂H₅)₂

-COCH(CH₃)(CH₂)₂-morpholino

-CO(CH₂)₃-pyrrolo

-CO(CH₂)₃-pyrrolidino

-COCH₂-pyrrolo

-CO-morpholino

-CO-piperidino

-CO(CH₂)₄NH₂

-CON(C₄Hg)₂

-CO(CH₂)

Eine sorgfältige Neutralisation mit Natriumhydroxid ergab die freien, "basischen Ester.

Beispiel 8

dl-6aß,7,8,9,10,1 Oaci-Hexahydr o-1 - (4-morpholinobutyryloxy) -9ßacetoxymethyl-6,6-dimethy 1-3-^2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dib enzo £b, dj pyran

Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung von Beispiel 7» dl-6aß,7i8, 9110, 1 Oaei-Hexahydro-1 - (4-morpholinobutyryloxy) -6,6-dimethyl-9ßhydroxymethyl-3- [2- (5-plienylpentyloxy)J -6H-dibenzofb, dj pyran in 20 ml Pyridin -wurde bei 10⁰O mit 20 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Es yjurde dann auf Eis/Wasser gegossen. Das G-enisch wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extreüert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Eindampfen unter vermindertem Druck ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öles.

In ähnlicher Weise wurden die übrigen, basischen Ester von Beispiel 7 zu gemischten Estern umgewandelt. Der Ersatz der Anhydride von Propionsäure, Buttersäure und Valeriansäure für das Essigsäureanhydrid ergab die entsprechenden Esterderivate.

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■ - 33- 282684S

Beispiel 9

dl-6aß ,7,8,9 »10,10ao£-Hexahydro-1-aeeto:xy-9ß-hydro:K^ethyl-6,6-dimethyl-3-f2-(5-phenjlpent jloxj)J -6H-dibenzo£b ,d] pyran

Eine Lösung von 0,1 mol dl-6aß,7,8,9,10,10stfl6-He2:sLhydro-1-hydroxy-6,6-dijsethyl-9ß-hydroxjmethyl-3--t2-( 5-phenylp entyloxy 3 -6H-dibenzo£b,d]pyran in 100 ml Acetonitril wurde mit 0,1 mol Acetyl-1,5»5-*rimethylhydantoin behandelt und dann 12 Stunden unter Stickstoff auf 80°0 erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und das Waschen mit Wasser ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öles.

In ähnlicher Weise wurden die I-Alkanoyloxyderivate von erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verwendung der geeigneten Verbindung von lOrmel I (R = S- = H) bei dieser Arbeitsweise und durch. Verwendung des geeigneten Alkanoyl-1,5,5-trimethylhjdantoinacjlierungsmittels hergestellt. (Alkanojl = propionyl, butyryl und valerjl).

Die Alkanojl-1,5j5-trimethjlhydantoine werden entsprechend der Arbeitsweise von Orazi et al., J.Än.Chem.Soc., ^l (1969) 2162 hergestellt.

Beispiel 10 Allgemeine Bildung der Bjdrochloridsalze

tJberschüssiger Chlorwasserstoff wurde zu einer Lösung der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin ¥ ein Pjridylrest und/oder B,. eine basische Estergruppe ist, zugesetzt, und der entstandene niederschlag wurde abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Hethanol-Äther (1:10) umkristallisiert.

Die übrigen Verbindungen der Formel I, welche eine basische Gruppe besitzen, wurden in ihre Hydrochloride in gleicher Weise umgewandelt.

In vergleichbarer Weise können die Hydrobromid-, Sulfat-, ITitrat-, Phosphat-, Acetat-, Butjrat, Gitrat-, Halonat-, Maleat-, Fumarat-, Malat-, Gljcolat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Sulfosalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt ϊ/erden.

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Beispiel 11

103; ng dl-6aß,7,8,95.10,10aei-Hexahyaro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-95-I^äro^rmet33yl-3-f2-(5-plienylpeiitjloxy)J -6H-dibenzo£b ,djpyran TCurüLsR innig mit 900 mg Stärke vermischt und vermählen,, Das Gemisst vrarde dann in durch Übereinander schieben verschließbarer Gelatinekapseln derart eingefüllt, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff* und 90 mg Stärke enthielt.

Beispiel 12

Eine Sabelettengrundmasse wurde durch Zusammenmischen der im feilenden angegebenen Bestandteile hergestellt:

Saccharose 80,3 !eile Sapiokastärke 13,2 Seile I'Iagnesiumstearat 6,5 öieile.

Es irurcLe eine ausreichende Menge von dl-6aß,?,8,9jiO,1Oao£-Hexa— Ir-Ir : -1 -hyär oxy-6,6-dimethyl-9ß-hydr osymethyl-3-f2- C 5-phenylp~r.t—1OS^t)J -6H-dibenaofb,dJpyran in diese Grundmasse eingenisciit;, um Tabletten herzustellen, welche 0,1, 0,5> 1_S 5» 10 ur.cL 25 mg Wirkstoff enthielten,

13

Es uT-irden Suspensionen von dl-6aß,7i8,9j10_a10a%-Hexahydro-1- h^rärasj-^ß-SiC etoxymethyl-6,6-dimethyl-3-f2- C 5-phenylpentyloisr?")J -6H-dibenzofb,dJpyran durch Zugabe von ausreichenden Mengen des Wirkstoffes zu einer 0,5 % Methylcelluloselösung hergestellt _t um. Suspensionen mit 0,05, 0_s1, 0,5, 1_S 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml zu erhalten.

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Claims

DR.A.VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F.MEYER

DIPL.-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEOER D TELEGR.: LEDERERPATENT

30. Mai 1978 P.C. (Ph) 5896

PFIZER INC.
East 42nd Street, New York, N.Y. Ί00Τ7, USA

Pr. ten

tr. n

Hexahydro—1 -hrrdr O3^~"—9—h^dr o-uT^iethyl—3—sub stitv.i ert e—6H—

e der folgenden ?.llreneinen For-

Hv ^CIi₂OR ^ II °^R1 R₂-J ^R3⁷

(D

Z-W

vrorin "bedeuten:

Pl ein Vasserstoffnton oder einen Alkanoylrest nit 1 "bis 5 Kohlenstoffatonen;

Ry, ein Wasser st off atom, einen i^lkanoylrest mit 1 "bis 5 kohlenstoffatomen oder den Sest -CO-(CHo) -HR^E₁-, worin ρ =

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ORIGINAL INSPECTED

oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder der Reste R^ und Rc- für sich einzeln ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen ist oder die Reste R^ und R_n- zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Rin-r in Form eines Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Horpholino- oder IT-Alkylpiperazinorestes, der 1 bis 4-Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe aufweist, bilden, jeder der Reste R~ und R, ein Wasserst off atom oder einen Methylrest;
Z einen der folgenden Reste:

(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder

(b) den Rest -CaIk^)-O-CaIlCo)_n- , worin jeder der Roste Calk,,) und falkp) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in C⁰Ik^) plus Ce-Ik₂) nicht größer eis 10 ist,und jeder der Indices η und η den Wert O oder 1 besitzt, und

W ein Wasserstoffatom, einen Pyridylrest oder den Rest -toV-W^j, worin W^. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chlor^tor.

ist,

'sov/ie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, worin R^, der Rest HR^R₁- und/oder \I ein Pyridylrest ist,
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g ek e η η ζ e i c Ii net, daß jeder der Reste R und R_x. ein Wasserstoff r.toin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Methylrest, Z ein Alkylenrest und W ein Wasserstoffatom sind.

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4-. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
5. Die trans-(5a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 4-, worin jeder der Reste R₂ und R, ein Methylrest und der Rest Z-U der 1,1-Dimethylheptylrest sind und -CH₂OR die B-Konfigura tion besitzt.
6. Die trans-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 4-, worin jeder der Reste R₂ und R^ ein Methylrest und der Rest Z-V der 1,2-Dimethylheptylrest sind und -GH₂OR die ß-Konfiguration "besitzt.
7. Die trans-(6a, 10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 4-, xtforin jeder der Reste Rp und R₇. ein ilethylrest und der Rest Z-v/ der n-Pentylrest sind und -GH₂OR die ß-Konfiguration besitzt.
8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-* ein Ilethylrest, Z ein Alkylenrest und W der

Rest -^3-^1 sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichn et ,· daß jeder der Reste R₂ und R₇, ein Methylrest, Z ein Alkrlenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und ¥ der Rest -vCy sind.
10. Die trans--f6a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 9? dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -CSECCEHj)(GHg)₅- ist und -OH₂OR die ß-Eonfiguration besitzt.
11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Methylrest, Z der Rest -(alk^) -0-(alk₂) und \-I der Rest -^3-W-i sind.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste E₅ und IU ein Hethylrest, Z der Rest -0-(alk₂)- und M der Rest —u3tf sind.

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13. Die trans-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach. Anspruch. 12, dadurch, gekennzeichnet , daß Z der Rest -0-GH(GH,)(GH₂)₅- ist und -GH₂OH die ß-Konfiguration "besitzt.
14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R und R^ ein Alkanoylrest ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R, ein Hethylrest, Z ein Alkylenrest, W ein Wasserstoff atom und jeder der Reste R und R^ ein Acetylrest sind.
16. Verbindung nach Anspruch 15 _? dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 5 "bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
17. Die cis-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß jeder der Reste R₂ und R, ein Methylrest und der Rest Z-W der 1,1-Dimeth-lheptylrest sind.
18. Verbindung der folgenden Formel:

CH,,

OH

Z-W

worin bedeuten:

jeder der Reste R₂ und R, ein Wasserstoff atom oder ein Hethylrest,
Z einen der folgenden Reste:

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

(b) den Rest -(alk^)_m-0-(alk₂)_n- , -worin jeder der Reste Calk,]) und (alk₂) ein Alkylenrest nit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in CaIIc₁) plus CaIk₂) nicht größer als 10 ist,und jeder der Indices m und η den Wert 0 oder 1 besitzt, und

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V einen Pyridylrest oder den Rest -^^-W^, worin W^ ein Wasserstoff-, iluor- oder Ghloratom ist.
19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichn e t , daß Z ein'Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß W der Rest -uCy-W,, ist, worin W,. ein Wasserstoff atom bedeutet.
21. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z der Rest -(alk,,)_m-0~(alk₂)_n- ist, worin m = O und η = 1 ist.
22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß W¹ der Rest -^^-W,- ist, worin W^ ein Wasserstoff atom bedeutet.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

Z-W

worin bedeuten:

jeder der Reste Hp und R^ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;

Z einen der folgenden Reste:

(a) einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

(b) den Rest -(alk_/])_m-0-(alk₂)_rL-, worin jeder der Reste (alk^j) und (alk₂) -ein .llkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe

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der Kohlenstoff atome in CaIk_x.) plus CaIk₂) nicht größer als 10 ist, und jeder der Indices m und η den Wert 0 oder 1 besitzt, und

¥' einen Pyridjirest oder den Rest -(QMi]» worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ohloratom ist, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Eormel

OR

(II)

Z-W

worin R ein Wasserstoffatom oder eine schützende Gruppe ist und R₂, H,, Z und W¹ die in Anspruch 18 angegebene Bedeutung besitzen, einer H^droborierung-Oxide.tion und gegebenenfalls einer Veresterung von einer oder beiden Hydrox3^rresten unterzogen wird.
24-, Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroborierung mit Hilfe von Boran-£etrahydrofurankomplex durchgeführt wirdo
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch g e k e η η ζ e i c h -

♦
net, daß das so gebildete Boranprodukt in Anwesenheit

von ITatriumacetat und Wasserstoffperoxid oxidiert wird.
26. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

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