DE2849224C2 - 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one, 1-Hydroxyhexahydrophenanthren-9-one sowie Derivate hiervon und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one, 1-Hydroxyhexahydrophenanthren-9-one sowie Derivate hiervon und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

OR1
O—(alk) — W
OR,
(Π)
O—(alk)—W
OR1
(ΠΙ)
O—(alk) —W
10
15
20
25
30
35
40
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Benzoylrest, Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff- 45 atomen;
R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;
Rj ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder 50 Äthylrest;
R4 ein Wasserstoffatom, oder einen Methylrest;
(alk) einen A'kenylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und
W ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Phenyl-, 55 Monochlorphenyl- oder Monofluorphenylrest.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und Rj jeweils ein Wasserstoffatom, &o Rj und Rj jeweils einen Methylrest, (alk) den Rest -CH(CHj)-(CH;),- und W einen Phenylrest bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, Rj, Ri und R4 jeweils ein Wasser- <>5 stoffatom, den Rest-CH(CH3)-(CHj)3 - und W einen Phenylrest bedeuten.
4. Zwischenprodukte der Formeln
o or;
Ό— (alk)—W
worin
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest bedeuten und
R3, R4, (alk) und W die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.
5. Arzneimittel mit analget.ischer Wirkung enthaltend sine Verbindung nach Anspruch 1, Formel I oder U, zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft neue 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrcne, 1 - Hydroxyoctahydrophenanthrene -9 one sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel mit analgetischen Eigenschaften, welche für die die Applikation bei Säugetieren einschließlich des Menschen brauchbar sind, sowie zur Herstellung dieser Verbindungen geeignete Zwischenprodukte.
Obwohl viele Arzneimittel mit analgetischer Wirkung verfügbar sind, hält die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln an, was auf das Fehlen eines für die Steuerung von breiten Schmerzpegeln brauchbaren und von einem Minimum an Nebeneffekten begleiteten Mittels hinweist.
Das am häufigsten angewandte Mittel, Acetylsalicylsäure, (Aspirin), ist für die Bekämpfung von starken praktisch wertlos und erweist bekanntermaßen zahlreiche, nicht erwünschte Nebeneffekte auf. Bei anderen stärkeren Analgetika, wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin, besteht die Gefahr der Gewöhnung, d. h. eine Suchtgefährdung. Der Bedarf an verbesserten und potenten Analgetika ist daher offensichtlich.
Die analgetischen Eigenschaften von 9-Nor-9jS-hydroxyhexahydrocannabinol und anderen Verbindungen mit Cannabinoidstruktur wie ^8-Tetracannabinol (^d8-THC) und seines primären Metaboliten, 11-Hydroxy-J8-THC, wurden von Wilson und May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc, 168 Meet, MEDI Il (1974); J.Med. Chem., 17(1974),475-475;undJ.Med.Chem., 18 (1975), 700-703 beschrieben.
In den US-Patentschriften 35 07 885 und 36 36 058 sind verschiedene l-Hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-(b, d)-pyrane, welche in der 9-Stellung Substituenten wie Oxo, Hydrocarbyl und Hydroxy oder Chlor, Hydrocarbyliden tragen, sowie Zwischenprodukte hierfür beschrieben.
in der HS-Patentschrift 36 49 650 ist eine Reihe von Tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo(b,d)-pyranderivaten, welche in der !-Stellung einen <a-Dialkylaminr> alkoxyrest tragen, als Psychotherapeutikum beschrieben.
In der Deutschen Offenlegungsschrift 24 51 934 sind l,9-Dihydroxyhexahydrodibenzo-(b,d)-pyrane und bestimmte 1-Acylderivate hiervon, welche in der 3-Stellung einen Alkyl- oder Alkylenrest tragen, als hypotensiv, psychotrop, sedierend und analgetisch wirksame Mittel beschrieben. Die bei ihrer Herstellung verwendeten Vorläuferverbindungen, Hexahydro-9H-dibenzo-(b,d)-pyran-9-one, welche nach den Angaben die gleiche Brauchbarkeit wie die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen besitzen, sind in der Deutschen OffeniegungMchrift 24 51 932 beschrieben.
In der US-Patentschrift 38 56 821 ist eine Reihe von 3-Alkoxysubstituierten Dibenzo-(b,d)-pyranen beschrieben, welche antiarthritische, antiinflammatorische und auf das Zentralnervensystem wirkende Aktivität besitzen.
Berge.l et al., J. Chem. Soc, (1943), 286-287, untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe in der 3-Stellung von 7,3,9,10-Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6 H-dibenzo-(b,d)-pyran-l-ol durch Alkoxyreste (Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und Octyloxy), und sie fanden, daß dies zur biologischen Inaktivität fuhrt. Vom Hexyloxyderivat wurde berichtet, daß es eine schwache Haschischaktivität bei 10 bis 20 mg/kg aufweist. Die übrigen. Äther zeigten keine Aktivität bei Dosiswerten bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Untersuchung, Loev et al., J. Med. Chem., 16 (1973), 1200-1206, wird über einen Vergleich von 7,8,9,10-Tetrahydro-3-substituierten 6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo-(b,d)-pyran-l-olen berichtet, in denen der 3-Substituent die folgende Bedeutung besitzt: -OCH(CH3)C5Hn; -CH2CH(CH1)CH5H11; oder -CH(CH3)C5HiI- Die eine Äthsmebenkette aufweisende Verbindung war bei der Aktivität auf das Zentralnerve nsystem um 50% weniger als die entsprechende Verbindung, in welcher die Alkylnebenkette direkt an den aromatischen Ring und nicht über ein zwischengeschaltetes Sauerstoffatom gebunden war, weiterhin war sie fünfmal so aktiv wie die Verbindung, in welcher Sauerstoff durch Methylen ersetzt war.
In der US-Patentanmeldung Serial-Nummer 819 471 vom 27. 7. 77 der Anmelderin wird eine Reihe von 1,9-Hydroxyhexahydrodibenzo-(b,d)-pyranen und Zwischenprodukten hierfür mit analgetischen und anderen therapeutischen Aktivitäten beschrieben. In der US-Patentanmeldung SN 777 928 vom 15.3.1977 der Anmelderin wird eine Reihe von 1,9-Dihydroxyoctahydroben;iO-(c)-chinolinen und Zwischenprodukten hierfür beschrieben, welche ebenfalls analgetische und andere therapeutische Aktivitäten aufweisen.
Mechoulam und Edery in »Marijuana«, herausgegeben von Mechoulam, Academic Press, New York (1973), 127, beobachten, daß größere strukturelle Änderungen im Tetrahydrocannabinolmolekül anscheinend starke Reduzierungen der Aktivität ergeben.
Von Paton werden in Annual Review of Pharmacology, 15 (1975), 192, Verallgemeinerungen auf die Beziehungen Struktur-Wirkung unter Cannabinoiden gemacht Die Anwesenheit einer gem-Dimethylgruppe im Pyraniing ist kritisch für die Cannabinoidaktivität, und die Substitution von N für O in dem Pyranring beseitigi die Aktivität. Paton gibt ebenfalls an, daß die Substitution der - CH2-Gruppe für SauerstofTim Pyranring zur Bildung von Phenanthrenen nicht untersucht wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthreii-9-one und Derivate hiervon der folgenden allgemeinen Formeln I, II und III
R2O H
OR1
O—(alk) —W
worin bedeuten:
R| ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Benzoylrest, Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;
R3 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthyl-4-Ί rest;
R4 ein Wasserstoffatom, oder einen Methyirest;
(alk) einen Alkenylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und
W ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Phenyl-, so Monochlorphenyl- oder Monofluorphenylrest.
Verbindungen der Formien I und II sind als Analgetika wirksam, und sie sind nicht-narkotisch und bringen keine Suchtgefährdung mit sich. Diese Verbindungen sind ebenfalls als Mittel gegen Bluthochdruck, Immunsupressiva, Tranquillizer, Diuretica und als Wirkstoffe gegen Angstzustände und als Mittel zur Behandlung von Glaukom brauchbar. Verbindungen der Formel II sind als Zwischenprodukte zur Herstellung deranalgetischen Mittel der Formel I brauchbar. Verbindungen der Formel III sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und II brauchbar.
Von besonderem Interesse als Analgetika sind die Verbindungen der Formel I, wie zuvor definiert. In solchen Verbindungen sind die Reste R, und R2 vorzugsweise Wasserstoffatome oder Alkanoylreste, und die Reste R3 und R4 sind vorzugsweise Wasserstoffatome, oder Methylreste.
Besonders bevorzugt ist alk ein Alkenylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen insbesondere der Rest -CH-(CH3) -(CHj)3 -. Bevorzugtre Reste für W sind Wasserstoff, Methyl und Phenyl, wobei der Phenylrest besonders bevorzugt ist Die Verbindung der Formel I, worin R2 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 und R4 jeweils ein Methylrest, alk der Rest - CH(CH3) - (CH2)3 - und W der Phenylrest sind, ist eine Verbindung von besonderem Interesse wegen ihrer Nützlichkeit als analgetisches Mittel. Eine weitere Verbindung der Formel I mit analgetischer Aktivität ist die Verbindung, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom sind, alk der Rest - CH(CH3) - (CH2)3 - ist und W ein Phenylrest ist.
Verbindungen der Formel II sind Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, sie sind jedoch ebenfalls analgetische Mittel brauchbar. Bevorzugte Substituenten für R1, R2, R3, R4, alk und W sind die zuvor für die entsprechenden Verbindungen der Formel I beschriebenen Substituenten.
Verbindungen der Formel III sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formeln I und II nützlich. Bevorzugte Zwischenprodukte sind solche, welche zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II, wie sie zuvor beschrieben wurden, brauchbar sind. Dahei sind die bevorzugten Substituenten für R1, R2, R3, R4, alk und und W solche, welche zuvor für die bevorzugten Verbindungen der Formel I genannt wurden.
Brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I, II und III umfassen Verbindungen der folgenden Formeln:
O ORi
O—alk—W
O OH
O—alk—W
RO
R5O
R5O
OHC
W—alk —O
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest;
R3, R4, alk und W Reste, wie zuvor definiert;
R5 ein Benzylrest und
R* und R7 -CN oder -COOR0, worin R0 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Die Verbindungen der Formel III werden in einfacher Weise,aus den entsprechenden 3,3-iR3R,)-6-(O-alk-W)-8-(OR|)-l-Tetralonen der Formel IV hergestellt, wobei die Reaktionsfolge im Reaktionsschema I wiedergegeben ist:
Ο—alk —W
50
Reaktionsschema I
O ORi
R4 O—alk — W
(IV)
o or;
OHC
O—alk—W
Ο—alk—W
Das 3,3-(R3R,)-6-(O-alk-W)-(OR',)-l-Tetralon wird zunächst mit Äthylformiat in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, umgesetzt. Das erhaltene 2-Hydroxymethylen-3,3-(R3R4)-6-(O-alk-W)-8-(ORO-l-tetraion wird mit Methylvinylketon in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxids oder -alkoxids oder eines tertiären, organischen Amins, z. B. Triäthylamin, zur Herbeiführung einer Michael-Addition umgesetzt. Das gebildete 2-(3'-Oxobutyl)-2-formyl-3,3-(R3R4)-6-(O-alk-W)-8-(OR',)-l-tetralon wird dann mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid, zur Vervollständigung des Aldolringschlusses unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel III behandelt.
Verbindungen der Formel III werden durch eine Birch-Reduktion zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II unter Verwendung eines Alkalimetalls wie Lithium, Natrium oder Kalium und Ammoniak umgewandelt. Die Reduktion kann bei einer Temperatur von etwa -35° C bis etwa -80° C durchgeführt werden. Die Reduktion von Verbindungen der Formel II tritt mit einem Überschuß des Alkalimetalls auf, oder sie kann mit einem Metallhydrid durchgeführt werden, um zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, worin R2 Wasserstoff ist. Geeignete Metallhydride schließen ein: Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Natriumborhydrid ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel für diese Reaktion, da es ausreichend langsam mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen. Geeignete Lösungsmittel schließen ein: Methanol, Äthanol und Wasser. Temperaturen zwischen etwa 0° C und 30° C können angewandt werden, bevorzugt werden jedoch Temperaturen unterhalb 0° C und bis hinab zu etwa -70° C. Bei höheren Temperaturen kann eine Reaktion des Natriumborhydrids mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel auftreten. Gegebenenfalls können höhere Reaktionstemperaturen durch Verwendung von Isopropylalkohol oder dem Dimethyläther von Diäthylenglykol als Lösungsmittel angewandt werden. Wenn Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet werden, werden wasserfreie Bedingungen und nicht-hydroxylgmppenhaltige Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -70° C und etwa O0C angewandt Geeignete Lösungsmittel umfassen: 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Diäthylenglykoldimethyläther.
Ester von Verbindungen der Formeln II und III, worin Ri ein Alkanoylrest ist, und Ester von Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Ri und R2 ein Alkanoylrest ist, werden in einfacher Weise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen, worin R, und R2 Wasserstoffatome sind, mit der entsprechenden Alkancarbonsäure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Alternativ können sie durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellt werden. Verbindungen der Formel I, in denen nur die 9-Hydroxygruppe acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden 1,9-Diacylderivates hergestellt, wo-
bei die größere Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe ausgenutzt wird. Verbindungen der Formel I, in denen nur die 1-Hydroxygruppe verestert ist, werden durch Borhydridreduktion des entsprechenden Ketons der Formel II, das in der 1-Stellung verestert ist. erhalten. Die auf diese Weise hergestellte Verbindung der Formel I, welche eine 1-AcyI-9-hydroxy-substitution oder eine l-Hydroxy-9-acyl-substitution aufweist, kann dann weiter mit einem verschiedenen Acylierungsmittel unter Bildung einer zweifach veresterten Verbindung der Formel I acyliert werden, wobei hierin die Estergruppen in der 1-Stellung und der 9-Stellung verschieden sind.
Das 3,3-{R3R4)-6-(O-alk-W)-8-(OR',)-l-Tetralon der Formel IV, das Ausgangsmaterial für die zuvor angegebene Reihenfolge, kann aus einem geeigneten
sy
SCOaikWjSCOYOBenzyhäög y
werden, worin Y1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Methylrest, ein Benzylrest oder substituierter Benzylrest ist Die Reaktionsfolge ist in dem Reaktionsschema il dargestellt Der (OY,)-Substituent dient als geschützte Hydroxylgruppe, wobei die schützende Alkyl- oder Arylgruppe später bei der Synthese entfernt wird. Zunächst wird ein Grignard-Reagens durch Umsetzung des substituierten Benzylhalo-
genids mit gepulvertem Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hergestellt Dieses wird dann mit einem geeigneten Alkylidenmalonatderivat, wie dies im Schema I gezeigt ist, umgesetzt Das Alkylidenmalonatderivat kann durch Kondensa-
tion eines geeigneten Aldehyds der Formel R3CHO oder eines Ketons der Formel R3R4CO mit einem Alkylcyanoacetat, Dialkylmalonat oder Dicyanomalonat hergestellt werden. Vorzugsweise besitzt der AUcylrest des
Malonatesterderivates 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb etwa 100C durchgeführt. Das Produkt wird durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in alkoholischer Lösung, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in Methanol oder Äthanol und anschließende Ansäuerung hydrolysiert. Der Ringschluß unter Bildung des 3,3-(R3R,)-6-(Z-W)-8-Hydroxy-l-tetralons wird geeignetenveise durch Rückflußkochen mit wäßrigem Bromwasserstoff in Eisessig durchgeführt, wobei eine Decarboxylierung, ein Ringschluß und eine Umwand-
Reaktionsschema II
10
lung von Alkoxy oder Aryloxy zu Hydroxy durch Entfernen des Restes Y1 in einer Stufe durchgeführt wird. Diese Reaktionen können gegebenenfalls auch stufenweise durchgeführt werden. Das 3,3-(R3R,)-6-(O-alk-W)-8-hydroyxy-l-tetralon kann als Ausgangsmaterhl für die Synthese von Verbindungen der Formeln I, II und III verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch die 8-Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem Benzylhalogenid, mit Metalljodid oder mit Dimethylsulfat
ίο geschützt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist der Benzylrest.
W—alk —O
R6 R7
R3 R4
Y1-X
R6, R7 = CN oder COOR0
R6 R7
OY
Y1-Xi
HO O
HO O
W—alk—O
o.
H-X1
OR1
O—alk—W
Bei einer alternativen Methode kann der Substituent -O-alk-W während der Reaktionsfolge eingeführt werden, wie dies ebenfalls im Reaktionsschema II gezeigt ist. Geeignete Ausgangsmaterialien sind 3,5-(OY1)-Benzylhalogenide. Der Rest Y] entspricht der zuvor angegebenen Definition, vorzugsweise ist es ein Methyloder Benzylrest. Das substituierte Benzylhalogenid wird zu einem Grignard-Reagens umgewandelt, mit einem geeigneten Alkylidenmalonatderivat umgesetzt und cyclisiert, wie zuvor beschrieben. Der Rest alk-W wird da nn durch Reaktion mit 1 Äquivalent eines geeigneten alk-W-Methansulfonates eingeführt, welches mit dem 6-Hydroxy des Tetraions reagiert. Die Reaktion wird geeigneterweise in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallhydrids wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder eines Alkalimetallcarbonates wie Kalium- oder Natriumcarbonat in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertatmosphäre bei Temperaturen zwischen etwa 60° C und 1000C durchgeführt. Das alk-W-Methansulfonat ist ein bevorzugtes Reagens zur Einführung des Restes alk-W in der 6-Stellung des Tetra-Ions. Jedoch kann jedes beliebige Reagens, das mit der -OH-Giruppe reagiert und die Einführung des Restes alk-W in der 6-Stellung des cyclischen Zwischenproduktes ermöglicht, verwendet werden. Geeignete andere Reagentien umfassen die entsprechenden Halogenide, vorzugsweise ein Bromid oder Jodid.
Zur Herstellung der Tetralonausgangsmaterialien brauchbare substituierte Benzylhalogenide sind auf dem Fachgebiet an sich bekannt.
Es sei daraufhingewiesen, daß Verbindungen der Formeln I, II oder III asymmetrische Zentren in der/den 6a- und/oder 10a-Stellung/en aufweisen. Es können auch zusätzliche asymmetrische Zentren in den in der 3-Stellung vorhandenen Substituenten, der 6-Stellung und der 9-Stellung vorhanden sein.
Diastereomere mit der ^-Konfiguration sind im allgemeinen gegenüber den 9c-Isomeren wegen der größeren (quantitativen) biologischen Aktivität begünstigt. Aus dem gleichen Grund sind die trans-(6a,10a)-Diastereomeren von Verbindungen der Formel I im allgemeinen gegenüber den cis-(6a,10a)-Diastereomeren begünstigt. Unter den Elastomeren einer vorgegebenen Verbindung ist im allgemeinen ein Enantiomeres gegenüber dem anderen Enantiomeren und dem Racemat wegen seiner größeren Aktivität begünstigt. Das begünstigte Enantiomere wird nach den im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt. Aus Gründen der Einfachheit zeigen die wiedergegebenen Formeln die racemischen Verbindungen. Jedoch sind diese Formeln als generisch anzusehen und sie umfassen die racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren hiervon. Die Brauchbarkeit der racemischen Mischungen, der diastereomeren Mischungen wie auch der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird nach den im folgenden beschriebenen biologischen Untersuchungen bestimmt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und Π sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation, und im allgemeinen werden die in Kompositionsform appliziert Solche Kompositionen bzw. Arzneimittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der unter Berücksichtigung des gewählten Applikationsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird.
Für die orale Applikation der erfindungsgemäßen, therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln, welche von etwa 0,01 bis etwa 100 mg enthalten, für die meisten Anwendungen geeignet. Im allgemeinen kann die analgetisch wirkende Anfangsdosis beim Erwachsenen von 0,01 bis 500 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, täglich 100 mg zu überschreiten. Der begünstigte orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 0,01 bis 300 mg pro Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg pro Tag. Die begünstigte parenterale Dosierung beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro Tag, der bevorzugte Bereich beträgt von etwa 0,01 bis etwa 20 mg pro Tag.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mittels Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden Reizen bestimmt.
Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden Wärmereizen
a) Test auf analgetische Wirkung
bei Mäusen auf heißer Platte
Die angewandte Methode wurde nach Woolfe und McDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80 (1944), 300-307, modifiziert. Es wurde ein gesteuerter Wärmereiz auf die Pfoten von Mäusen auf einer 3,2 mm dicken Aluminiumplatte übertragen. Eine Infrarot-Reflektorlampe von 250 Watt wurde an der Unterseite der Aluminiumplatte angeordnet. Ein Heizregler, verbunden mit Thermistoren an der Plattenoberfläche, programmierte die Heizlampe zur Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur von 57° C. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder mit einem Durchmesser von 165 mm, der auf der heißen Platte auflag, eingesetzt, und die Zeitnahme wurde gestartet, sobald die Pfoten des Tieres die Platte berührten. Die Maus wurde bei 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten »Zuck«-Bewegungen von einer oder beiden hinteren Pfoten beobachtet, oder bis zum Verstreichen von 10 Sekunden ohne solche Bewegungen. Morphin besitzt einen Wert MPE50 = 4-5,6 mg/kg (s.c).
b) Test auf analgetische Wirkung bei Mäusen durch ruckartige Schwanzbewegungen
Der Test auf ruckartige Bewegungen des Schwanzes (Zucken) bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72 (1941), 74-79, modifiziert, wobei gesteuerte, hochintensive Wärme angewandt wurde, welche dem Schwanz zugeführt wurde. Jede Maus wurde in einem knappsitzenden Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch ein Ende hervorragte. Dieser Zylinder wurde derart angeordnet, daß der Schwanz flach über einer abgedeckten Heizlampe lag. Beim Beginn des Tests wurde eine Aluminiumfahne über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz passieren konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussieren konnte. Ein Zeitnehmer wurde gleichzeitig betätigt Die Latenzzeit eines plötzlichen Zuckens des Schwanzes wurde bestimmt Nichtbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt wurde aus Schutzgründen auf 10 Sekunden festgelegt Jede Maus wurde bei 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin
und der Testverbindung untersucht. Morphin hat einen Wert MPE50 von 3,2-5,6 mg/kg (s.c).
c) Schwanzeintauchtest
Die Methode ist eine Modifizierung der von Benbasset et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 122 (1959), 434, entwickelten Käfigmethode. Männliche Albinomäuse von 19 bis 21 g vom Charles-River-DC-1-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizierung markiert. Fünf Tiere wurden normalerweise in jeder Gruppe zur Wirkstoffbehandlung eingesetzt, wobei jedes Tier als eigene Kontrolle diente. Für allgemeine Auswahlzwecke wurden neue Testverbindungen zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneai oder subkutan, angeliefert in einem Volumen von lö ml/kg, appliziert. Vor jeder Wirkstoffbehandlung und bei 0,5 und 2 Stunden nach der WirkstofTbehandlung wurde jedes Tier in einen Zylinder eingesetzt. Jeder Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen, und er war mit einem runden Nylonpfropf verschlossen, durch welchen der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in aufrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wurde vollständig in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur von 56° C eingetaucht. Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Ausschlagen oder Zucken des Schwanzes gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger kräftig sein. Um eine nicht-zulässige Schädigung des Gewebes zu vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit für das Ansprechen wurde in Sekunden zum nächstliegenden Wert von 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Ein Trägerkontrollpräparat und ein Standard mit bekannter Potenz wurden gleichzeitig mit den Versuchstieren untersucht. Falls die Aktivität eines Testmittels nicht auf die Werte der Grundlinie zum Zeitpunkt des Zweistundentests zurückgekehrt war, wurden die Latenzzeiten für das Ansprechen bei 4 bis 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wurde nach 24 Stunden durchgeführt, falls noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
d) Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden, chemischen Reizen
Unterdrückung von durch das Reizmittel Phenyibenzochinon induzierten Krämpfen
Gruppen von Carworth-Farms-CF-1-Mäusen wurden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) danach wurde jede Gruppe mit einer intraperetonealen Injektion von Phenyibenzochinon versehen, einem bekannten Reizmittel zur Erzeugung von abdominalen Kontraktionen. Die Mäuse wurden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Fehlen von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels begonnen wurde. Die Werte MPE50 der WirkstofrVorbehandlungen bei der Blockierung von Krämpfen wurden bestimmt (MPE50 = Dosis, bei der 50% des maximal möglichen Effektes erzielt wird.)
e) Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden Druckreizen
Einfluß auf die Haffner-Schwanzklemm-Methode
Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55 (1929), 731-732, angewandt, um die Effekte der Testverbindungen auf das Ansprechverhalten eines aggressiven Angriffes, hervorgerufen durch einen den Schwanz einklemmenden Reiz, zu bestimmen. Männliche Albinoratten (50-60 g) vom Charles-River-(Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden hierzu verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und erneut 0,5,1,2 und 3 Stunden nach der Behandlung wurde eine John-Hopkins-Kabelklemme von 6,3 cm auf die Wurzel des Schwanzes der Ratten geklemmt. Der Endpunkt eines jeden Versuches war ein deutliches Angriffs- und Beißveralten, welches gegen den angelegten Reiz gerichtet war, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde nach 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff nicht aufgetreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei einer Dosis von 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.
f) Tests unter Anwendung von schmerzerzeugenden, elektrischen Reizen
Ausweich-Spring-Test
Es wurde eine Modifizierung des Ausweich-Spring-Tests von Tenen, Psychopharmacologia, 12 (1968), 278-285, zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt. Männliche Albinoratten (175-200g) vom Charles-River-(Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden hierzu verwendet. Vor der Gabe des Wirkstoffes wurden die Pfoten jeder Ratte in eine 20%ige Glyzerin/Salzlösung eingetaucht. Die Tiere wurden dann in eine Kammer eingesetzt und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei diese mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden ausgeteilt wurden. Die Intensitäten waren: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,42; 2,72 und 3,04 mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wurde auf Vorhandensein von (a) Ausweichen, (b) Quietschen und (c) Springen oder rascher Vorwärtsbewegung bei dem Einschalten des Schocks eingestuft. Einzelne Reihen mit zunehmenden Schockintensitäten wurden bei jeder Ratte durchgeführt, und zwar unmittelbar vor der Wirkstoffbehandlung und 0,5; 2 und 24 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung.
Die Ergebnisse der zuvor genannten Tests wurden als prozentualer, maximaler, möglicher Effekt (% MPE) angegeben. Der Wert % MPE einer jeden Gruppe wurde statistisch mit dem Wert % MPE des Standards und den Kontrollwerten vor der Wirkstoffgabe verglichen. Der Wert % MPE wurde wie folgt berechnet:
% MPE
Testzeit — Kontrollzeit Abschaltzeit — Kontrollzeit
X 100
Beispielsweise wurden die analgetischen Eigenschaften von Verbindungen der Formeln I und II nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt, die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Die Testzeit für den TF-, HP- und RTC-Test ist die Zeit, die das behandelte Tier benötigt, um die gewünschte Reaktion zu zeigen. Die Kontrollzeit ist die
15 16
entsprechende Zeit für das unbehandeUe Tier. Unter sprechende Anzahl von Windungen (Streckungen) des Abschaltzeit wird die Zeit verstanden, während der das Tieres anstatt der Zeiten bestimmt
Tier beobachtet wird. Bei dem PBQ-Test wird die ent
Tabelle 1
Verbindung
MPE50 (mg/kg S. C.) TF HP RTC Zeit (3
PBQ _ _ _ 0,33
0,78 3,3 29%@10**) - 0,5
1,3 2,5 1,1 2,0
1,5 1,9 0,74 4,0
- - 0,66 6,0
3,5 6,4 0,88 8,0
2,2 27%@10**) - 24,0
- - - 0,33
10 *) *) — 0,5
0,33
0,32-0,56 1,6 - - 0,5
2,7 10 - 1,0
11,4 - - 2,0
Trans-6a, 1 Oa-1 -hy droxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-6,6-dimethyl-5,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydrophenanthien-9-j8-ol
Trans-6a, 1 Oa-I -hy droxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-
6,6Klimethyl-5,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydrophenanthren-9-on
l-Hydroxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyl-
oxyVS^oaJ^.lOJOa-
hydrophenanthren-9-ol
l-Hydroxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyl- 17,8-56 - 0,33
oxy^ö.öaJ^JClOa-octa-
hydrophenant.hren-9-on
Morphin 0,8 - - 0,33
3,2-5,6 4-5,6 - 0,5
PBQ = Krampftest mit p-Biphenylchinon.
TF = Schwanzzuck-Test.
HP = Test auf heißer Platte.
RTC = Schwanzklemm-Test bei der Ratte.
Zeit = Zeitintervall zwischen der Applikation des Wirkstoffes und der Messung des analgetischen Effektes bei der oben angegeben Analgesie-Testarbeitsweise.
*) = Inaktiv bei 10 = bei einer Dosierung von 10 mg/kg ist der Effekt nicht unterschiedlich von der Kontrolle.
**) = 27% @10 bedeutet, daß bei einer Dosierung von 10 mg/kg das behandelte Tier auf der heißen Platte 27% langer blieb als das (unbehandelte) Kontrolltier.
Die Brauchbarkeit der erfir.dungsgemäßen Verbin- Ihre Effekte aufdenintraokularen Druck wurden durch düngen als antihypertensiv wirkende Mittel wurde Tests an Hunden bestimmt. Der Testwirkstoff wurde in durch ihre Fähigkeit bestimmt, den Blutdruck von bei das Auge eines Hundes in Form einer Lösung einge-Bewußtsein befindlichen, hypertensiven Ratten und träufelt, oder sie wurde bei verschiedenen Zeitspannen Hunden um ein statistisch signifikantes Ausmaß zu er- 55 dem Blutkreislauf zugeführt, danach wurde das Auge niedrigen, wenn sie bei diesen Tieren in Dosismengen durch Einträufeln von zwei Tropfen 0,5%iger Tetracaingegeben wurden, weicht zu den zuvor bei der Verwen- hydrochloridlösung anästhesiert. Einige Minuten nach dung als Analgetika beschriebenen Dosiswerten äqui- dieser Lokalanästhesie wurden Ablesungen des Innenvalent waren. augendruckes mit einem mechanischen Schiotz-Tono-
Die Aktivität der Tranquillizer wurde durch die orale 6o meter und nach der Applikation von Fluorescein-Applikation bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis Farbstoff mit einem Holberg-Handtonometer 50 mg/kg durch die nachfolgenden Abnahmen der durchgeführt. Der Testwirkstoff wird geeigneterweise in spontanen, motorischen Aktivität gezeigt. Der tägliche Form einer Lösung eingesetzt, beispielsweise der fol-Dosisbereich bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis genden: Testwirkstoff= 1 mg; Äthanol =0,05 ml; ober-100 mg. b5 flächenaktiver Stoff (Polyoxyalkylenderivat von Sorbi-
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun- tanmonooleat - Warenbezeichnung Tween 80 von gen zur Behandlung von Glaukom wird ihrer Fähigkeit Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware, USA) zugeschrieben, den intraokularen Druck zu reduzieren. = 50 mg und Salzlösung = aufgefüllt auf 1 ml, oder in
einer stalker konzentrierten Lösung, in welcher die Bestandteile in Mengen von 10 mg; 0,10 ml; 100 mg bzw. 1 ml vorlagen.
Für die Anwendung beim Menschen sind Konzentrationen des Wirkstoffes von 0,01 mg/kg bis zu 10 mg/kg brauchbar.
Die Aktivität als Diuretika wurde nach der Arbeitsweise von Lipschitz et al, J. Pharmacol., 79 (1943), 97, bestimmt, wobei Ratten als Testtiere eingesetzt werden. Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist der gleiche wie er zuvor im Hinblick auf die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika angegeben wurde.
Die Antisekretaktivität auf den Magen wurde mittels Tests an über Nacht ohne Nahrung gelassenen, bei Bewußtsein befindlichen Heidenhain-Hunden unter Verwendung von Pentagastrin, Histamin oder Futter zur Stimulierung des Säureausstoßes bestimmt. Pentagastrin oder Histamin wurden als kontinuierliche Infusion in eine an der Oberfläche befindliche Beinvene bei zuvor bestimmten Dosiswerten zur Stimulierung eines nahezu maximalen Säureausstoßes aus der Magentasche appliziert. Der Futterreiz bestand aus einer halben Dose = etwa 200 g eines handelsüblichen Futters (Ken-L-Ration) pro Hund, wobei Hunde mit einem Gewicht von 9 bis 12,5 kg eingesetzt wurden. Der Magensaft wurde in Intervallen von 30 Minuten im Anschluß an den Start einer Histamin- oder Pentagastrininfusion oder der Einnahme einer Standardfutterration gesammelt. Insgesamt wurde bei jedem Hund während eines Experimentes zehnmal gesammelt. Der Wirkstoff wurde oral bei Werten von 0,01 bis 50 mg/kg nach dem dritten Sammeln bzw. Abnehmen des Magensaftes appliziert. Alle Probenvolumen wurden aufgezeichnet, und die Säurekonzentration wurde durch Titration von Teilmengen der Probe (1,0 ml) bis auf pH = 7,4 mit 0,01N NaOH unter Anwendung eines pH-Meßgerätes (Radiometer) und einer automatischen Burette bestimmt. Der Wirkstoff wurde oral nach dem Einbringen in Gelatinekapseln gegeben.
Die Aktivität als immunounterdrückendes Mittel wurde mit Hilfe einer Versuchsarbeitsweise unter Verwendung einer gemischten Lymphocytenkultur bestimmt. Bei dieser Versuchsdurchführung wurden die Effekte der Testverbindungen auf eine durch Antigen stimulierte Lymphocytenvermehrung gemessen. MiIzlymphoidzellen von BALB/C und C57BL/6-Mäusen, 8 x 106 Zellen von jedem Stamm, wurden in 2,0 ml eines serumfreien Mediums, welches die Testverbindung enthielt, suspendiert und bei 37° C in einer r> <> Atmosphäre mit 10% Kohlendioxid inkubiert. Die Kulturbedingungen und -technik sind von R. W. Dutton in J. Exp. Med., 122 (1965), 759, beschrieben, und das Zellmedium ist von W. T. Weber in J. Retic. Soc, 8 (1970), 37, beschrieben. Die Hälfte des Mediums, 1 ml, « wurde alle 24 Stunden durch frisches Medium ersetzt. Der Einbau von 3H-TdR (24 Stunden Puls) in Desoxyribonucleinsäure wurde dann mittels Ausfällung von Desoxyribonucleinsäure mit Trichloressigsäure und Bestimmung der Radioaktivität in einem Flüssigkeitsszin- f>o tilliationszähler bestimmt. Die prozentuale Inhibierung wurde durch Vergleich einer jeden mit Testverbindung behandelten Mischkultur mit der Kontrollmischkultur bestimmt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ^ näher erläutert, wobei darauf hinzuweisen ist, daß die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele keine Beschränkung darstellen.
Beispiel 1
2-Hydroxymethylen-3,3-dimethyl-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon
(Ausgangsmaterial)
Eine Lösung von 258 mg = 0,58 mmol 3,3-Dimethyl-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon in 2,5 ml Äthylformiat wurde tropfenweise zu 144 mg = 3,0 mmol 50%igem Natriumhydrid (gewaschen mit Pentan) hinzugegeben, und nach der Verdünnung mit 10 ml Äther wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine eiskalte Mischung von IN Salzsäure und Äther eingegossen, die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit Wasser (2 X) gewaschen, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei 257 mg = 94% der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
NMR: CDCl3 (TMS); δ: 16,0 (D, IH, J = 8 Hz, hydroxylisch); 7,8 (D, IH, J =8 Hz, Vinyl); 7,7-7,0 (M, 1OH, Phenyle); 6,4-6,2 (M, 2H, aromatisch); 6,2 (S, 2H, Benzyloxymethylen); 4,7-4,1 (M, 112, Methan); 2,9-2,4 (M, 5H, Benzylmethylen); 2,0-1,5 (M, 4H, Äthylen); 1,3 (D, 3H, a-Methyl); 1,2 (S, 6H, gem-Dimethyl).
2-(3'-Oxobutyl)-2-formyl-3,3-dimethyl-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon
(Zwischenprodukt)
Eine Portion von 257 mg = 0,55 mmol 2-Hydroxymethylen-3,3-d;methyl-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-1-tetralon, suspendiert in 1 ml Methanol, wurde mit 0,08 ml Methylvinylketon und 0,018 ml Triäthylamin während 2,5 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt, viermal mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, und nach dem Trocknen (Salzlösung, Magnesiumsulfat) wurde die Ätherschicht unter Bildung eines gelben Öles eingeengt, dieses wurde über 15 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther/ Pentan (1:1) chromatographiert. Die Vereinigung und das Einengen der geeigneten Fraktionen ergab 99 mg = 33,5% der gewünschten Verbindung als Öl.
l-Benzyloxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-6,6-dimethyl-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophenanthren-9-on
(erfindungsgemäßes Produkt)
Eine Portion von 99 mg = 0,183 mmol 2-(3'-Oxobutyl)-2-formyl -3,3 -dimethyl -6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon, aufgelöst in 1 ml Methanol, wurde mit 0,18 ml 2N methanolischer Kaliumhydroxidlösung bei 0° C umgesetzt. Nach einem Rühren für 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 1,36 ml Methanol verdünnt und mit weiteren 2,36 ml 2N methanolischer Kaliumhydroxidlösung behandelt und unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur mit Essigsäure neutralisiert, zu einem festen Rückstand eingeengt und dann in einem Gemisch aus Äther-Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde zwei weitere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat) und zu einem Öl eingeengt, dieses wurde über 5 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther/Pentan (1:1) Chromatographien. Die Vereinigung und das Einengen der geeigneten Fraktionen ergaben 51 mg = 56% der gewünschten Acyclischen Verbindung als Öl.
NMR: CDCl3; δ: 7,6-6,9 (M, HH, Pher.yle und vinylisch); 6,3 und 6,2 (zwei D, 2H, J = 2 Hz, aromatisch); 5,1 (S, 2H, Benzyloxymethylen); 1,1 und 0,8 (2S, 6H, gem-Dimethyl).
Beispiel 2
trans-6a,10a-l-Hydroxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyIoxy)-
phenanthren-9-on
(erfindungsgemäßes Produkt)
55 ml Ammoniak wurden in einer flammengetrockneten Apparatur, die in ein Bad aus Trockeneis/Aceton eingesetzt war, verflüssigt. Ein Stück Lithiumdraht wurde dann in den Ammoniak unter Bildung einer tiefblau gefärbten Lösung aufgelöst, und es wurden 276 mg = 0,55 mmol l-Benzyloxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-6,6-dimethyl-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophenanthren-9-on, aufgelöst in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran, langsam hinzugesetzt, danach wurde das Gemisch für 10 Minuten bei -8O0C gerührt, bevor festes Ammoniumchlorid vorsichtig zugesetzt wurde, bis die gesamte blaue Färbung verschwunden war. Das flüssige Ammoniak wurde abgedampft, und es wurden 75 ml Wasser zu dem Rückstand zugesetzt, dieser wurde dann mit Äther (4 x 50 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Dieses wurde über 90 g Kieselerdegel unter Elution mit 25% Äther/Hexan Chromatographien. Gleichartige Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 76 mg = 34% des gewünschten trans-Isomeren als Öl erhalten wurden.
NMR: 100 MHz; CDCl3 <5: 7,5-7.0 (m, 6H, Phenyl und phenolisch); 6,3 und 6,1 (zwei Dubletts, 2H, aromatisch); 4,0 (breites Dublett, IH); 1,3 (d, 3H, Methyl); 1,1 und 0,7 (zwei Singuletts, 6H, gem-Dimethyl).
Massenspektrum: m/e = 406.
Beispiel 3
trans-6a,10a-l-Hydroxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-
phenanthren-9-jß-ol
(erfindungsgemäßes Produkt)
Unter einer Stickstoffatmospnäre wurden 12 mg Natriumborhydrid vorsichtig zu einer kalten Lösung des trans-6a,10a-l-Hydroxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-6,6-
engt Dieses wurde über 25 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Ätlher/Hexan und anschließend Äther chromatographieit. Die Vereinigung und das Einengen der gewünschten Fraktionen ergaben 38 mg = 56,5% des reinen trans-9-jS-Hydroxyproduktes als Öl.
NMR: 100 MHz; CDCl3 δ: 7,3-7,0 (m, 5H, Phenyl); 6,0 (Dublett von Dubletts; 2H, aromatisch); 0,9 und 0,6 (zwei Singuletts, 6H, gem-Dimethyle); 2,8-1,0 (m, restliche Protonen).
Das hochaufgelöste Massenspektrum ergab
m/e = 408,2688
berechnet für C27H36O3
m/e = 408,2676
Beispiel 4
2-Hydroxymethylen-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon
(Ausgangsprodukt)
Eine Lösung von 2,2 g = 5,3 mmol 6-(5'-Phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon in 25 ml Äthylformiat wurde tropfenweise zu 0,64 g = 26,5 mmol 50%-igem Natriumhydrid (gewaschen mit Pentan) hinzugesetzt, und nach dem Verdünnen mit 30 ml Äther wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine eiskalte Mischung von IN Salzsäure und Äther eingegossen, die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat) und eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde über 120 g Kieselerdegel unter Elution mit 4:1 Hexan/Äthylacetat Chromatographien. Die Vereinigung und das Einengen der geeigneten Fraktionen ergaben 1,69 g = 72%
der gewünschten Verbindung als Öl.
NMR: CDCK: <5: 1,3 (d, 3H, Nebenkettenmethyl); 1,7 und 2,6 (M, 1OH, Methylen);4,4 (breites Singulett, IH, Methin); 5,2 (S, 2H, benzylisch); 6,3 (M, 2H, aromatisch); 7,2 (S und 8,1 -7,2 [M], 12H, Hydroxyl, Vinyl und aromatisch).
Hochauflösendes Massenspektrum:
berechnet
gefunden
m/e = 443,2222
m/e = 443,2218
op in 4 ml absolutem Äthanol hinzugegeben und für 1,5 Stunden gerührt, bevor das Gemisch in 40 ml kalte 5%ige Salzsäure eingegossen und mit Äther (4 χ 40 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Ätherschichten wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem klaren, farblosen Öl einge-2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phenyl-2'-penty!oxy)-8-benzyloxy-l -tetralon
(Zwischenprodukt)
Eine Portion von 1,69 g = 3,8 mmol 2-Hydroxymethylen-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l -tetralon, suspendiert in 10 ml Methanol, wurde mit 0,46 ml Methylvinylketon und 0,13 ml Triäthylamin für 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther versetzt, viermal mit einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen und nach dem Trocknen (Salzlösung, Magnesiumsulfat) wurde die Ätherschicht eingeengt, wobei 1,81 g = 98% der gewünschten Verbindung als Öl erhalten wurden.
Hochauflösungsmassenspektrum: m/e = 484.
Bei einem alternativen Syntheseweg wurde das gewünschte 2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-
benzyloxy-1-tetralon durch Reaktion von 6-(5'-Phenyl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tetralon mit Äthylacetat zur Bildung von 2 - Hydroxymethylen - 6 - (5'- phenyl - 2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tetralon in 98%iger Ausbeute erhalten.
Die Reaktion der letztgenannten Verbindung mit Methylvinylketon entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung ergab 2-(3'-Oxobutyl)-o-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tetralon in 55%iger Ausbeute. Das gewünschte 2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-1-tetralon wurde in 21%iger Ausbeute bei der Reaktion der 8-Hydroxyverbindung mit Natriumhydrid in trockenem Dimethylformamid und anschließende Zugabe von Benzylbromid bei 0° C gebildet.
(Die Formylgruppe geht bei der Aufarbeitung der Verbindung verloren.)
2-Hydroxymethylen-6-(5'-pheny:-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-1-tetralon: NMR: CDCl3: δ: 1,25 (d, 3H, Nebenkettenmethyl); 1,8 (6,5, 6H, Methylen); 2,6 (m, 5H, Methylen); 4,4 (6,5, IH, Methin); 6,2 (S, 2H, aromatisch); 7,2 (S, 6H, aromatisch und Vinyl); 12,2 (S, IH, Hydroxyl).
MS: m/e = 352.
2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-s-hydroxy-1-tetralon: NMR: CDCl3; δ: 1,3 (d, 3H, Ne benkettenmethyl); 1,6-3,0 (m, 17H, Methylen und Methyl); 4,4 (6,5, IH, Methin); 6,2 (S, 2H, aromatisch); 7,2 (S, 6H, aromatisch und Vinyl); 12,8 (S, IH, Hydroxyl).
Hochauflösungsmassenspektrum:
gefunden
berechnet
m/e = 394,2132
m/e = 394,2144
l-Benzyloxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophenanthren-9-on
(erfindungsgemäßes Produkt)
Eine Portion von 1,8 g = 3,7 mmol 2-(3'-Oxobutyl)-6-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tetralon wurde mit 40 ml 2N Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol bei 00C für 0,5 Stunden umgesetzt, bevor das Gemisch unter Rückfluß unter StickstofTatmosphäre über Nacht erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur mit Essigsäure neutralisiert und in einem Gemisch aus Äther/Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde zwei weitere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat) und zu 1,7 g = 90% Öl eingeengt, dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR: CDCl3: δ: 1,2 (d, 3H, Nebenkettenmethyl); 1,65, 2,0, 2,6, 4,0 (breite Multipletts, 14H. Methylen); 4,4 (M, IH, Methin); 5,1 (S, 2H, benzylisch); 6.2 (S. 2H, aromatisch); 7,3 (M, 1OH, aromatisch). Hochauflösungsmassenspektrum:
berechnet m/e = 466,2508
gefunden m/e = 466,2478
Beispiel 5
l-Hydroxy-3-(5'-phenyJ-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthren-9-on
ίο und -octahydrophenanthren^-ol
(erfindungsgemäßes Produkt)
100 ml Ammoniak wurden in einer flammengetrockneten Apparatur, die in ein Bad aus Trockeneis/Aceton eingesetzt war, verflüssigt. Ein Stück Lithiumdraht wurde dann in den Ammoniak unter Bildung einer tiefblau gefärbten Lösu-g aufgelöst, und es wurden 1,7 g = 3,64 mmol des 1 -benzyloxy-3-(5'-phenyl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophenanthren-9-ons, aufgelöst in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, langsam hinzugegeben, danach wurde das Gemisch 10 Minuten bei -80° C gerührt, bevor vorsichtig festes Ammoniumchlorid zugesetzt wurde, bis die gesamte blaue Färbung verschwunden war. Das flüssige Ammoniak wurde abgedampft, und es wurden 75 ml Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben, dieser wurde dann mit Äther (4 X 50 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, getrocknet (Salzlösung, Magnesiumsulfat), filtriert und unter Bildung eines Öles eingeengt. Dieses wurde über 200 g Kieselerdegel unter Elution mit 3 :1 Cyclohexan/Athylacetat chromatographiert. Die Vereinigung und das Einengen von vergleichbaren Fraktionen ergaben 69 mg = 5% der isomeren 9-Ketoverbindungen, weiterhin 634 mg = 46% der isomeren 9-Hydroxyverbindungen.
9-Keto-verbindungen
Rf in 1:1 Äthylacetat/Hexan: Rf = 0,614 (Kieselerdegel): NMR: CDCl3; δ: 1,35 (d, 3H, Nebenkettenmethyl); 1,5-3,4 (breite Absorption 18H, Methylene); 3,8 (bS, IH, Hydroxyl); 4,4 (S, IH, Methin); 6,3 (d, 2H, aromatisch); 7,3 (M, 5H, aromatisch).
Hochauflösungsmassenspektrum:
berechnet
gefunden
m/e = 378,2195
m/e = 378,2181
9-Hydroxy-verbindungen
Rf in 1:1 Äthylacetat/Hexan = 0,283 (Kieselerdegel): NMR: CDCl3; δ: 1,35 (d, 3H, Nebenkettenmethyl); 1,5-3,4 (breite Absorption, 18H, Methylene); 3,6 (m), 3,95 (bS) und 4,3 (M), 4H, Methine und Hydroxyle; 6,2 (d, 2H, aromatisch); 7,3 (M, 5H, aromatisch).
Hochauflösungsmassenspektrum:
berechnet m/e = 380,332
gefunden
m/e = 380,2336

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1,9-Dihydroxyuctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren - 9 - one, 1 - Hydroxy- 5 hexahydrophenanthren-9-one und Derivate hiervon der folgenden allgemeinem Formeln I, II und III
R,0 H
DE2849224A 1977-11-14 1978-11-13 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one, 1-Hydroxyhexahydrophenanthren-9-one sowie Derivate hiervon und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2849224C2 (de)

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